1. Uwagi metodologiczne

Wytyczne zostały opracowane na podstawie zaleceń opublikowanych w latach 2012–2019 przez:

Autorzy każdorazowo starali się odnosić poszczególne rekomendacje do opublikowanych zaleceń z uwzględnieniem publikacji źródłowej oraz (tam, gdzie to było możliwe) klasy zaleceń i poziomu wiarygodności danych, według poniżej przedstawionych kryteriów.

Poziomy dowodów

I. Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych z losowym doborem chorych lub metaanaliz badań klinicznych z randomizacją.

II. Dowody pochodzące z prawidłowo zaplanowanych i przeprowadzonych prospektywnych badań obserwacyjnych.

III. Dowody pochodzące z retrospektywnych badań obserwacyjnych lub kliniczno-kontrolnych.

IV. Dowody pochodzące z doświadczeń uzyskanych w praktyce klinicznej i/lub opinii ekspertów.

Stopnie rekomendacji

A. Wskazania potwierdzone jednoznacznie i bezwzględnie użyteczne w praktyce klinicznej.

B. Wskazania prawdopodobne i potencjalnie użyteczne w praktyce klinicznej.

C. Wskazania określane indywidualnie.

2. Epidemiologia

W 2017 roku raka odbytnicy (C20) rozpoznano w Polsce u 5617 osób. Prawie dwie trzecie spośród nich stanowili mężczyźni (3419 osób), a jedną trzecią kobiety (2198 osób). Odnotowano 3538 zgonów z tego powodu (2161 mężczyzn i 1377 kobiet). Standaryzowany współczynnik zachorowalności wyniósł 10,3/105/rok u mężczyzn i 5,1/105/rok u kobiet, a umieralności — odpowiednio — 6,1 i 2,6 [12]. Mediana wieku zachorowania wyniosła ponad 70 lat. Przeżycie 5-letnie wyniosło około 50% i było gorsze niż w krajach zachodnich [13].

3. Zakres badań niezbędnych do ustalenia rozpoznania i oceny stopnia zaawansowania

3.1. Uwarunkowania anatomiczne

Dotychczas istniało kilka definicji granicy umownej oddzielającej odbytnicę od esicy, co było źródłem różnic pomiędzy ośrodkami w ustalaniu miejsca pochodzenia raka (górna część odbytnicy lub dystalna część esicy). Ostatnio grupa ekspertów międzynarodowych uzgodniła, że granica ta powinna być określana na podstawie badania rezonansu magnetycznego (MR, magnetic resonance) lub tomografii komputerowej (TK) w projekcji strzałkowej [14]. Przebiega ona w miejscu połączenia mezorektum z krezką esicy (zagięcie odbytniczo-esicze) (ryc. 1). W tym miejscu jelito, przebiegając początkowo głównie zaotrzewnowo wzdłuż kości krzyżowej (odbytnica), skręca śródotrzewnowo pod kątem prostym w kierunku przedniej powierzchni brzucha, formując esicę. Klasyfikacja — oparta na wymienionych uwarunkowaniach anatomicznych — wyróżnia:

Rycina 1. Granica pomiędzy odbytnicą a esicą (na podstawie [14]). Odbytnica oznaczona jest linią ciągłą, esica — linią przerywaną. Granica między odbytnicą a esicą przebiega przez zagięcie odbytniczo-esicze, czyli w miejscu gdzie jelito, przebiegając początkowo głównie zaotrzewnowo wzdłuż kości krzyżowej (odbytnica), skręca śródotrzewnowo pod kątem prostym w kierunku przedniej powierzchni brzucha, formując esicę. Na rycinie widoczny jest guz, który w ocenie endoskopowej zaczyna się 14 cm od brzegu odbytu. Znajduje się on w całości za zagięciem odbytniczo-esiczym, czyli powinien być zakwalifikowany jako rak esicy

Niniejsze wytyczne dotyczą raka odbytnicy zdefiniowanego według powyższych kryteriów. Wytyczne postępowania u chorych na raka zagięcia odbytniczo-esiczego i raka esicy zostały przedstawione wcześniej w rekomendacjach dotyczących raka okrężnicy [15].

Uściślona została także definicja raka dolnej części odbytnicy — jest to nowotwór, którego dolny brzeg znajduje się w odległości mniejszej niż 6 cm od brzegu odbytu [16]. Anatomicznie granica ta odpowiada poziomowi przyczepów mięśni dźwigaczy odbytu do bocznej ściany miednicy.

3.2. Badanie podmiotowe

Badanie podmiotowe oprócz typowych procedur obejmuje też wywiad ukierunkowany na objawy raka odbytnicy, spośród których do najczęstszych należą: obecność krwi w stolcu, chudnięcie i „pseudobiegunka”. Ten ostatni objaw powstaje w wyniku zwężenia jelita przez guz, co skutkuje częstym oddawaniem niewielkich ilości płynnego stolca.

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołów genetycznych — np. rodzinnej polipowatości jelita grubego (FAP, familial adenomatous polyposis) i dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer) — konieczne jest zebranie wywiadu w kierunku występowania chorób nowotworowych w rodzinie. W przypadku podejrzenia zespołu genetycznego wskazana jest konsultacja w poradni genetycznej.

3.3. Badanie przedmiotowe

Badanie przedmiotowe obejmuje ocenę jamy brzusznej pod kątem występowania patologicznych oporów i powiększenia wątroby. Badane są pachwinowe węzły chłonne pod kątem obecności w nich przerzutów. Węzły te stanowią pierwszą stację przerzutów w rakach zajmujących dolny odcinek kanału odbytu. Ocena guza w badaniu palcem przez odbytnicę umożliwia wstępną ocenę zaawansowania raka:

Opis badania per rectum powinien zawierać następujące elementy:

3.4. Badania obrazowe

Badanie MR miednicy

Badanie MR miednicy jest niezbędne do ustalenia zakresu resekcji i wskazań do napromieniania. Z tego względu stanowi rutynowy element diagnostyki przedoperacyjnej u wszystkich chorych na raka odbytnicy. Badanie TK nie dostarcza wszystkich niezbędnych informacji z uwagi na niewystarczające zróżnicowanie tkankowe i niewiarygodną ocenę powięzi mezorektum (MRF, mesorectal fascia) (II, A) [1–3, 9].

Prawidłowo wykonane badanie MR musi zawierać sekwencje wyszczególnione w tabeli 1 i spełniać kryteria jakościowe. Zalecane jest również włączenie do rutynowego protokołu sekwencji obrazowania opartego na dyfuzji (DWI, diffusion-weighted imaging) przy współczynniku B ≥ 800. Podanie dożylnego środka kontrastującego nie jest konieczne.

Główną zaletę badania MR stanowi możliwość stwierdzenia, czy zajęty lub zagrożony jest okrężny margines cięcia chirurgicznego — zazwyczaj MRF. Przyjmuje się, że powięź mezorektum jest zagrożona (MRF+), jeżeli margines do guza wynosi ≤ 1 mm. Do ustalenia wskazań do radioterapii przedoperacyjnej przydatna jest 5. wersja klasyfikacji TNM (tumour, node, metastasis). Dzieli ona stopień zaawansowania klinicznego cT3 na 4 podtypy:

Rozpoznawanie przerzutów w węzłach chłonnych jest niepewne [17], gdyż małe węzły (do 3 mm) mogą zawierać przerzuty, a powiększone węzły mogą być tylko zmienione zapalnie. Dlatego zawężono kryteria rozpoznania przerzutów w węzłach chłonnych w badaniu MR. Przerzuty rozpoznaje się wówczas, gdy węzeł chłonny ma wymiar co najmniej 9 mm. Przerzuty w węzłach mniejszych stwierdza się natomiast, jeżeli:

Obecność dwóch spośród wymienionych cech upoważnia do rozpoznania przerzutu w węźle o wymiarach 5–8 mm. Przerzuty w węzłach mniejszych niż 5 mm można rozpoznać, jeżeli wystąpią wszystkie trzy cechy (II, B) [9]. Ocenie poddaje się węzły mezorektum i inne węzły miednicy, w tym tzw. węzły boczne (biodrowe wewnętrzne i zasłonowe).

Zajęcie naczyń żylnych mezorektum uwidocznione w badaniu MR, tzw. EMVI+ (extramural venous invasion), stanowi ważny niekorzystny czynnik rokowniczy występowania nawrotu zarówno miejscowego, jak i odległego (II, A) [9]. W przypadku raków dolnej części odbytnicy MR odbytnicy pozwala uzyskać odpowiedź na pytanie, czy jest zajęta przestrzeń międzyzwieraczowa. Jej zajęcie wyklucza możliwość wykonania resekcji przedniej [16].

Badanie TK

Badanie TK klatki piersiowej i jamy brzusznej jest konieczne do wykluczenia lub rozpoznania obecności przerzutów odległych (II, A) [2–4]. Oba te badania wykonywane są po jednorazowym podaniu kontrastu. Konwencjonalne badanie rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej może zastąpić TK, jeżeli badanie to nie zostało wykonane razem z TK jamy brzusznej. Tomografię komputerową miednicy przeprowadza się, jeżeli nie jest możliwe badanie MR.

Ultrasonografia przezodbytnicza

Ultrasonografia przezodbytnicza może być wykonywana jako badanie uzupełniające w przypadku zmian o małej wielkości. Badanie to lepiej niż MR umożliwia rozróżnienie zaawansowania cT1 i cT2, ale ustępuje MR w ocenie naciekania mezorektum (II, B) [8].

Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej połączonej z TK (PET-TK)

Badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) połączonej z TK (PET-TK) nie jest wskazane w rutynowej diagnostyce przed leczeniem. Wykonuje się je tylko w celu rozwiązania szczególnych problemów klinicznych, takich jak na przykład wzrost stężenia antygenu rakowo-płodowego (CEA, carcinoembryonic antigen) po leczeniu, którego przyczyna nie została wyjaśniona w badaniu TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Innym przykładem jest wystąpienie synchronicznych lub metachronicznych przerzutów odległych, w przypadku których istnieje możliwość zastosowania radykalnego leczenia chirurgicznego lub radykalnej radioterapii stereotaktycznej. Wówczas badanie PET-TK ma na celu stwierdzenie, czy współistnienie innych ognisk przerzutowych nie uniemożliwia leczenia radykalnego.

3.5. Badania endoskopowe

Wskazane jest wykonywanie pełnej kolonoskopii (do kątnicy) z pobraniem wycinków z guza i/lub usunięciem polipa/polipów (II, A) [1–4]. Jeżeli wykonanie pełnej kolonoskopii jest niemożliwe ze względu na przewężenie jelita przez guz, wówczas badanie to musi być przeprowadzone wkrótce po operacji.

3.6. Ocena patomorfologiczna

Badanie mikroskopowe pobranych z odbytnicy wycinków lub całych zmian stanowi podstawę rozpoznania zmian przedinwazyjnych i raka odbytnicy. Materiał tkankowy jest względnie łatwo dostępny i — oprócz rozpoznania patomorfologicznego — może także służyć określeniu charakteru zmian genetycznych w komórkach nowotworu, co razem ze standardowym raportem patomorfologicznym umożliwia zastosowanie najbardziej właściwej metody leczenia chorych.

Ocenie mikroskopowej poddawane są drobne wycinki tkankowe (biopsja zmiany), usunięte endoskopowo całe zmiany oraz materiał operacyjny pochodzący z zabiegów operacyjnych. Za każdym razem patomorfolog powinien dysponować wynikiem badania endoskopowego wraz z opisem, kompletem informacji klinicznych, informacji dotyczących podejmowanego leczenia neoadiuwantowego oraz innych informacji z wywiadu, mogących mieć wpływ na przebieg choroby i ustalane rozpoznanie.

Zmiany prekursorowe

Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) z 2019 roku, do zmian prekursorowych raka jelita grubego i odbytnicy należą przede wszystkim polipy nabłonkowe. Cechą charakterystyczną ich rozwoju jest ograniczenie do blaszki właściwej błony śluzowej jelita grubego, a morfologicznie dzielą się one na polipy ząbkowane i konwencjonalne gruczolaki. Podział morfologiczny odzwierciedla także w pewnym uproszczeniu dwie główne drogi karcynogenezy raka jelita grubego, tj. drogę alternatywną tzw. neoplazji ząbkowanej/niestabilności mikrosatelitarnej (około 20% przypadków) i klasyczną drogę niestabilności chromosomalnej. Do zmian ząbkowanych należą polipy hiperplastyczne [z podtypami drobnopęcherzykowym (MVHP, microvesicular hyperplastic polyp) i polipem bogatym w komórki kubkowe (GCHP, goblet cell rich hyperplastic polyp)], siedzące zmiany ząbkowane (obejmujące dawniej wyróżniane: siedzące polipy ząbkowane i siedzące gruczolaki ząbkowane) oraz tradycyjne gruczolaki ząbkowane. W grupie konwencjonalnych gruczolaków, w zależności od architektoniki zmiany, wyróżnia się:

We wszystkich zmianach z dysplazją patolog jest zobowiązany określić stopień jej nasilenia (dysplazja małego lub dużego stopnia), biorąc pod uwagę zmiany architektoniczne i cytologiczne. Na podstawie danych kliniczno-morfologicznych w grupie konwencjonalnych gruczolaków wyróżnia się tzw. gruczolaki zaawansowane, tj. zmiany charakteryzujące się co najmniej jedną spośród poniższych cech:

Ma to szczególne znaczenie dla oceny ryzyka rozwoju raka jelita grubego i stanowi podstawę zaleceń nadzoru w programach badań przesiewowych.

Warunkiem rozpoznania raka jelita grubego jest inwazja błony podśluzowej. Dawniej używane w odniesieniu do zmian ograniczonych do nabłonka i błony śluzowej terminy, takie jak carcinoma in situ lub carcinoma intramucosum, nie powinny być używane. Obecnie zmiany te są klasyfikowane jako dysplazja dużego stopnia.

Należy jednak zwracać szczególną uwagę na różnicowanie prawdziwej inwazji z tzw. pseudoinwazją, w której dysplastyczny nabłonek wnika do głowy, szypuły czy głębszych warstw ściany jelita wskutek zmian mechanicznych. Przemieszczonemu nabłonkowi towarzyszą zazwyczaj pozakomórkowe jeziorka śluzowe, krwinkotoki, hemosyderofagi czy fragmenty blaszki właściwej bez desmoplazji, które wskazują na łagodny charakter zmiany.

Usuwane endoskopowo raki wczesne (polipy złośliwe)

Do grupy tej należą raki ograniczone do błony podśluzowej, usuwane na drodze polipektomii, endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej (ESD, endoscopic submucosal dissection) oraz — rzadziej — mukozektomii endoskopowej (EMR, endoscopic mucosal resection). W materiale tkankowym określa się stopień zróżnicowania histologicznego raka gruczołowego w stopniach (G, grade) G1, G2 lub G3, obecność angioinwazji (w naczyniach krwionośnych i limfatycznych), wolny margines błony podśluzowej w głębi usuwanej zmiany (za czynnik negatywny prognostycznie przyjmuje się zwykle margines poniżej 1 mm). W zależności od uformowania zmiany (zmiany polipowate względem siedzących) można zastosować skalę oceny głębokości nacieku błony podśluzowej, odpowiednio według Haggitta (tab. 2) i Kikuchiego (tab. 3), odnosząc głębokość nacieku do struktur polipa (głowa, szyja, szypuła) lub poziomu naciekania błony podśluzowej — dzieląc szerokość błony podśluzowej na trzy równe części (sm1, sm2 i sm3). Ze względu na trudności interpretacyjne za najbardziej wiążący przyjmuje się ostatnio bezwzględny pomiar głębokości nacieku błony podśluzowej, a za czynnik prognostycznie korzystny — naciek nieprzekraczający 1 mm. Opcjonalnie do czynników prognostycznych zalicza się także ocenę frontu naciekania raka — ocenę pączkowania (budding) i obecności ognisk raka niskozróżnicowanego (poorly differentiated clusters) oraz szerokości nacieku raka w błonie podśluzowej. Optymalne jest przeprowadzenie oceny powyższych czynników w zmianach usuniętych en bloc.

Materiał operacyjny

Badanie makroskopowe

W materiale operacyjnym po operacji raka odbytnicy podstawowe znaczenie ma ocena jakości wykonanego zabiegu, w ramach której powinno się określić doszczętność usunięcia tkanek mezorektum (operacja przedniego usunięcia odbytnicy w zakresie 2/3 dolnych narządu). Stosowana skala (tab. 4) obejmuje makroskopowe określenie powierzchni mezorektum oraz ewentualnych ubytków wraz z ich głębokością. W każdym przypadku raka jelita grubego należy określić makroskopową głębokość nacieku w odniesieniu do warstw ściany jelita, przeszukać materiał w celu odnalezienia regionalnych węzłów chłonnych, pobrać wycinki z marginesów resekcji i miejsca najgłębszego nacieku raka wobec marginesu w mezorektum lub na surowicówce — margines radialny jest określany jako odległość utkania guza lub przerzutowego węzła chłonnego od powierzchni mezorektum. W przypadku leczenia neoadiuwantowego należy dodatkowo zwrócić uwagę na obecność komórek nowotworowych lub innych zmian w obrębie obszaru opisywanego uprzednio jako guz oraz obecność włóknienia i zmian wstecznych w ścianie jelita. Materiał pobierany jest z guza lub z obszaru uznanego wcześniej za guz — wycinki powinny być liczne, a w przypadku całkowitej regresji raka po leczeniu należy pobrać podejrzany obszar w całości w kilku rzutach.

Badanie mikroskopowe

W raporcie histopatologicznym dotyczącym raka odbytnicy powinny się znaleźć następujące elementy oceny mikroskopowej (II, A):

Większość raków jelita grubego (90%) ma budowę gruczolakoraka bez specjalnego typu (NOS, adenocarcinoma not otherwise specified), jednak klasyfikacja WHO z 2019 roku wyróżnia kilka podtypów, z których część charakteryzuje się specjalnymi cechami klinicznymi, czynnikami rokowniczymi lub zmianami genetycznymi. Należą do nich: rak gruczołowy o morfologii ząbkowanej (serrated adenocarcinoma), rak gruczołowy podobny do gruczolaka (adenoma-like adenocarcinoma), rak drobnobrodawkowaty (micropapillary adenocarcinoma), rak śluzowy (mucinous adenocarcinoma), rak o słabej kohezji (poorly cohesive carcinoma), rak śluzowokomórkowy (signet-ring cell carcinoma), rak rdzeniasty (medullary adenocarcinoma), rak gruczołowopłaskonabłonkowy (adenosqua­mous carcinoma), rak niezróżnicowany (undifferentia­ted carcinoma) i rak z komponentem mięsakowym (carcinoma with sarcomatoid component).

Za stopień zróżnicowania raka przyjmuje się ogniska/komponent najniższego zróżnicowania zmiany.

Ocena cechy T w klasyfikacji pTNM dotyczy najgłębszej warstwy ściany odbytnicy, w której obecne są żywe komórki raka. Masy bezkomórkowe/jeziora śluzu nie są traktowane jako pozostałości guza u chorych poddawanych leczeniu neoadiuwantowemu.

Ocena cechy N powinna się opierać na klasyfikacji pTNM. Masy bezkomórkowe/jeziora śluzu nie są traktowane jako przerzuty u chorych poddawanych leczeniu neoadiuwantowemu. Należy dążyć do oceny co najmniej 12 węzłów chłonnych, choć część opracowań dopuszcza liczbę 10 u osób poddawanych leczeniu przedoperacyjnemu. Według 8. edycji klasyfikacji TNM American Joint Cancer Commitee (AJCC) [18], w przypadku gdy całkowity wymiar przerzutu wynosi poniżej 0,2 mm lub gdy obecne są izolowane komórki raka (w badaniu immunohistochemicznym), przypadek taki należy kwalifikować jak pN0.

Margines traktowany jest jako dodatni, gdy odległość utkania raka od niego wynosi maksymalnie 1 mm. Margines ustala się od nacieku właściwej masy guza lub od węzła zmienionego przerzutowo.

Należy podkreślić, że podstawą umieszczenia takiej oceny w raporcie histopatologicznym jest informacja kliniczna dotycząca zastosowanego leczenia, która obligatoryjnie musi być uwzględniona w skierowaniu na badanie histopatologiczne. W minimalnym zakresie raport patomorfologiczny powinien zawierać informację, czy w obrazie mikroskopowym obecne są cechy, które mogą być wynikiem zastosowanego leczenia (włóknienie i szkliwienie, bezkomórkowe jeziora śluzu, wyrodnienie komórek raka, martwica itd.). Zaleca się jednak stosowanie systemów numerycznych, które opierają się na ilościowej ocenie opisywanych zmian w obszarze wcześ­niej zajmowanym przez nowotwór. System powinien być zrozumiały dla współpracujących klinicystów; do częściej stosowanych należy skala rekomendowana przez AJCC Cancer Staging Manual (8. edycja) [18] i College of American Pathologists (CAP) [10] (tab. 5).

Należy jednak podkreślić, że wszystkie klasyfikacje oceny stopnia odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne opierają się na ilościowej regresji objętości guza w badanych tkankach i wymagają, o czym wspomniano wcześniej, prawidłowego pobrania wystarczającej liczby wycinków, a w przypadku podejrzenia całkowitej odpowiedzi — seryjnego przebadania obszaru domniemanej obecności guza.

Badania genetyczne

Badania mutacji oparte na analizie tkanki guza mogą być wykonywane na utrwalonym materiale pochodzącym z guza pierwotnego oraz z przerzutów odległych. Badanie takie wykonuje się zawsze w bloczku parafinowym, który zawiera wystarczający odsetek żywego utkania raka, co potwierdza patomorfolog w badaniu mikroskopowym. Do badań o ustalonym znaczeniu klinicznym należą ocena mutacji w genach KRAS, NRAS i BRAF oraz badanie niestabilności mikrosatelitarnej (MSI, microsatellite instability). Badania te mogą być wykonywane metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR, polymerase chain reaction) lub w ramach panelu sekwencjonowania następnej generacji (NGS, next generation sequencing), a dodatkowo w badaniu immunohistochemicznym można badać ekspresję produktów białkowych genów naprawy DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Obecność ekspresji wszystkich białek świadczy o prawidłowym działaniu genów, a jej nieobecność może służyć jako wynik wstępny, wymagający zazwyczaj potwierdzenia MSI w badaniu molekularnym.

Szerokie panele profilowania genetycznego raka odbytnicy zawierają sygnatury licznych genów mogących brać udział w rozwoju nowotworu (np. APC, PIK3CA, SMAD, MUTYH, POLD, POLE, GREM1, PTEN, TP53, NTRK, c-MET, DCC). Na podstawie tych analiz stworzono profile molekularne, które dzielą raka odbytnicy na cztery podtypy (CMS, consensus molecular subtypes). Raki kwalifikowane do poszczególnych grup oprócz zestawu zmian genetycznych mogą się charakteryzować specjalnymi cechami morfologicznymi, jak również rozwijać się z konkretnych zmian prekursorowych. Klasyfikacja molekularna odgrywa istotną rolę w badaniach klinicznych, ale obecnie nie ma znaczenia praktycznego. Warto też wspomnieć, że część przypadków raka odbytnicy może pozytywnie odpowiadać na immunoterapię, co będzie wymagało oceny stopnia MSI lub zaburzeń czynności genów naprawy DNA.

Wszystkie badania molekularne powinny być prowadzone w certyfikowanych laboratoriach, które są poddawane regularnym kontrolom jakości, w tym audytom międzynarodowym.

3.7. Badania laboratoryjne

Konieczne jest wykonanie oznaczenia stężenia CEA w surowicy, badania morfologii krwi z rozmazem, oznaczenia wskaźników układu krzepnięcia i badań biochemicznych [stężenie w surowicy glukozy, kreatyniny, mocznika, elektrolitów, bilirubiny oraz aktywność transaminaz, fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase)] (II, A) [2, 3]. Inne badania wykonuje się w zależności od wskazań indywidualnych.

4. Ocena zaawansowania

Określenie stopnia zaawansowania opiera się na klasyfikacji TNM (wydanie 8. z 2017 roku) [18]. Szczegóły przedstawiono w tabelach 6 i 7.

5. Postępowanie terapeutyczne

Rekomendowany sposób leczenia chorych na raka odbytnicy jest uzależniony od zaawansowania klinicznego, położenia guza oraz klinicznej oceny jego resekcyjności (na podstawie ruchomości ocenianej w badaniu per rectum i możliwości uzyskania ujemnego marginesu okrężnego resekcji, ocenionego w badaniu MR miednicy) (ryc. 2).

Rycina 2. Schemat postępowania terapeutycznego u chorych na raka odbytnicy w zależności od oceny resekcyjności guza oraz stopnia zaawansowania określonego klinicznie (cTNM) i patomorfologicznego (pTNM lub ypTNM). *Cecha cN+ jako wskazanie do radioterapii przedoperacyjnej jest przedmiotem kontrowersji — patrz rozdział dotyczący badania MR oraz radioterapii; ^ — patrz rozdział dotyczący leczenia endoskopowego; # — patrz rozdział dotyczący chemioterapii; † — patrz rozdział dotyczący radioterapii. CHIR — leczenie chirurgiczne; CHT — chemioterapia; EMVI (extramural venous invasion) — nacieki raka poza ścianę naczyń żylnych; MRF (mesorectal fascia) — powięź mezorektum; RDT — radioterapia przedoperacyjna; RDT + CHT — długa radiochemioterapia przedoperacyjna; TME (total mesorectal excision) — całkowite wycięcie mezorektum

Bardzo wczesny rak cT1N0 z możliwością leczenia endoskopowego

Wycięcie miejscowe zmian w odbytnicy wykonuje się przy wykorzystaniu czterech głównych technik endoskopowych [6, 7, 19] (ryc. 3):

Rycina 3. Schemat wyboru techniki leczenia polipów jelita grubego w zależności od wielkości, kształtu, podejrzenia inwazji podśluzówkowej (sm) (według wytycznych ESGE [6]). *Ponieważ głowa polipa jest duża, a szypuła gruba, to profilaktycznie zaleca się przed polipektomią wstrzyknięcie w podstawę polipa adrenaliny w rozcieńczeniu 1:10 000 lub założenie klipsa mechanicznego; **SMSA to specjalny system oceny trudności polipektomii (1–4 pkt), uwzględniający wielkość, kształt, lokalizację i dostęp endoskopowy (size, morphology, site, access), SMSA4 to przewidywana bardzo trudna polipektomia. Bardzo trudna polipektomia jest także przewidywana, gdy zmiana znajduje się na zastawce Bauhina lub stanowi wznowę po wcześniejszym leczeniu endoskopowym; ***Ekspert — ten dopisek oznacza, że chorzy w opisanej sytuacji powinni być leczeni w ośrodkach eksperckich, zdefiniowanych jako doświadczone w kompleksowym leczeniu endoskopowym. EMR (endoscopic mucosal resection) — mukozektomia endoskopowa; ESD (endoscopic submucosal dissection) — endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa

Największym osiągnięciem ostatnich lat jest wprowadzenie techniki ESD. Daje ona możliwość usunięcia rozległych zmian przednowotworowych oraz wczesnych raków o dużej średnicy (nawet powyżej 3 cm) przy użyciu specjalnych noży, z intencją doszczętnego usunięcia zmiany w jednym fragmencie (en-block). Metoda ta pozwala na pełną kontrolę marginesów resekcji oraz dokładną ocenę histologiczną usuniętej zmiany, stanowiąc bezpieczną onkologicznie alternatywę dla operacji chirurgicznej w przypadku zmian ograniczonych do błony śluzowej i płytkich warstw błony podśluzowej, spełniających ściśle określone kryteria histopatologiczne. Zastosowanie tej techniki jest możliwe także w sytuacjach, w których leczenie innymi technikami endoskopowymi jest bardzo trudne lub niewykonalne (nawroty po wcześniejszych próbach leczenia endoskopowego albo chirurgicznego, zmiany położone w obszarach z dużym włóknieniem w błonie podśluzowej, takie jak nieswoiste choroby zapalne jelit, przebyta radioterapia, sąsiedztwo zespoleń chirurgicznych).

Zmiany w odbytnicy przed usunięciem ocenia się makroskopowo, stosując odpowiednie klasyfikacje (paryska, Kudo, NICE, JNET), które pozwalają ocenić ryzyko istnienia inwazyjnego wczesnego raka w zmianach powierzchownych (polipowatych lub płaskich) oraz głębokość naciekania raka w błonie podśluzowej (powierzchowne lub głębokie) [5]. Szczegółowe omówienie wymienionych klasyfikacji wykracza poza zakres niniejszego dokumentu. Ich zastosowanie umożliwiają nowoczesne zaawansowane techniki obrazowania, dostępne dzięki wykorzystywaniu endoskopów najnowszych generacji.

Decyzje dotyczące dalszego postępowania u chorych z wczesnym rakiem odbytnicy podejmowane są już po usunięciu endoskopowym zmiany. W tym momencie chorych dzieli się na dwie grupy:

Grupę wysokiego ryzyka wskazuje się, gdy spełnione jest co najmniej jedno spośród niżej wymienionych kryteriów. Grupę niskiego ryzyka wskazuje się natomiast, gdy nie jest spełnione żadne z poniższych kryteriów.

Kryteriami ryzyka są:

Rekomendacje:

a. niski stopień zróżnicowania (G3);

b. głębokie naciekanie błony podśluzowej (≥ 1000 μm poniżej poziomu blaszki mięśniowej błony śluzowej albo sm2–3 dla polipów nieuszypułowanych, klasa Haggitta 4 dla zmian uszypułowanych);

c. naciekanie naczyń krwionośnych lub limfatycznych (LVI);

d. obecność intensywnego pączkowania (tumour budding);

e. dodatnie marginesy resekcji (R1), zdefiniowane jako linia cięcia ≤ 1 mm od utkania raka lub gdy nie można ich określić (wycięcie nie było wykonane w jednym bloku — en-block) (II, A).

Wczesny rak bez wskazań do wycięcia miejscowego (cT1 z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi — cT2, cT3a/b — tylko zlokalizowany w środkowym i górnym odcinku odbytnicy), z MRF– i cN0 i brak EMVI

Standardem leczenia jest całkowite wycięcie mezorektum w rakach dolnego i środkowego odcinka odbytnicy lub częściowe wycięcie mezorektum (co najmniej 5 cm poniżej guza) w rakach górnego odcinka. Jeżeli operacja ta zostanie prawidłowo wykonana, ryzyko nawrotu miejscowego nie przekracza 5%, co nie uzasadnia rutynowego stosowania radioterapii przedoperacyjnej (I, A) [2]. Jeśli jednak operacja zostanie przeprowadzona w ośrodku, który nie ma dostatecznego doświadczenia w leczeniu chorych na raka odbytnicy, wówczas u wszystkich chorych z rakiem o zaawansowaniu cT3 należy rozważyć przedoperacyjną radioterapię.

Zastosowanie chemioradioterapii pooperacyjnej trzeba rozważyć, jeżeli zaawansowanie raka ocenione w badaniu mikroskopowym preparatu pooperacyjnego okazało się większe, niż wynikało to z oceny MR przed operacją — patrz rozdział dotyczący radioterapii.

U chorych w starszym wieku, z płaskim rakiem o zaawansowaniu cT1N0 lub z rakiem cT2 o wielkości poniżej 3 cm i z dużym ryzykiem operacyjnym można rozważyć zastosowanie przedoperacyjnej radioterapii lub chemoradioterapii oraz pełnościenne wycięcie miejscowe (II, B) [8] lub obserwację bez chirurgii w przypadku całkowitej regresji guza (III, C) [20]. W przypadkach złej odpowiedzi guza na napromienianie wykazanej w ocenie mikroskopowej preparatu po wycięciu miejscowym (dodatni lub wąski — tj. 1–2 mm — margines chirurgiczny, nacieki raka w naczyniach chłonnych lub ypT2–3) wskazane jest wykonanie konwersji do radykalnej resekcji z dostępu brzusznego.

Rak o pośrednim ryzyku — cT3 umiejscowiony w dolnej odbytnicy lub > cT3a/b w środkowej i górnej odbytnicy (lub cN+?), lub EMVI+ i MRF–

Istnieją kontrowersje, czy cecha cN+ powinna stanowić wskazanie do radioterapii przedoperacyjnej — patrz rozdział dotyczący badania MR oraz radioterapii. U pozostałych chorych z tej grupy ryzyko nawrotu miejscowego jest wyższe niż 10%, co uzasadnia napromienianie przedoperacyjne (I, A) [2, 3]. U wszystkich chorych z rakiem zlokalizowanym w dolnej odbytnicy z cechą cT3 ryzyko nawrotu jest wysokie [16, 21]. Wynika to z dużego ryzyka przerzutów w węzłach chłonnych biodrowych wewnętrznych oraz cienkiej warstwy mezorektum, co sprawia, że w badaniu patologicznym preparatu pooperacyjnego chirurgiczny margines radialny często jest zajęty.

W tej grupie chorych nie jest konieczne zmniejszenie się guza po napromienianiu w celu uzyskania ujemnego marginesu chirurgicznego. Dlatego możliwe jest zastosowanie napromieniania zarówno według schematu 5 × 5 Gy bezpośrednio przed operacją, jak i 5 × 5 Gy z operacją odroczoną o około 4–8 tygodni lub konwencjonalnie frakcjonowanej chemioradioterapii (I, A) [2, 3].

Rak z zagrożonym marginesem chirurgicznym („nieresekcyjny”): MRF+ lub cT4b

Bezwzględnie powinno się zastosować napromienianie przedoperacyjne skojarzone z chemioterapią — jednoczasowa konwencjonalnie frakcjonowana chemioradioterapia (I, A) lub 5 × 5 Gy w skojarzeniu z chemioterapią konsolidującą (I, B) [2, 3, 22, 23]. Zmniejszenie się guza po napromienianiu umożliwia jego resekcję z marginesami wolnymi od raka. Napromienianie 5 × 5 Gy z natychmiastową resekcją nie powinno być stosowane, gdyż przerwa pomiędzy napromienianiem a chirurgią jest zbyt krótka, aby guz się zmniejszył (I, A). Chorzy z przeciwwskazaniami do chemioterapii powinni otrzymać samo napromienianie 5 × 5 Gy, z resekcją odroczoną o około 2 miesiące (III, B) [24]. Sama cecha cT4a nie stanowi wskazania do napromieniania przedoperacyjnego, jeśli margines chirurgiczny nie jest zagrożony.

Ocena skuteczności napromieniania na podstawie badania obrazowego (MR lub TK) wykonanego przed operacją jest niepewna, gdyż przetrwały guz może zawierać wyłącznie lub w dużej części tkankę włóknistą podścieliska bez komórek raka. Z drugiej strony makroskopowemu ustąpieniu nacieku raka w sąsiednim narządzie lub strukturze może towarzyszyć mikroskopowy naciek raka. Dlatego w zasadzie powinna nastąpić próba resekcji guza niezależnie od jego odpowiedzi na napromienianie, a zakres resekcji powinien obejmować tkanki zajęte przez raka przed napromienianiem w badaniu MR [25].

5.1. Zalecenia dotyczące leczenia chirurgicznego

Rekomendacje Konsultanta Krajowego w dziedzinie chirurgii onkologicznej oraz Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej

Ponadto:

Uwagi końcowe

Jeżeli tylko jest to możliwe, należy dążyć do wykonania radykalnej mikroskopowo resekcji raka odbytnicy z zachowaniem zwieraczy i odtworzeniem (jedno- bądź dwuczasowym) ciągłości przewodu pokarmowego. W przypadku całkowitego usunięcia mezorektum (TME) należy ocenić jego jakość (doszczętność) (II, B) [2]. Wykonanie resekcyjnego zabiegu laparoskopowego jest dopuszczalne tylko w ośrodkach o odpowiednio dużym doświadczeniu w przeprowadzaniu operacji małoinwazyjnych.

5.2. Zalecenia dotyczące zastosowania radioterapii

Przedoperacyjna radio(chemio)terapia jest postępowaniem z wyboru u chorych leczonych w sposób skojarzony (I, A) [2, 3]. Zastąpiła ona stosowaną dawniej chemioradioterapię pooperacyjną, ponieważ w badaniach z losowym doborem chorych wykazano, że napromienianie przedoperacyjne jest bardziej skuteczne w zmniejszaniu ryzyka nawrotów miejscowych oraz powoduje mniej wczesnych i późnych powikłań popromiennych [26, 27].

Odsetek nawrotów miejscowych znacznie się zmniejszył po zastosowaniu techniki całkowitego wycięcia mezorektum w porównaniu z techniką operacyjną stosowaną wcześniej. Badania z randomizacją u chorych z całkowitym wycięciem mezorektum wykazały wprawdzie zmniejszenie się odsetka nawrotów o około 60% u chorych napromienianych przedoperacyjnie (z około 10–11% do 4–6%), jednak bez poprawy przeżyć całkowitych [28, 29].

Należy zaznaczyć, że radioterapia powoduje późne powikłania popromienne, spośród których najczęstszym jest nasilenie zespołu resekcji przedniej (nietrzymanie stolca i gazów, częste oddawanie stolca i naglące parcia na stolec) (I, A) [26, 30, 31]. Nasilony zespół ten występuje po samej chirurgii u około 30% chorych, natomiast po zastosowaniu napromieniania przedoperacyjnego częstość jego występowania wzrasta prawie dwukrotnie. Bardzo rzadko obserwuje się obecnie niedrożność jelita cienkiego spowodowaną uszkodzeniem popromiennym (dawniej stwierdzaną u około 10% chorych po radioterapii pooperacyjnej). Do innych późnych powikłań należą: u kobiet zaprzestanie funkcji jajników i suchość pochwy powodująca bolesne stosunki płciowe, u mężczyzn zaburzenia erekcji (I, A) [32–34]. Dane o zwiększonym ryzyku nowotworów popromiennych nie zostały potwierdzone w nowszych badaniach [35]. Biorąc pod uwagę te powikłania popromienne i brak poprawy przeżyć po napromienianiu raków „resekcyjnych”, obecnie wskazania do napromieniania zostały ograniczone do raków zaawansowanych. Zawężone wskazania do napromieniania są możliwe do zastosowania w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach, w których wysoka jakość TME nie budzi wątpliwości i odsetek nawrotów miejscowych nie przekracza 8–10%.

Wskazania do napromieniania przedoperacyjnego są przedmiotem dyskusji. Według zaleceń NCCN napromienianie jest wskazane u wszystkich chorych z rakiem cT3 [3], podczas gdy rekomendacje ESMO [2] w przypadku raków środkowego lub górnego odcinka odbytnicy ograniczają wskazania do raka cT3 naciekającego głęboko mezorektum. Nie jest także jasne, czy cecha cN+ powinna być uwzględniona jako wskazanie do napromieniania. Wytyczne NCCN [3] i NICE [36] zalecają napromienianie przedoperacyjne u wszystkich chorych z cechą cN1–2, jednak według wytycznych ESMO rutynowe stosowanie radioterapii jest wówczas kontrowersyjne [2, 37]. Przyczyną tego stanowiska są obserwacje wskazujące, że uwidocznione w badaniu MR powiększone węzły chłonne, którym została przypisana cecha cN1–2, często nie zawierają przerzutów. Z drugiej strony nieuwidocznione węzły, mniejsze niż 2–3 mm, mogą te przerzuty zawierać. Dlatego dokładność klinicznego rozpoznania przerzutów jest niewielka, zbliżona do wyniku rzutu monetą [17]. Uwidocznione w MR EMVI nie budzi wątpliwości jako wskazanie do napromieniania, gdyż cecha ta wskazuje na wysokie ryzyko wznowy miejscowej (II, A) [38].

Im niżej jest położony guz, tym większe jest ryzyko nawrotu miejscowego, a zatem wskazania do napromieniania przedoperacyjnego wzrastają. Jeżeli dolny biegun guza położony jest powyżej załamka otrzewnej i margines chirurgiczny nie jest zagrożony, wówczas napromienianie przedoperacyjne nie jest wskazane (I, A) [2].

Nie ma konieczności wykonywania stomii przed rozpoczęciem napromieniania, nawet w przypadku objawów częściowej niedrożności. Zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu napromieniania objawy te zmniejszają się wskutek regresji guza.

Wybór rodzaju napromieniania przedoperacyjnego

Istnieją cztery schematy napromieniania przedoperacyjnego, które mogą być rutynowo zastosowane:

oraz w rakach

Schemat ten nie powinien być stosowany u chorych w zaawansowanym wieku. U chorych z przeciwwskazaniami do chemioterapii efektywniejsze jest podanie 5 × 5 Gy niż napromieniania długiego bez jednoczasowej chemioterapii [39].

W opublikowanym dotychczas w streszczeniu badaniu RAPIDO, porównującym chemioradioterapię konwencjonalnie frakcjonowaną z krótkim napromienianiem 5 × 5 Gy z długotrwałą przedoperacyjną chemioterapią (6 cykli według schematu CAPEOX lub 9 cykli według schematu FOLFOX4), wykazano lepsze wczesne wyniki onkologiczne po zastosowaniu tego drugiego schematu [44]. Toksyczność ostra w stopniu ≥ 3. występowała jednak po tym leczeniu dwukrotnie częściej w porównaniu z długą chemioradioterapią [46]. Nasilenie toksyczności ma związek z czasem trwania chemioterapii konsolidacyjnej — w badaniu polskim, w którym stosowano 6-tygodniową chemioterapię, toksyczność w stopniu ≥ 3. dotyczyła 23% chorych, podczas gdy w badaniu RAPIDO, w którym stosowano 18-tygodniową chemioterapię, dotyczyła 48% chorych. W chwili pisania niniejszych wytycznych brak jest podstaw do rutynowego stosowania długotrwałej chemioterapii przedoperacyjnej ze względu na dużą toksyczność i brak dowodów na poprawę przeżyć całkowitych.

Wyznaczanie klinicznego obszaru do napromieniania

Kluczowe znaczenie ma napromienianie jak najmniejszej objętości jelita cienkiego i kanału odbytu. Wykazano, że objętość kanału odbytu napromienianego wysoką dawką koreluje z nasileniem zespołu resekcji przedniej. Kliniczny obszar do napromieniania (CTV, clinical target volume) powinien zawsze obejmować guz pierwotny (wyznaczony na podstawie fuzji TK do planowania leczenia z badaniem MR), mezorektum, węzły chłonne wzdłuż przebiegu naczyń odbytniczych górnych i — w guzach zlokalizowanych poniżej załamka otrzewnej — węzły chłonne biodrowe wewnętrzne. Nie jest zasadne napromienianie węzłów chłonnych zasłonowych ani biodrowych zewnętrznych, nawet u chorych z rakiem o zaawansowaniu cT4b, gdyż nie są one miejscem niepowodzenia [47, 48]. Pachwiny napromieniane są elektywnie, jeżeli zajęty jest kanał odbytu poniżej linii zębatej. W przypadku raków górnego i środkowego odcinka odbytnicy dolna granica CTV powinna się znajdować 4 cm poniżej dolnego bieguna guza pierwotnego (zakres rozprzestrzeniania się mikroskopowych nacieków raka w mezorektum przez ciągłość lub przez układ chłonny). W przypadku raków usytuowanych w dolnej odbytnicy dolna granica CTV powinna się znajdować do 1,5 cm poniżej dolnego bieguna guza pierwotnego (zakres rozprzestrzeniania się mikroskopowych nacieków raka w ścianie jelita w kierunku dystalnym). Nie jest zasadne napromienianie dołów kulszowo-odbytniczych, gdy nie są one zajęte przez raka — wystarczający jest margines 1 cm wokół widocznego guza (GTV, gross tumour volume). Górna granica CTV powinna się znajdować na poziomie pomiędzy S2 a S3 — powyżej tego poziomu nawroty miejscowe zdarzają się bardzo rzadko [49, 50]. Wyższe konturowanie CTV jest uzasadnione w sytuacji, gdy wymaga tego położenie guza pierwotnego, lub ze względu na wysoką lokalizację podejrzanych o przerzuty węzłów chłonnych.

Chemioradioterapia pooperacyjna

Chemioradioterapia pooperacyjna jest obecnie rzadko stosowana, gdyż zastąpiła ją przedoperacyjna radio(chemio)terapia. Najczęściej podanie chemioradioterapii pooperacyjnej należy rozważyć, jeżeli nie zastosowano napromieniania przedoperacyjnego, a zaawansowanie raka okazało się większe, niż wynikało to z oceny MR przed operacją (tzn. istnieje duże ryzyko nawrotu miejscowego). Wskazania obejmują (I, A) [2, 3]:

Schemat frakcjonowania radioterapii i podawania jednoczasowej chemioterapii jest taki sam jak w chemioradioterapii przedoperacyjnej. Wskazane jest zastosowanie techniki radioterapii z modulowaną intensywnością dawki (IMRT, intensity-modulated radiation therapy) w celu zwiększenia ochrony jelita cienkiego, które wypełnia zazwyczaj lożę po wyciętym guzie. U chorych po amputacji brzuszno-kroczowej obszar napromieniania powinien obejmować bliznę krocza. Objętość jelita cienkiego (przyjmując jako jego umiejscowienie całą jamę otrzewnową) napromienionego dawką 45 Gy lub wyższą nie powinna przekraczać 195 cm3. Po tym leczeniu chorzy otrzymują dodatkowo chemioterapię uzupełniającą przez 4 miesiące.

Jeśli u chorego napromienianego przed operacją badanie patomorfologiczne ujawnia raka w marginesie chirurgicznym, nie uzasadnia to podwyższenia dawki po operacji, ponieważ miejsce braku radykalności zabiegu jest trudne do ustalenia, a toksyczność takiego leczenia byłaby duża.

Napromienianie radykalne

Napromienianie radykalne stosuje się u chorych w starszym wieku z obciążeniami internistycznymi, gdy istnieją przeciwwskazania do całkowitego wycięcia mezorektum (III, B). W skojarzeniu z jednoczasową chemioterapią stosowane jest frakcjonowanie po 2 Gy; dawka elektywna na obszar regionalnych węzłów chłonnych wynosi 44–50 Gy. W przypadku decyzji o rezygnacji z chemioterapii z powodu obaw przed jej toksycznością możliwe jest zastosowanie dawki frakcyjnej 2,5 Gy i całkowitej do 40 Gy lub dawki frakcyjnej 3 Gy i całkowitej do 39 Gy. U chorych z rakiem o zaawansowaniu cT2 obszar napromieniania elektywnego powinien być mniejszy niż w rakach zaawansowanych [51, 52]. Następnie — na obszar uwzględniający tylko GTV z marginesem — dawka zostaje podwyższona do 60–68 Gy, w zależności od położenia guza w stosunku do jelita cienkiego. Wyleczenie miejscowe jest możliwe tylko u około 20% chorych [53, 54]. Wyższy odsetek wyleczeń (około 70%) może zostać uzyskany przez skojarzenie napromieniania wiązkami zewnętrznymi z brachyterapią. Leczenie to jest możliwe, jeżeli guz jest nie większy niż 3–4 cm i zajmuje nie więcej niż 50% obwodu jelita (III, C) [55].

5.3. Obserwacja bez chirurgii u chorych z kliniczną całkowitą regresją guza po radio(chemio)terapii

Chorym z kliniczną całkowitą regresją guza pierwotnego po przedoperacyjnej radio(chemio)terapii coraz częściej proponuje się obserwację bez leczenia chirurgicznego (watch-and-wait) jako opcję alternatywną wobec całkowitego wycięcia mezorektum (III, C) [56]. Zaletami obserwacji są: uniknięcie stomii, lepsza czynność odbytnicy niż po resekcji przedniej, brak śmiertelności i powikłań chirurgicznych. Brak jest jednak dowodów na bezpieczeństwo tej metody z badań z losowym doborem chorych. Dobre wyniki wykazano w kilku metaanalizach badań obserwacyjnych i jednej międzynarodowej bazie danych [20, 57, 58]. Odsetek nawrotów miejscowych po 3 latach jest wysoki i wynosi około 25%. Wysoka jest jednak także skuteczność chirurgii ratującej. Metaanalizy wykazały, że ratujący zabieg operacyjny przeprowadzono u 89% chorych, przy czym 98% stanowiły operacje R0. Głównymi przyczynami braku kwalifikacji do operacji były przerzuty odległe lub obciążenia internistyczne; bardzo rzadko (< 1%) — zbyt duże zaawansowanie miejscowe [20, 57, 58]. Wśród wszystkich chorych poddanych obserwacji bez chirurgii odsetek przerzutów odległych jest niewielki (8%), a 5-letnie przeżycia całkowite wysokie (85%) [20]. Ten wysoki odsetek przeżyć można wyjaśnić mniejszą agresywnością (w tym mniejszą skłonnością do powstawania przerzutów odległych) raka promienioczułego niż promienioopornego [59, 60]. Inaczej mówiąc, napromienianie jest nie tylko leczeniem, ale także testem prognostycznym, który oddziela raki o dobrym rokowaniu (te, które uległy całkowitej regresji) od agresywnych (przetrwałych po napromienianiu).

Istnieje ryzyko, że u chorych obserwowanych bez chirurgii, w czasie pomiędzy napromienianiem a wykryciem nawrotu miejscowego powstaną przerzuty odległe. W całej populacji chorych poddawanych obserwacji bez chirurgii dodatkowe ryzyko przerzutów wynosi około 3% [61], jest zatem podobne do 90-dniowej śmiertelności pooperacyjnej u chorych w młodszym wieku i niższe niż śmiertelność pooperacyjna u chorych w starszym wieku [62].

Obserwacja bez chirurgii jest metodą kontrowersyjną. Żadne z wytycznych nie zalecają jej rutynowego stosowania. Niektóre rekomendacje (GRECCAR/SNFCP [1], ESMO [2], NICE [11]) dopuszczają ją do stosowania wyłącznie w ramach badań lub u chorych z dużym ryzykiem operacyjnym, inne zalecenia (NCCN [3]) — tylko w ośrodkach dysponujących wielodyscyplinarnym zespołem z dużym doświadczeniem w tej metodzie. Wynika to przede wszystkim z obawy o popełnienie błędów w rozpoznaniu zarówno całkowitej regresji klinicznej, jak i wczesnego nawrotu. Błędy te mogą prowadzić do obniżenia szans na wyleczenie.

Autorzy niniejszych wytycznych uważają, że wyniki badań upoważniają do rozważenia zastosowania obserwacji bez chirurgii (III, C) jako opcji alternatywnej wobec całkowitego wycięcia mezorektum u chorych akceptujących ryzyko związane z takim postępowaniem. Obserwacja może być stosowana tylko w ośrodkach dysponujących wielodyscyplinarnym zespołem diagnostyczno-terapeutycznym doświadczonym w tej metodzie. Chorzy muszą mieć zapewniony dostęp do kontrolnych badań endoskopowych i MR miednicy.

5.4. Zalecenia dotyczące leczenia systemowego

Chemioterapia przedoperacyjna

W przeprowadzonym w Polsce wieloośrodkowym badaniu Polish II nie wykazano przewagi 3 kursów FOLFOX podanych po krótkotrwałej radioterapii nad klasyczną chemioradioterapią w odniesieniu do częstości radykalnych mikroskopowo resekcji, czasu przeżycia wolnego od choroby (DFS, disease-free survival) i czasu przeżycia ogólnego (OS, overall survival) [23, 63].

Na konferencji ASCO w 2020 roku przedstawiono wczesne wyniki dwóch badań z randomizacją, RAPIDO i PRODIGE 23, w których oceniano skuteczność chemioterapii przedoperacyjnej trwającej — odpowiednio — 4,5 albo 3 miesiące, skojarzonej z przedoperacyjną krótkotrwałą radioterapią albo chemioradioterapią, w porównaniu z samą chemioradioterapią przedoperacyjną [44, 64]. W obydwu badaniach zaobserwowano zmniejszenie ryzyka wystąpienia przerzutów odległych po chemioterapii przedoperacyjnej. Nie wykazano — jak na razie — wydłużenia OS.

Obecnie brak jest zatem wystarczających dowodów przemawiających za wprowadzeniem długotrwałej chemioterapii przedoperacyjnej do rutynowej praktyki (I, C).

Chemioterapia pooperacyjna

Metaanaliza badań z randomizacją, przeprowadzonych w odległym czasie, gdy nie stosowano przedoperacyjnej radio(chemio)terapii, wykazała niewielkie wydłużenie DFS i OS po chemioterapii pooperacyjnej w porównaniu z obserwacją bez leczenia pooperacyjnego [67]. Uzasadnia to stosowanie chemioterapii pooperacyjnej u chorych nienapromienianych przed operacją (I, A).

Stosowanie chemioterapii pooperacyjnej u chorych, których poddano radio(chemio)terapii przed operacją, jest natomiast zagadnieniem dyskusyjnym. Dwie metaanalizy badań z randomizacją nie wykazały istotnych statystycznie różnic w DFS i OS pomiędzy grupą chorych otrzymujących chemioterapię pooperacyjną a grupą chorych poddanych wyłącznie obserwacji [65, 66]. Kiedy jednak wykonano osobno metaanalizę badań, w których losowy dobór do chemioterapii pooperacyjnej przeprowadzono nie przed rozpoczęciem leczenia, ale po operacji (a więc w momencie, gdy decyzja o zastosowaniu chemioterapii podejmowana jest w rutynowej praktyce klinicznej), wykazano niewielką poprawę DFS, która nie przełożyła się jednak na poprawę OS [66]. Ograniczeniem wpływającym na interpretację wyników tych metaanaliz są projekty niektórych badań, w których uzupełniająca chemioterapia była suboptymalna (czas trwania, dawki leków).

W badaniu II fazy z randomizacją ADORE wykazano też wydłużenie DFS bez wpływu na OS po zastosowaniu chemioterapii pooperacyjnej z oksaliplatyną skojarzoną z fluoropirymidyną w porównaniu z samą fluoropirymidyną u chorych po chemioradioterapii przedoperacyjnej w II lub III stopniu zaawansowania, określonym w badaniu histopatologicznym materiału pooperacyjnego [68]. Dane te także wskazują na niewielką skuteczność chemioterapii pooperacyjnej w zmniejszeniu ryzyka nawrotów.

Powyższe dane są jednak różnie interpretowane w dostępnych wytycznych postępowania. U chorych po radio(chemio)terapii przedoperacyjnej rekomendacje ESMO [2] wprawdzie nie nakazują zastosowania chemioterapii pooperacyjnej, ale zalecają rozważenie takiego leczenia u chorych z rakiem w III stopniu zaawansowania i w stopniu II z czynnikami dużego ryzyka nawrotu. Z kolei wytyczne NCCN [3] zalecają chemioterapię pooperacyjną u wszystkich chorych napromienianych przed operacją, niezależnie od stopnia zaawansowania określonego po operacji. Rekomendacje ESMO [2] i NCCN [3] opierają się na przeniesieniu na raka odbytnicy bezspornych dowodów na skuteczność chemoterapii pooperacyjnej u chorych na raka okrężnicy, zakładając znaczne podobieństwo tych dwóch chorób. Z kolei wytyczne, które opierają się tylko na wynikach badań dotyczących raka odbytnicy (np. rekomendacje holenderskie), nie zalecają rutynowego stosowania chemioterapii pooperacyjnej u chorych poddawanych napromienianiu przedoperacyjnemu. Podobne stanowisko zajmują także autorzy niniejszych rekomendacji. W ich opinii straty wynikające z zastosowania chemioterapii uzupełniającej (toksyczność, wpływ na jakość życia oraz koszty) przeważają nad potencjalnymi i niepewnymi korzyściami (w najlepszym razie zapobieżenie lub opóźnienie nawrotu u nielicznych chorych, bez udowodnionej poprawy OS). Dotyczy to przede wszystkim chorych poddawanych chemioradioterapii przedoperacyjnej. U chorych po krótkotrwałej radioterapii przedoperacyjnej z natychmiastową chirurgią uzupełniająca chemioterapia może jednak być postępowaniem racjonalnym, podobnie jak u pacjentów nienapromienianych (IV, B).

5.5. Leczenie chorych z nawrotem miejscowym

Radykalne leczenie chirurgiczne

Radykalne leczenie chirurgiczne u chorych z nawrotem miejscowym często nie jest możliwe ze względu na duże zaawansowanie miejscowe i/lub współistnienie przerzutów odległych. Resekcja nawrotu jest technicznie trudna ze względu na utratę naturalnych anatomicznych płaszczyzn spowodowaną przez poprzednią operację. Dlatego zabiegi tego rodzaju powinny być przeprowadzane w wyspecjalizowanych ośrodkach.

Nawet niewielki nawrót miejscowy (np. w zespoleniu jelitowym) świadczy o dużej agresywności raka i ryzyku wystąpienia kolejnego nawrotu miejscowego po resekcji, dlatego w każdym przypadku powinna zostać zastosowana radioterapia przedoperacyjna (III, B) [2, 3]. U chorych, którzy nie otrzymali uprzednio napromieniania na okolicę miednicy, schemat stosowanej radioterapii jest taki sam jak opisany wcześniej u chorych z rakiem pierwotnym z zagrożonym marginesem chirurgicznym. Natomiast chorym po wcześniejszym napromienianiu (po 5 × 5 Gy lub po chemioradioterapii) podaje się 30,6 Gy po 1,8 Gy na ograniczony obszar jednoczasowo z chemioterapią (III, B) [69–71].

W nielicznych przypadkach u chorych z niewielkim nawrotem i niezakwalifikowanych do operacji należy rozważyć zastosowanie radykalnego napromieniania (np. techniką stereotaksji) (IV, C).

Leczenie paliatywne

Zazwyczaj nawrotowi miejscowemu towarzyszą nasilone objawy. Nakazuje to rozważenie zastosowania paliatywnego leczenia systemowego, radioterapii i/lub wyłonienia stomii. U chorych wcześniej nienapromienianych podanie 5 × 5 Gy może zapewnić długotrwały efekt paliatywny i zapobiec konieczności wyłonienia stomii [72]. Chorym po uprzednim napromienianiu (po 5 × 5 Gy lub po chemioradioterapii) można podać 30,6 Gy po 1,8 Gy na ograniczony obszar jednoczasowo z chemioterapią (III, B).

5.6. Leczenie chorych z synchronicznymi przerzutami odległymi

U chorych na raka odbytnicy z synchronicznymi przerzutami odległymi wyodrębnia się trzy kategorie przerzutów, od których zależy sposób leczenia: resekcyjne, potencjalnie resekcyjne i nieresekcyjne. Te sposoby leczenia zostały szczegółowo opisane w wytycznych leczenia raka okrężnicy [15]. W przypadku obecności resekcyjnych przerzutów odległych należy resekować guz pierwotny. Resekcję pierwotnego ogniska trzeba również rozważyć wówczas, gdy przerzuty są potencjalnie resekcyjne. Nie ma zaś wskazań do wykonania resekcji guza pierwotnego, w przypadku gdy przerzuty są nieresekcyjne.

Jednak w raku odbytnicy znacznie częściej niż w raku okrężnicy margines chirurgiczny wycięcia guza pierwotnego jest zagrożony. Częściej też guz pierwotny powoduje subiektywne, ciężkie objawy kliniczne. Z tych powodów w raku odbytnicy zazwyczaj konieczna jest radioterapia przedoperacyjna okolicy miednicy. Zaleca się napromienianie według schematu 5 × 5 Gy, zazwyczaj jako pierwsze leczenie (II, B) [2, 3]. Ten schemat leczenia ma przewagę nad konwencjonalnie frakcjonowaną długotrwałą chemioradioterapią, gdyż wówczas wielolekowa chemioterapia pełnymi dawkami jest tylko nieznacznie opóźniona, toksyczność jest mniejsza, a efekt paliatywny szybszy [72, 73]. Napromienianie według schematu 5 × 5 Gy stosuje się nie tylko z intencją radykalną w guzach granicznie resekcyjnych u chorych z przerzutami resekcyjnymi lub potencjalnie resekcyjnymi [73], ale także z u chorych z przerzutami nieresekcyjnymi. W tym ostatnim przypadku około 80% chorych może uniknąć wykonania stomii, nawet gdy guz znacznie zwęża jelito (nie przepuszcza endoskopu) [72].

6. Zasady obserwacji po leczeniu

Głównym celem prowadzenia czynnej obserwacji chorych po zakończonym leczeniu onkologicznym jest wczesne wykrycie wznowy (miejscowej i/lub uogólnionej) i wdrożenie odpowiedniego leczenia. Liczne dyskusje, jakie toczą się nad opracowaniem optymalnego schematu monitorowania chorego, biorą pod uwagę dwa podstawowe wymogi:

Częstość nawrotów choroby u chorych w I stopniu zaawansowania i bez niekorzystnych czynników rokowniczych jest na tyle mała, że terminy i zakres badań kontrolnych mogą być ustalane indywidualnie. Z kolei w przypadkach pierwotnie zaawansowanych, będących poza możliwościami leczenia, bądź też u chorych, których stan kliniczny uniemożliwia zastosowanie jakiegokolwiek leczenia przyczynowego (chirurgia, radioterapia, chemioterapia), przeprowadzanie rutynowych badań kontrolnych, które miałyby wykryć wznowę procesu nowotworowego, mija się z celem. Ogólny schemat proponowanego nadzoru onkologicznego przedstawiono w tabeli 8.

Należy przy tym zaznaczyć, że jest to intensywny schemat nadzoru, który powinien dotyczyć chorych z dużym ryzykiem nawrotu (np. III stopień zaawansowania klinicznego).

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo