PRzegląd bieżącego piśmiennictwa

Maciej Kawecki

Klinika Onkologii, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Artykuł jest tłumaczeniem pracy:

Kawecki M. Current literature review. Oncol Clin Pract 2017; 13: 34–37. DOI: 10.5603/OCP.2017.0006.

Należy cytować wersję pierwotną.

Czas na zmiany — nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu I linii chorych z ALK-dodatnim rakiem niedrobnokomórkowym płuca

Ostatnie kilka miesięcy przyniosły istotne nowe dane dotyczące leczenia chorych z rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NSCLC, non-small-cell lung cancer) z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK, anaplastic lymphoma kinase). Rola dotychczasowego standardu I linii leczenia, kryzotynibu, maleje wraz z kolejnymi wynikami badań oceniających skuteczność dwóch nowych cząsteczek — cerytynibu oraz alektynibu. Pomimo tego, że rearanżacja ALK występuje jedynie u 5% chorych na NSCLC, doskonałe wyniki osiągnięte po zastosowaniu inhibitorów ALK uzasadniają obecne intensywne badania w tym obszarze terapeutycznym. W The Lancet z dnia 23 stycznia 2017 roku Soria i wsp. [1] opublikowali wyniki otwartego, randomizowanego badania 3 fazy ASCEND-4, porównującego cerytynib z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w I linii leczenia chorych na zaawansowanego, ALK-dodatniego NSCLC. Cerytynib, w porównaniu z kryzotynibem, cechuje się silniejszym blokowaniem kinazy tyrozynowej ALK oraz większą zdolnością do penetracji przez barierę krew-mózg. Ponieważ badanie ASCEND-4 zostało rozpoczęte przed wprowadzeniem kryzotynibu do praktyki klinicznej, komparatorem dla kryzotynibu była dwulekowa chemioterapia oparta na pochodnych platyny (cisplatyna lub karboplatyna oraz pemetreksed). W badaniu randomizowano, w stosunku 1:1, do obu ramion 376 chorych, spośród których u 30% potwierdzono przerzuty wewnątrzczaszkowe. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 19,7 miesiąca został spełniony w niezależnej analizie pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy przeżycia wolnego od progresji (PFS, progression free survival). Mediana PFS wyniosła 16,6 miesiąca (95% CI 12,6–27,2) w grupie chorych leczonych cerytynibem oraz 8,1 miesiąca (95% CI 5,8–11,1) w grupie chorych otrzymujących chemioterapię, co odpowiada wartości ryzyka względnego 0,55 (95% CI 0,42–0,73; p = 0,00001). Różnica pozostała istotna w większości analizowanych podgrup. Z powodu niekompletności danych różnica w zakresie mediany przeżycia całkowitego (OS, overall survival) nie osiągnęła progu istotności statystycznej, mimo silnego trendu w kierunku lepszych wyników w grupie otrzymującej cerytynib [hazard względny (HR, hazard ratio) 0,73; 95% CI 0,50–1,08; p = 0,056)]. Wyniki w zakresie zarówno odsetka odpowiedzi (72,5% vs. 50%), jak i mediany czasu trwania odpowiedzi (23,9 miesiąca vs. 11 miesięcy) wskazywały na wyższą skuteczność cerytynibu. Odsetek działań niepożądanych 3. i 4. stopnia nasilenia był wyższy w ramieniu eksperymentalnym (78% vs. 62%), podobnie jak odsetek działań niepożądanych w 3. i 4. stopniu nasilenia związanych z badanym leczeniem (65% vs. 40%). Wyższe nasilenie istotnych działań niepożądanych nie przełożyło się na zwiększenie odsetka pacjentów przerywających leczenie z powodu toksyczności (5% w grupie otrzymującej cerytynib vs. 11% w grupie leczonej chemioterapią). Dodatkowo, leczenie cerytynibem skutkowało wydłużeniem czasu do pogorszenia stopnia sprawności, poprawą w zakresie objawów zależnych od raka płuca oraz lepszymi wskaźnikami w niektórych domenach oceny jakości życia.

Inne interesujące dane dotyczące leczenia I linii chorych na zaawansowanego, ALK-dodatniego NSCLC, pochodzące z randomizowanego badania 3 fazy ALEX, zostały opublikowane przez Peters i wsp. [2] 6 czerwca 2017 roku w The New England Journal of Medicine. W badaniu ALEX porównywano dotychczasowy standard leczenia — kryzotynib z nowym, selektywnym inhibitorem ALK alektynibem. W odróżnieniu od kryzotynibu, alektynib cechuje się wysoką penetracją do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz aktywnością w warunkach wtórnej oporności na inhibitory ALK. W badaniu randomizowano w stosunku 1:1 do obu ramion łącznie 303 chorych, a pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS. W chwili randomizacji u około 40% chorych potwierdzono przerzuty w obrębie OUN. Po medianie obserwacji wynoszącej 17,6 miesiąca w ramieniu kryzotynibu oraz 18,6 miesiąca w ramieniu alektynibu założenia pierwszorzędowego punktu końcowego zostały spełnione. Nie osiągnięto mediany PFS dla chorych otrzymujących alektynib (95% CI 17,6–niewyliczalny), natomiast u chorych leczonych kryzotynibem mediana PFS wyniosła 11,1 miesiąca (95% CI 9,1–13,1), co odpowiadało HR 0,47 (95% CI 0,34–0,65; p < 0,001). Różnice na korzyść alektynibu utrzymywały się we wszystkich analizowanych podgrupach oraz zostały potwierdzone w niezależnej, centralnej, ocenie (mediana PFS 25,7 miesiąca w ramieniu alektynibu vs. 10,4 miesiąca w ramieniu kryzotynibu, HR 0,5 (95% CI 0,36–0,70; p < 0,001)). Ponadto, alektynib wykazywał wyższą skuteczność w kontroli przerzutów wewnątrzczaszkowych (istotne obniżenie całkowitego, 12-miesięcznego odsetka progresji w OUN z 41,4% w ramieniu z kryzotynibem na 9,4% w ramieniu alektynibu), wyższy odsetek odpowiedzi (82,9% vs. 75,5%; p = 0,09) oraz dłuższą medianę czasu trwania odpowiedzi (nieosiągnięta w grupie eksperymentalnej vs. 11,1 miesiąca w grupie kontrolnej; HR 0,36). W chwili odcięcia danych mediana OS była niewyliczalna w obu badanych ramionach. W zakresie działań niepożądanych leczenie alektynibem było związane ze znaczną redukcją częstości powikłań żołądkowo-jelitowych (nudności 14 vs. 48%, biegunka 12 vs. 48%, wymioty 7 vs. 38%), kosztem wzrostu częstości występowania niedokrwistości (20% vs. 5%), bólów mięśniowych (16% vs. 2%) oraz hiperbilirubinemii (15% vs. 1%). Odsetek działań niepożądanych 3.–5. stopnia wyniósł 41% w grupie otrzymującej alektynib oraz 50% w grupie otrzymującej kryzotynib, natomiast odsetek działań niepożądanych wymagających przerwania leczeniu wyniósł 11% dla alektynibu oraz 13% dla kryzotynibu.

Obecnie, na podstawie przedstawionych wyżej badań, dysponujemy w leczeniu I linii chorych na ALK-dodatniego NSCLC trzema skutecznymi inhibitorami ALK — kryzotynibem, cerytynibem i alektynibem. Dostępne wyniki wyraźnie wskazują na przewagę alektynibu nad kryzotynibem oraz sugerują, pośrednio, wyższą aktywność cerytynibu w porównaniu z kryzotynibem. Niemniej, bezpośrednie porównanie aktywności alektynibu i cerytynibu w I linii leczenia jest obecnie niemożliwe. Inny istotny czynnik, profil bezpieczeństwa leczenia, wydaje się korzystniejszy dla alektynibu, jednakże wyższa częstość występowania działań niepożądanych w trakcie leczenia cerytynibem nie przełożyła się na wyższy odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych. Wybór pomiędzy alektynibem i cerytynibem pozostaje nierozstrzygnięty, co będzie wymagało dalszych badań, natomiast oczywista wydaje się malejąca rola kryzotynibu w leczeniu chorych na ALK-dodatnie NSCLC. W Polsce leczenie inhibitorami ALK możliwe jest, poza badaniami klinicznymi, dopiero od stycznia 2017 roku, a jedynym dostępnym lekiem pozostaje kryzotynib.

Radioterapia przedoperacyjna w raku odbytnicy — czas ma znaczenie?

Obecnym standardem leczenia przedoperacyjnego chorych na raka odbytnicy jest konwencjonalnie frakcjonowana (1,8–2,0 Gy na frakcję), podawana w ciągu 5–6 tygodni radioterapia, opcjonalnie z jednoczasową chemioterapią, i następnie zabiegiem chirurgicznym odroczonym o kilka tygodni lub skrócone napromienianie (5 frakcji po 5 Gy) z zabiegiem chirurgicznym przeprowadzanym w przeciągu tygodnia od zakończenia radioterapii. Obecnie bada się liczne modyfikacje powyższych schematów, takie jak: skojarzenie skróconej radioterapii z chemioterapią konsolidującą [3], natomiast nowo opublikowane dane dostarczają podstaw do modyfikacji dotychczasowych standardów.

Stockholm III [4] było badaniem randomizowanym 3. fazy o założeniu non-inferiority, porównującym trzy schematy radioterapii przedoperacyjnej raka odbytnicy: konwencjonalnie frakcjonowane napromienianie (25 frakcji po 2 Gy), standardowe, skrócone napromienianie (5 frakcji po 5 Gy) z zabiegiem operacyjnym w przeciągu tygodnia od zakończenia radioterapii oraz zmodyfikowany schemat skróconego napromieniania (5 frakcji po 5 Gy z zabiegiem operacyjnym odroczonym o 4–8 tygodni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do nawrotu miejscowego, natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia całkowitego, działania niepożądane oraz powikłania związane zarówno z radioterapią, jak i zabiegiem chirurgicznym. Z uwagi na ograniczenia logistyczne oraz preferencje badaczy, w trakcie trwania badania protokół zmodyfikowano o możliwość randomizacji chorych jedynie do dwóch schematów skróconej radioterapii. Ogółem do randomizacji do trzech ramion badania zakwalifikowano 385 chorych, natomiast do randomizacji między dwoma krótkimi schematami — 455 chorych. Po medianie obserwacji chorych wynoszącej 5,2 roku nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między badanymi grupami w zakresie częstości nawrotów miejscowych, występowania przerzutów odległych oraz przeżycia całkowitego. Częstość występowania wznów miejscowych była niska we wszystkich trzech grupach. Odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotu wyniósł 65% (95% CI 56–73) w grupie chorych poddanych standardowej skróconej radioterapii, 64% (95% CI 54–71) w grupie leczonych zmodyfikowanym schematem skróconej radioterapii oraz 65% (95% CI 56–73) w grupie otrzymującej konwencjonalnie frakcjonowane napromienianie. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie drugorzędowych punktów końcowych w trzech grupach chorych. W analizie zbiorczej chorych poddanych skróconej radioterapii nie zaobserwowano różnicy między otrzymującymi zmodyfikowany i standardowy schemat w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu do nawrotu miejscowego, jak również w zakresie odsetka występowania przerzutów odległych oraz śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Odsetek 5-letnich przeżyć bez nawrotu wyniósł 65% (95% CI 60–70) w grupie otrzymującej standardową skróconą radioterapię oraz 68% (95% CI 62–73) w grupie z odroczeniem zabiegu chirurgicznego. Niemniej w grupie z opóźnionym zabiegiem zaobserwowano istotnie statystycznie niższy odsetek powikłań pooperacyjnych (HR 0,61; 95% CI 0,45–0,83; p = 0,001), przy jednocześnie zwiększonym odsetku działań niepożądanych związanych z radioterapią, głównie biegunki i bólów brzucha (HR 24,67; 95% CI 3,31–183,72; p < 0,0001).

Wyniki badania Stockholm III potwierdziły równoważną skuteczność skróconej radioterapii z opóźnionym zabiegiem operacyjnym w porównaniu z pozostałymi schematami, co wskazuje, że metoda ta może być jedną ze standardowych opcji terapeutycznych. Pomimo wyraźnie wyższego odsetka działań niepożądanych związanych z radioterapią, zmodyfikowany schemat cechuje się mniejszym ryzykiem powikłań pooperacyjnych, co może być szczególnie cenne u chorych z wysokim ryzykiem powikłań okołozabiegowych. Ponadto, opóźnienie zabiegu operacyjnego może mieć znaczenie w warunkach ograniczonej dostępności do zasobów opieki zdrowotnej, a czas od zakończenia radioterapii do zabiegu wykorzystany do optymalizacji stanu ogólnego pacjenta przed leczeniem chirurgicznym. W dalszych badaniach powinno się oceniać także możliwość szerszego wykorzystania chemioterapii konsolidującej, jako dodatku do skróconej radioterapii z odroczonym zabiegiem.

Inhibitory konwertazy angiotensyny oraz beta-adrenolityki w prewencji kardiotoksyczności indukowanej trastuzumabem — wyniki badania MANTICORE 101-Breast

Wraz z poprawą wyników leczenia onkologicznego i wydłużeniem życia chorych z aktywnym nowotworem zwiększa się problem działań niepożądanych zależnych od leczenia. Doskonałym przykładem tego typu następstw jest kardiomiopatia zależna od podawania trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym chorych na HER2 dodatniego raka piersi. Trastuzumab istotnie poprawia rokowanie, ale jednocześnie jego stosowanie wiąże się ze wzrostem ryzyka zarówno bezobjawowej dysfunkcji lewej komory, jak i objawowej niewydolności serca. Pomimo stosunkowo ograniczonej ilości danych na temat zapobiegania kardiotoksyczności trastuzumabu, wyniki nowych badań sugerują możliwość klinicznego stosowania profilaktyki farmakologicznej.

Jednym z tych badań jest MANTICORE 101-Breast, którego wyniki zostały opublikowane 10 marca 2017 roku w Journal of Clinical Oncology przez Pituskin i wsp. [5]. W badaniu tym porównano wpływ perindoprilu, bisoprololu oraz placebo na indeks rozkurczowy lewej komory (LVEDI, left ventricular end diastolic index), co było pierwszorzędowym punktem końcowym, oraz na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, left ventricular ejection fraction), która była drugorzędowym punktem końcowym, w trakcie opartego na trastuzumabie leczenia uzupełniającego chorych na wczesnego raka piersi. Łącznie 94 chore, z których 77% otrzymywało chemioterapię bez antracyklin, zostały randomizowane do trzech ramion badania w stosunku 1:1:1. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 350 dni badanie nie spełniło zakładanego pierwszorzędowego punktu końcowego. Zmiany w zakresie LVEDI były podobne we wszystkich grupach i wyniosły odpowiednio: +4 ± 11 ml/m2 w grupie otrzymującej placebo, +7 ± 14 ml/m2 w grupie otrzymującej perindopril oraz +8 ± 9 ml/m2 w grupie otrzymującej bisoprolol (p = 0,36). Niemniej, zaobserwowano protekcyjny wpływ bisoprololu na LVEF w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz grupą leczoną perindoprilem (odpowiednio, –1 ± 5% vs. –3 ± 4% i –5 ± 5%; p = 0,001). Ponadto, istotnie mniej chorych w obu ramionach eksperymentalnych musiało przerwać leczenie trastuzumabem z powodu kardiotoksyczności (3 spośród 33 w grupie chorych otrzymujących perindopril oraz 3 spośród 33 w grupie chorych otrzymujących bisoprolol w porównaniu z 9 spośród 30 chorych w grupie placebo; p = 0,03). W analizie wieloczynnikowej zmniejszenie spadku LVEF było związane ze stosowaniem zarówno perindoprilu (p = 0,016), jak i bisoprololu (p < 0,001). Nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych zależnych od stosowanego leczenia wspomagającego.

Omawiane badanie stanowi istotne uzupełnienie obecnej wiedzy na temat możliwości zapobiegania kardiotoksyczności indukowanej trastuzumabem. Pomimo negatywnego wyniku w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, odpowiadającego zmniejszeniu przebudowy lewej komory serca, wyniki w zakresie zmniejszenia spadku LVEF oraz zmniejszenia częstości przerw w trakcie leczenia uzupełniającego sugerują umiarkowany, ale ewidentny wpływ kardioprotekcyjny bisoprololu oraz, w mniejszym stopniu, perindoprilu. Przekłada się to na możliwość wprowadzenia bezpiecznego, łatwo dostępnego i akceptowalnego finansowo sposobu profilaktyki farmakologicznej kardiotoksyczności indukowanej trastuzumabem, chociaż taka rekomendacja będzie wymagała potwierdzenia w dalszych, bardziej rozbudowanych badaniach.

Skuteczność znakowanych radioizotopowo analogów somatostatyny w przypadku opornych na leczenie guzów neuroendokrynnych środkowego odcinka przewodu pokarmowego — czy 177Lu-Dotatate jest nowym standardem?

Wysoko zróżnicowane guzy neuroendokrynne wywodzące się z jelita środkowego charakteryzują się stosunkowo dobrym rokowaniem i długim okresem przeżycia całkowitego chorych w porównaniu z innymi nowotworami litymi. Niemniej, standardowe leczenie I linii w przypadkach zaawansowanych, oparte na analogach somatostatyny, ma ograniczoną aktywność przeciwnowotworową, a możliwości leczenia w II i kolejnych liniach są ograniczone do prób stosowania ewerolimusu lub chemioterapii. Ponieważ większość z wysoko zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych cechuje się wysoką ekspresją receptora dla somatostatyny, możliwość znakowania radioizotopowego analogów somatostatyny i wykorzystania jako metody miejscowego leczenia wydaje się obiecującą opcją terapeutyczną, z zachęcającymi wynikami badań wczesnej fazy.

Badanie NETTER-1, którego wyniki zostały opublikowane przez Strosberg i wsp. [6] 12 stycznia 2017 roku w The New England Journal of Medicine, było randomizowanym badaniem 3. fazy porównującym połączenie 177Lu-Dotatate z oktreotydem o przedłużonym działaniu (LAR) z monoterapią wysoką dawką LAR, u chorych z progresją wysoko zróżnicowanych (indeks Ki67 < 20%) guzów neuroendokrynnych wywodzących się z jelita środkowego, z potwierdzoną ekspresją receptora dla somatostatyny. W ramieniu eksperymentalnym chorzy otrzymywali do czterech podań 177Lu-Dotatate, każde w dawce odpowiadającej 7,4 Gbq, podawanych co 8 tygodni. Do obu ramion zrandomizowano łącznie 229 chorych w stosunku 1:1. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi — odsetek odpowiedzi, przeżycie całkowite, bezpieczeństwo oraz nasilenie działań niepożądanych. W punkcie odcięcia danych mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu 177Lu-Dotatate, natomiast w ramieniu LAR z placebo wyniosła 8,4 miesiąca, co odpowiadało HR wynoszącemu 0,21 (95% CI 0,13–0,33; p < 0,001). W grupie eksperymentalnej były także korzystniejsze wyniki w zakresie odsetka PFS po 20 miesiącach obserwacji, odpowiednio 65,2% (95% CI 50,0–76,8) vs. 10,8% (95% CI 3,5–23,0) oraz odsetki odpowiedzi, odpowiednio 18% vs. 3% (p < 0,001). Powyższe korzyści z podawania 177Lu-Dotatate utrzymywały się we wszystkich analizowanych podgrupach i były niezależne od czynników prognostycznych. Z uwagi na niekompletność danych w planowanej, przedwczesnej ana-lizie przeżycia całkowitego nie osiągnięto założonego progu istotności statystycznej. Częstość występowania wszystkich działań niepożądanych wyniosła 86% w grupie chorych otrzymujących 177Lu-Dotatate oraz 31% w grupie chorych otrzymujących wysoką dawkę LAR, z częstością działań niepożądanych 3. i 4. stopnia (odpowiednio 41% i 33%). Nudności, wymioty, biegunka i zaburzenia w obra-zie morfologii krwi były najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zastosowaniem 177Lu-Dotatate. Odsetek chorych przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych był niższy w grupie eksperymentalnej (6%) niż w grupie kontrolnej (9%).

Znakowane radioizotopowo analogi somatostatyny mogą być obecnie uznane za standardową opcję terapeutyczną u chorych z progresją wysoko zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych jelita środkowego, wykazujących ekspresję receptora somatostatyny. Jest to cenna opcja terapeutyczna, zwłaszcza biorąc pod uwagę wysoką skuteczność oraz akceptowalny profil bezpieczeństwa. Wyniki w zakresie przeżycia całkowitego, mimo niedojrzałości danych i nieosiągnięcia progu istotności statystycznej, są więcej niż obiecujące i, jeżeli potwierdzą się w analizie ostatecznej, mogą zostać nazwane przełomowymi.

Piśmiennictwo

1. 1. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017; 389(10072): 917–929, doi: 10.1016/S0140-6736(17)30123-X, indexed in Pubmed: 28126333.
2. 2. Peters S, Camidge D, Shaw A, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017, doi: 10.1056/nejmoa1704795, indexed in Pubmed: 28586279.
3. 3. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, et al. Polish Colorectal Study Group. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 × 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016; 27(5): 834–842, doi: 10.1093/annonc/mdw062, indexed in Pubmed: 26884592.
4. 4. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017; 18(3): 336–346, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30086-4, indexed in Pubmed: 28190762.
5. 5. Pituskin E, Mackey JR, Koshman S, et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101-Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumab-Associated Cardiotoxicity. J Clin Oncol. 2017; 35(8): 870–877, doi: 10.1200/JCO.2016.68.7830, indexed in Pubmed: 27893331.
6. 6. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 Trial of (177)Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017; 376(2): 125–135, doi: 10.1056/NEJMoa1607427, indexed in Pubmed: 28076709.