Wstęp

Nadciśnienie tętnicze (NT) jest głównym, modyfikowalnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Pomimo dostępności skutecznych leków hipotensyjnych jego kontrola pozostaje wciąż niezadowalająca. Wśród przyczyn nieoptymalnej kontroli NT wylicza są m.in.: bezobjawowy charakter NT, mały odsetek pacjentów stosujących się do zaleceń, brak wystarczającej wiedzy dotyczącej następstw NT oraz często skomplikowany schemat terapeutyczny. W wytycznych European Society of Cardiology/European Society of Hypertension (ESC/ESH) z 2018 r., a następnie w wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r. zalecono powszechne stosowanie leczenia skojarzonego w terapii NT z wykorzystaniem preparatów złożonych (SPC, single pill combination) [1, 2]. Niestety, kilka lat po ogłoszeniu wytycznych wykorzystanie SPC w terapii NT w Polsce jest wciąż niewystarczające — mniej niż 1/3 chorych na NT stosuje ten rodzaj leczenia [3]. Należy podkreślić, że w najnowszych wytycznych ESH z 2023 r. podtrzymano zalecenie stosowania SPC na każdym kroku terapii NT [4].

Celem prezentowanego opracowania jest ocena możliwości stosowania SPC opartych na perindoprilu w codziennej praktyce w różnych sytuacjach klinicznych. Dwu- i trójlekowe SPC oparte na perindoprilu wprowadzane są do stosowania w codziennej praktyce od 2008 r. (ryc. 1). Nie tylko doświadczenie z codziennej praktyki, ale również wyniki licznych badań klinicznych, w tym dużych z randomizacją, pozwalają ocenić możliwość zastosowania skojarzeń opartych na perindoprilu zarówno w ramach podstawowej strategii leczenia NT, jak i przy indywidualizacji terapii. SPC oparte na perindoprylu charakteryzują się długim czasem działania, zapewniającym 24-godzinną, stabilną kontrolę ciśnienia tętniczego, a szeroki wybór SPC opartych na perindoprilu pozwala na ich zastosowanie w różnych sytuacjach klinicznych i indywidualizację terapii.

Rycina 1. Wprowadzanie kolejnych preparatów złożonych opartych na perindoprilu do stosowania klinicznego. s-n — sercowo-naczyniowe

Polska jako kraj wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego

Choroby sercowo-naczyniowe pozostają zasadniczą przyczyną zgonów w Polsce. Pandemia wirusa Sars-CoV-2 dodatkowo niekorzystnie wpłynęła na styl życia — zmniejszenie aktywności fizycznej, zwiększenie masy ciała, zwiększenie nasilenia stresu — co długofalowo może przyczynić się do wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego w Polsce [5]. Autorzy najnowszej karty oceny ryzyka sercowo-naczyniowego SCORE2, na podstawie analizy częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (224 na 100 tys. osób/rok na podstawie danych z 2015 r.), zaliczyli Polskę do grupy krajów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [6].

Należy pamiętać, że ryzyko sercowo-naczyniowe oceniane za pomocą zalecanych kart ryzyka kształtują przede wszystkim główne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego — niemodyfikowalne: wiek i płeć, oraz modyfikowalne: podwyższone ciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia oraz palenie tytoniu. Oddziaływanie na główne modyfikowalne czynniki ryzyka: NT i hipercholesterolemię — zarówno w wymiarze populacji Polski poprzez wdrażanie zasad zdrowego trybu życia, jak i w wymiarze indywidualnym poprzez skuteczne farmakologiczne obniżanie ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu — może prowadzić do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego i odwrócenia obserwowanych negatywnych trendów [1, 6].

Podstawowa strategia terapii hipotensyjnej

Biorąc pod uwagę konieczność stosowania leczenia skojarzonego u większości chorych, w wytycznych ESC/ESH z 2018 r., PTNT z 2019 r. i ESH z 2023 r. przedstawiono strategię terapii NT uwzględniającą trzy proste kroki [1, 2, 4]. Strategia ta dotyczy postępowania u większości chorych na NT z wyjątkiem chorych z powikłaniami sercowymi i przewlekłą chorobą nerek (PChN). Opiera się na wprowadzeniu terapii z zastosowaniem SPC w sposób optymalny dla chorego od początku leczenia (ryc. 2).

Rycina 2. Możliwość zastosowania terapii opartej na perindoprilu w strategii podstawowej terapii nadciśnienia tętniczego (NT) i w jej indywidualizacji. Opracowano na podstawie: [1, 2, 4]. s-n — sercowo-naczyniowe; SPC (single pill combination) — lek złożony

Pierwszy krok terapii polega na rozpoczęciu leczenia skojarzonego następującymi dwoma lekami hipotensyjnymi podawanymi w formie preparatu złożonego:

W przypadku nieuzyskania wartości docelowych należy przejść do kroku drugiego. Terapia NT jest intensyfikowana poprzez dołączenie kolejnego leku hipotensyjnego z wykorzystaniem SPC złożonego z trzech leków:

ACEI/ARB + DTP/DT + dhp CCB

W przypadku nieuzyskania wartości docelowych w kroku trzecim zaleca się dołączenie spironolaktonu, a w razie jego nietolerancji — innych leków (ryc. 2) [1].

W wytycznych ESH z 2023 r. wskazano, by nie rozpoczynać terapii NT od leczenia skojarzonego jedynie w wyjątkowych sytuacjach: u chorych z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym i ciśnieniem poniżej 150/95 mm Hg, u pacjentów z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz u chorych z zespołem kruchości i/lub w zaawansowanym wieku [4].

W wytycznych PTNT wskazano także na zasadność indywidualizacji terapii w wyborze skojarzeń leków hipotensyjnych w odniesieniu do dostępności SPC oraz dowodów na wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe, a także możliwość zastosowania w różnych sytuacjach klinicznych. Wskazano m.in. na preferencję ACEI u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz diuretyków tiazydopodobnych ze względu na ich silny i długi czas działania, a także neutralny profil metaboliczny [1].

Znaczenie wyboru pierwszego skojarzenia leków hipotensyjnych

Biorąc pod uwagę przedstawioną powyżej konieczność stosowania leczenia skojarzonego u większości pacjentów z NT od momentu rozpoczęcia terapii, wyłania się pytanie, jak komponować leczenie skojarzone w sposób najbardziej optymalny dla chorego. Właściwie dobrane skojarzenie dwóch i trzech leków hipotensyjnych, zwłaszcza z wykorzystaniem SPC, umożliwia uzyskanie kontroli ciśnienia tętniczego u większości chorych (ok. 90%) na NT, a co więcej, przekłada się na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego w obserwacji odległej [4].

Już na etapie wyboru pierwszego schematu terapeutycznego wybór odpowiednich skojarzeń leków może determinować rezultat leczenia pacjenta. Wyniki dużych badań klinicznych wskazują na korzyści związane z rozpoczynaniem terapii od skojarzeń uwzględniających perindopril i amlodipinę lub indapamid:

Rycina 3. Wpływ zastosowania terapii opartej na perindoprilu na zmniejszenie chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz ryzyka zgonu w badaniach ADVANCE, EUROPA i PROGRESS [10–12]

Podsumowując, wyniki przytoczonych obserwacji wskazują, jak istotny jest wybór odpowiedniego skojarzenia leków hipotensyjnych już w momencie rozpoczynania terapii. Pozwala on bowiem uzyskać prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego, zapobiec rozwojowi opornego NT, co przekłada się na odległe losy pacjenta w odniesieniu do obniżenia ryzyka sercowo-naczyniowego i prawdopodobieństwa zgonu.

Dobór dawek a „ilościowa” kontrola ciśnienia tętniczego

Obowiązujące wytyczne wskazują na konieczność rozpoczynania terapii NT od leczenia skojarzonego, nie podpowiadają jednak sposobu dobierania dawek przy rozpoczynaniu terapii. Analiza wyników badań klinicznych z zastosowaniem skojarzeń opartych na perindoprilu ułatwia to zadanie zarówno przy rozpoczynaniu, jak i intensyfikacji terapii (ryc. 4). W codziennej praktyce mogą być również przydatne wybrane wnioski z badań:

Rycina 4. Dawkowanie skojarzeń opartych na perindoprilu w rozpoczynaniu i intensyfikacji terapii w zależności od wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego i ryzyka sercowo-naczyniowego. Opracowanie własne na podstawie: [13–22]. NT — nadciśnienie tętnicze

Podsumowując, zastosowanie skojarzeń opartych na perindoprilu pozwala uzyskać „ilościową” kontrolę ciśnienia tętniczego — osiągnięcie wartości docelowych ciśnienia tętniczego (ryc. 5) u wysokiego odsetka pacjentów.

Rycina 5. „Ilościowa”, „jakościowa” i „narządowa” kontrola ciśnienia tętniczego — korzyści z zastosowania skojarzeń opartych na perindoprilu. Opracowano na podstawie: [11, 13–36]. RR — ciśnienie tętnicze; LK — lewa komora

Znaczenie „jakościowej” i „narządowej” kontroli ciśnienia tętniczego

Stosowanie SPC złożonych z leków długodziałających pozwala nie tylko zmniejszyć liczbę stosowanych przez chorego tabletek, ale również umożliwia przyjmowanie przez chorego jednej tabletki raz na dobę. SPC złożone z leków o krótszym niż 24-godzinny czas działania mogą nie zapewniać adekwatnego obniżenia ciśnienia tętniczego przed przyjęciem kolejnej dawki oraz mogą nie zmniejszać zmienności ciśnienia tętniczego jak preparaty długodziałające. W badaniach klinicznych wykazano, że skojarzenia oparte na perindoprilu charakteryzują się długim, obejmującym 24 godziny, czasem działania, będącym elementem „jakościowej” kontroli ciśnienia tętniczego (ryc. 5), m.in.:

Rosnąca liczba danych wskazuje, że oprócz uzyskania wartości docelowych ciśnienia tętniczego („ilościowa” kontrola) ważny jest także wpływ na zmienność ciśnienia tętniczego („jakościowa” kontrola). Zwiększona zmienność ciśnienia tętniczego charakteryzuje się bowiem niezależnym od wysokości ciśnienia tętniczego wpływem na wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego [36]. W badaniach klinicznych wykazano, że skojarzenia oparte na perindoprilu wywierają korzystny wpływ na zmniejszenie zmienności ciśnienia tętniczego:

Nie bez znaczenia jest również wpływ na powikłania narządowe NT, zwłaszcza umiarkowanie zwiększoną albuminurię (dawniej mikroalbuminurię) i przerost mięśnia lewej komory — zarówno na zapobieganie ich rozwojowi, jak i na ich regresję, jeżeli nastąpił rozwój tych powikłań [36]. W odniesieniu do skojarzeń opartych na perindoprilu wykazano korzystny wpływ:

Ponadto dla przywoływanych już perindoprilu, indapamidu i amlodipiny, które spełniają wszystkie przedstawione powyżej elementy kontroli ciśnienia tętniczego (ilościowy, jakościowy i narządowy), w dużych badaniach klinicznych, m.in.: PROGRESS, ADVANCE, EUROPA, ASCOT i HYVET, stwierdzono wpływ na zmniejszenie częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych [10–12, 37, 38].

Intensyfikacja leczenia poprzez dołączenie kolejnego leku zamiast zwiększania dawek

W dostępnym piśmiennictwie podkreśla się przesłanki za zaleceniem intensyfikacji leczenia poprzez dołączenie kolejnego leku zamiast zwiększenia dawek leków już stosowanych, takie jak [39]:

Zasadność takiego postępowania przy intensyfikacji leczenia u chorych otrzymujących dwa leki hipotensyjne — włączenie optymalnej terapii skojarzonej z zastosowaniem trzech leków — oceniono w badaniu PIANIST. Wykazano, że u pacjentów, u których dotychczas stosowane leczenie hipotensyjne za pomocą dwóch leków było nieskuteczne, zastosowanie preparatu złożonego (perindopril + indapamid + amlodipina) wiązało się z istotnym dodatkowym obniżeniem ciśnienia tętniczego w pomiarach klinicznych o 28/14 mm Hg [20].

Terapia NT w zależności od wieku

Wartości ciśnienia tętniczego zwiększają się wraz z wiekiem, zaś dynamika tego zjawiska warunkowana jest na różnych etapach życia różnymi mechanizmami [41, 42], powodując konieczność dopasowania terapii hipotensyjnej do wieku pacjenta (ryc. 6).

Rycina 6. Zastosowanie dwóch i trzech leków hipotensyjnych w postaci preparatu złożonego (SPC) opartego na perindoprilu

Wiek młody (do 40. rż.)

U osób młodszych istotną rolę odgrywa aktywacja układu współczulnego, często objawiająca się jako tzw. krążenie hiperkinetyczne (zagadnienie to rozwinięto poniżej), a także aktywacja układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) [41]. W tej grupie wiekowej niejednokrotnie optymalnym wyborem u mężczyzn może być skojarzenie ACEI z beta-blokerem (BB) lub dhp CCB, np. bisoprolol i perindopril lub perindopril i amlodipina. Ponieważ w tej grupie wiekowej nie można stosować leków hamujących układ RAA u kobiet, do zalecanych skojarzeń u młodych kobiet zaliczają się: BB i dhp CCB lub dhp CCB i DTP/DT (ryc. 6) [1, 41].

Wiek średni (40–65 lat)

W wieku średnim, oprócz konieczności zwrócenia uwagi na aktywację układu RAA, należy też uwzględnić fakt, że jest to populacja wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Leczenie NT musi być skuteczne, zgodnie z zasadą, że nie można odkładać skutecznej terapii na później. Ponadto, jak opisano powyżej, dobór optymalnego leczenia w tym wieku będzie skutkował w wieloletniej perspektywie zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego. Z tego powodu w tej grupie wiekowej optymalnym wyborem może być skojarzenie ACEI i dhp CCB (np. perindopril i amlodipina), intensyfikowane do ACEI, DTP i CCB (np. perindopril, indapamid i amlodipina) (ryc. 6). Należy też zwrócić uwagę na sytuacje szczególne, takie jak NT w okresie pomenopauzalnym (opisane poniżej) [1, 2].

Wiek starszy (65 lat i więcej)

Zagadnienie leczenia NT w wieku podeszłym ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na bardzo częste jego występowanie w tej grupie wiekowej. Należy również podkreślić, że leczenie NT u chorych w podeszłym wieku często wiąże się z licznymi trudnościami, które utrudniają uzyskanie docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Występowanie tych trudności wynika z odmiennej patogenezy NT w tej grupie wiekowej w porównaniu z chorymi w wieku młodym i średnim, związanej głównie z rosnącą sztywnością naczyń [42]. Należy jednak podkreślić, że u sporego i rosnącego odsetka populacji w wieku starszym sztywność naczyń nie jest istotnie wyrażona i pacjenci uzyskają korzyści z intensywnej terapii NT opartej na podstawowej strategii leczenia, dlatego w wyborze leczenia należy uwzględnić nie tylko wiek metrykalny, ale również wiek biologiczny (ryc. 6).

Pacjenci w wieku starszym bez zwiększonej sztywności naczyń

W tej grupie pacjentów z NT rozsądnym wyborem może być skojarzenie perindoprilu i indapamidu z uwagi na:

W omawianej grupie pacjentów rozsądnym wyborem przy intensyfikacji terapii w przypadku nieskuteczności leczenia opartego na perindoprilu i indapamidzie jest zastosowanie skojarzenia perindopriliu, indapamidu i amlodipiny z wykorzystaniem SPC [49].

Pacjenci w wieku starszym ze zwiększoną sztywnością naczyń

W NT ze zwiększoną sztywnością naczyń, ocenianą jako zwiększone ciśnienie tętna (różnica pomiędzy ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym), zwłaszcza 60 mm Hg i więcej, preferuje się DTP/DT i dhp CCB [1]. Bez wątpienia jedną z przyczyn wyróżnienia DTP/DT i dhp CCB w terapii chorych z izolowanym nadciśnieniem skurczowym jest ich wysoka skuteczność hipotensyjna w tej grupie chorych [13]. Wykazano, że u pacjentów z izolowanym nadciśnieniem skurczowym (średnie wartości ciśnienia tętniczego 160/80 mm Hg) zastosowanie skojarzenia indapamidu i amlodipiny wiązało się ze spadkiem ciśnienia tętniczego o 32/6 mm Hg i ze zmniejszeniem ciśnienia tętna o 25,5 mm Hg [50]. Z kolei w badaniu EFFICIENT w 45-dniowej obserwacji wykazano, że stosowanie preparatu złożonego z amlodipiny i indapamidu u chorych leczonych nieskutecznie CCB w monoterapii lub z nieleczonym NT 2. lub 3. stopnia wiązało się z istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego, zwłaszcza skurczowego [51].

Nie bez znaczenia dla miejsca tego skojarzenia w terapii NT są również wyniki metaanalizy Rimoldi i wsp., w której wykazano, że DTP/DT z CCB w porównaniu z innymi skojarzeniami leków hipotensyjnych istotnie zmniejszają ryzyko zawału serca i udaru mózgu [52].

Terapia NT w zależności od chorób współistniejących

Otyłość i zespół metaboliczny

Warunkiem sine qua non rozpoznania zespołu metabolicznego jest obecność otyłości, oprócz której u chorego zazwyczaj występują NT i zaburzenia metaboliczne — stan przedcukrzycowy/cukrzyca i/lub aterogenna dyslipidemia. Współwystępowanie tych zaburzeń determinuje sposób leczenia NT w tej grupie chorych w następujący sposób [53]:

W stanowisku dotyczącym postępowania w zespole metabolicznym zalecono, by terapię NT rozpocząć od skojarzenia ACEI/ARB i dhp CCB lub DTP/DT (preferowany jest preparat złożony) [53]. Oprócz oczywistej możliwości zastosowania w pierwszym kroku skojarzenia perindoprilu i amlodipiny również możliwe jest wybranie skojarzenia perindoprilu i indapamidu. To drugie skojarzenie wpisuje się w mechanizm patogenezy rozwoju NT u osób z otyłością i zespołem metabolicznym — zwiększona aktywność układu renina–angiotensyna hamowana jest przez ACEI (perindopril), natomiast DTP (indapamid) oddziałuje na zwiększoną w otyłości wolemię i sodowrażliwość ciśnienia tętniczego [53–55]. Ponadto należy podkreślić zasadność wyboru indapamidu u pacjentów z zespołem metabolicznym z uwagi na udowodnione nienasilanie zaburzeń metabolicznych a także wysoką skuteczność hipotensyjną skojarzenia perindoprilu i indapamidu u pacjentów z otyłością [1].

Wybrane wyniki badań uzasadniające zastosowanie peridnoprilu + amlodipininy/indapamidu u pacjentów z zespołem metabolicznym są następujące:

Cukrzyca

Rozpoznanie cukrzycy przenosi pacjenta z NT od razu do grupy co najmniej wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Przekłada się to na konieczność zastosowania efektywnej terapii hipotensyjnej w celu zmniejszenia tego ryzyka, opartej na lekach hamujących układ RAA (zwłaszcza ACEI), które dodatkowo charakteryzują się działaniem nefroprotekcyjnym [59].

Należy zwrócić uwagę także na odrębności NT w przebiegu cukrzycy — występowanie NT ukrytego, podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego i brak jego spadku w okresie nocy czy hipotonii ortostatycznej lub poposiłkowej. Uzasadnia to konieczność stosowania długodziałających leków hipotensyjnych zapewniających stabilną kontrolę ciśnienia tętniczego na przestrzeni całej doby. Nie bez znaczenia jest wykorzystanie preparatów złożonych m.in. w celu uproszczenia terapii z uwagi na fakt częstego stosowania wielu innych grup leków innych niż hipotensyjne w tej grupie pacjentów [60].

Wytyczne PTNT z 2019 r. i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2023 r. prezentują spójne stanowisko dotyczące roli leków hamujących układ renina–angiotensyna, a zwłaszcza ACEI u pacjentów z NT współistniejącym z cukrzycą [1, 61]:

Omawiając zagadnienia dotyczące terapii NT u pacjentów z cukrzycą, należy odnieść się do zagadnienia zróżnicowania DT i DTP. DTP i DT to zróżnicowana grupa leków nie tylko w odniesieniu do czasu działania i długości trwania efektu hipotensyjnego, ale również w kwestii wpływu na metabolizm glukozy. W wytycznych PTNT z 2019 r. podkreślono, że DTP (indapamid, chlortalidon) są preferowanymi preparatami wśród diuretyków. Wynika to z większej liczby dowodów potwierdzających korzyści w zakresie zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym oraz nienasilaniem zaburzeń metabolicznych [1]. Dowodem są wyniki badania ADVANCE obejmującego pacjentów z cukrzycą, w którym zastosowanie skojarzenia perindoprilu i indapamidu wiązało się nie tylko z brakiem niekorzystnego wpływu na parametry metabolizmu glukozy, ale — co ważniejsze — również z istotnym zmniejszeniem liczby powikłań sercowo-naczyniowych będących następstwem nie tylko podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego, ale także cukrzycy, m.in. zdarzeń wieńcowych o 14%, zdarzeń nerkowych o 21% i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 14% [11].

Jakkolwiek stanowiska PTNT i PTD nie definiują optymalnego skojarzenia trzech leków hipotensyjnych u pacjentów z cukrzycą, wyniki badań wskazują na korzyści z zastosowania skojarzenia perindoprilu, indapamidu i dhp CCB, np. amlodipiny. Dowodem jest analiza wyników badania ADVANCE. Stwierdzono, że stosowanie perindoprilu, indapamidu i CCB w porównaniu ze stosowaniem samego CCB wiąże się ze zmniejszeniem częstości:

Przewlekłe zespoły wieńcowe

W wytycznych ESH w grupie pacjentów z NT i ze współistniejącym przewlekłym zespołem wieńcowym zaleca się osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego poniżej 130/80 mm Hg. Podstawową grupą leków powinny być BB oraz leki hamujące układ renina–angiotensyna. Wykazano, że wykorzystanie tych grup leków może poprawić rokowanie odległe u chorych po przebytym zawale serca. Warto także podkreślić, że BB są również lekami z wyboru u chorych z objawową chorobą wieńcową, wykazując istotne działanie przeciwdławicowe [4, 63].

W wytycznych PTNT z 2019 r. zaleca się z kolei stosowanie dwóch głównych grup leków hipotensyjnych w grupie pacjentów z NT i ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca (ChNS). Należą do nich ACEI oraz BB. Wykazano, że wykorzystanie tych grup leków może poprawić rokowanie odległe u chorych po przebytym zawale serca. Zalecaną grupą leków hamujących układ renina–angiotensyna są ACEI. W wytycznych podkreślono, że w tej grupie chorych zaleca się ACEI o potwierdzonej skuteczności w dużych badaniach klinicznych u chorych z ChNS. Preferowanymi są: perindopril, ramipril i zofenopril. Sartany są lekami drugiego wyboru przy nietolerancji ACEI z preferencją telmisartanu oraz walsartanu w leczeniu chorych na NT współistniejące z ChNS [1].

PTNT — Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego; ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitor) — inhibitor konwertazy angiotensyny; BB — beta-bloker; dhp — dihydropiridynowy; CCB (calcium channel blocker) — antagonista wapnia; ndhp — niedihydropiridynowy; ARB (angiotensin receptor blocker) — antagonista receptora angiotensyny II; AA — antagonista aldosteronu; DTP — diuretyk tiazydopodobny; DT — diuretyk tiazydowy; ESH (European Society of Hypertension) — Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego; ESC (European Society of Cardiology) — Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne

Wśród BB w wytycznych PTNT wskazuje się na bisoprolol i nebiwolol. W wytycznych tych podkreślono kardioselektywność bisoprololu i skuteczność w zmniejszeniu częstości rytmu serca. Biorąc pod uwagę zalecenia stosowania leków złożonych, należy podkreślić dostępność skojarzenia perindorilu z bisoprololem w preparacie złożonym [1]. Skojarzenie bisoprololu z perindoprilem w terapii pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym charakteryzuje się skutecznością hipotensyjną i istotnym wpływem na zmniejszenie częstotliwości rytmu serca. Ponadto korzystnie wpływa na nasilenie objawów dławicowych [64].

Kończąc omawianie terapii NT u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym, należy podkreślić również przydatność skojarzenia ACEI i dhp CCB (na przykładzie perindoprilu i amlodipiny) w tej grupie pacjentów. Bez wątpienia to skuteczność hipotensyjna oraz stabilna kontrola ciśnienia tętniczego obejmująca również godziny poranne, w trakcie których dochodzi najczęściej do epizodów wieńcowych, jest argumentem za stosowaniem tego połączenia w tej grupie chorych [16]. Omawiane skojarzenie charakteryzuje się istotnym wpływem na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym. W analizie badania EUROPA wykazano, że stosowanie CCB z perindoprilem wiąże się z istotnie wyrażonym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego (obejmującego zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca i nagłe zatrzymanie krążenia ze skuteczną reanimacją) o 35%, zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 46%, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 41%, hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 54% i zawału serca o 28% [65].

Przebyty udar mózgu

Profilaktyka wtórna udaru mózgu polega na zapobieganiu ponownemu udarowi mózgu lub epizodowi przemijającego zaburzenia krążenia mózgowego (TIA, transient ischemic attack). Przyjmuje się, że po udarze niedokrwiennym ryzyko nawrotu może sięgać 10–12% w pierwszym roku (przy największym ryzyku bezpośrednio po udarze wynoszącym 3% w ciągu 30 dni) i 5–8% w każdym kolejnym roku. Oszacowano, że skumulowane ryzyko ponownego udaru w ciągu 5 lat wynosi 30–40%. W krwotokach mózgowych (z wyłączeniem tętniaków) ryzyko nawrotowych krwawień wynosi 3–7% w ciągu pierwszego roku i łącznie około 19% w ciągu 5 lat [66, 67]. Skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zarówno pierwszego jak i kolejnych udarów mózgu [1].

W opublikowanej na łamach czasopisma „Hypertension” obszernej analizie badań klinicznych wykazano większą skuteczność amlodipiny w prewencji wystąpienia udaru mózgu zarówno w porównaniu z innymi lekami hipotensyjnymi, jak również z placebo [68]. Wykazano również, że w porównaniu z DT DTP w istotny sposób zmniejszają ryzyko udaru mózgu (–18%) [69]. Ze względu na wysoką skuteczność DTP i CCB w terapii chorych w wieku podeszłym, zwłaszcza z izolowanym nadciśnieniem skurczowym, w wytycznych zalecono stosowanie u chorych w wieku powyżej 65. rż. preparatów CCB lub DTP w monoterapii lub w skojarzeniu, wówczas optymalnie w formie preparatu złożonego [2]. Należy również podkreślić, że zarówno preparaty amlodipiny, jak i indapamidu w monoterapii lub w skojarzeniu, optymalnie w postaci preparatu złożonego, w sposób udokumentowany wpływają na redukcję ryzyka wystąpienia udaru mózgu, które jest szczególnie wysokie u chorych w podeszłym wieku.

Z kolei wyniki badania PROGRESS wskazują jednoznacznie na korzyści z zastosowania perindoprilu i indapamidu u pacjentów po przebytym udarze mózgu. W grupie otrzymującej aktywne leczenie z zastosowaniem perindoprilu i dołączanym w razie konieczności indapamidem uzyskano zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu o 28%, demencji o 34% i poprawę funkcji poznawczych [10].

Przewlekła choroba nerek

U osób z PChN ochrona przed dalszą progresją choroby wymaga ścisłej kontroli NT. Wykazano, że leki hamujące układ RAA, w tym ACEI, skuteczniej niż leki hipotensyjne z innych grup zmniejszają albuminurię, białkomocz i zwalniają progresję PChN. W badaniu ACCOMPLISH wykazano przydatność połączenia ACEI z dhp CCB (amlodipina) w zmniejszaniu tempa progresji PChN [1, 2]. Jakkolwiek u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR, estimated glomerular filtration rate) < 30 ml/min/1,73 m2 w celu zmniejszenia wolemii należy zastosować diuretyk pętlowy, to dotychczasowe zalecenie wytycznych, by odstawić DTP przy tej wartości eGFR zostało podważone przez wyniki badania Agarwal i wsp. Wykazano, że DTP (chlortalidon) skutecznie wpływał na obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z niższymi wartościami eGFR (średnia wartość 23 ml/min/1,73 m2) [70]. Może to wynikać z faktu, że oprócz działania diuretycznego DTP — chlortalidon i indapamid — charakteryzują się działaniem naczyniorozszerzającym.

W odniesieniu do terapii pacjentów z PChN, zwłaszcza z cukrzycową chorobą nerek, warto podkreślić korzyści z zastosowania skojarzenia perindoprilu i indapamidu. W badanu ADVANCE, którym objęto pacjentów z cukrzycą, w grupie otrzymującej leczenie aktywne w porównaniu z grupą otrzymującą placebo obserwowano również zmniejszenie częstości: wszystkich zdarzeń związanych z nerkami (o 21%), rozwoju lub progresji nefropatii (o 18%, p = 0,055) i rozwoju mikroalbuminurii (o 21%) [11]. Z kolei w badania PREMIER, którym objęto również chorych na cukrzycę typu 2 z NT, stwierdzono bardziej wyrażone zmniejszenie wydalania albuminy z moczem w grupie otrzymującej preparat zawierający perindopril/indapamid niż w grupie leczonej enalaprylem [31].

Podsumowując, u pacjentów z PChN można zastosować zarówno skojarzenie perindoprilu z amlodipiną, jak i z indapamidem, a w przypadku nieskuteczności terapii intensyfikować poprzez zastosowanie skojarzenia perindoprilu, indapamidu i amlodipiny.

Stany związane ze zwiększoną częstością rytmu serca

Zarówno w wytycznych ESH z 2023 r., jak i w wytycznych PTNT z 2019 r. obok klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego uznano zwiększoną częstość rytmu serca (> 80/min) za niezależny czynnik ryzyka zwiększający częstość niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zgonu. Z tego też powodu u każdego chorego, u którego stwierdza się zwiększoną czynność serca, należy rozważyć jej przyczyny i włączenie leków zwalniających czynność serca, a preferowaną grupą leków stosowanych w tym celu są BB [1, 4]. Autorzy wytycznych PTNT podkreślili, że jakkolwiek preferowane są dwie podgrupy BB: naczyniorozszerzające (np. nebiwolol) i klasyczne wysoce kardioselektywne (np. bisoprolol), to ta ostatnia podgrupa ma preferencyjne zastosowanie u chorych na NT ze zwiększoną częstością rytmu serca (> 80 uderzeń/min). Autorzy podkreślili również, że preferowanie klasycznie wysoce kardioselektywnych BB dotyczy również możliwości zastosowania preparatu złożonego opartego na wysoce kardioselektywnym BB [1]. Stany przebiegające ze zwiększoną częstością rytmu serca charakteryzują się również podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stąd idąc za literą wytycznych PTNT, należy również rozważyć zastosowanie w tej grupie pacjentów ACEI. W przypadku konieczności stosowania leczenia skojarzonego optymalnym rozwiązaniem będzie zastosowanie preparatu złożonego z BB i ACEI (np. bisoprolol + perindopril). Poniżej przedstawiono wybrane stany przebiegające ze zwiększoną częstością rymu serca i niejednokrotnie wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Long-COVID — u części osób po przebytym COVID-19 utrzymują się objawy kardiologiczne, w tym przyspieszenie częstości rytmu serca i odczuwane przez chorego kołatania serca. Może to być przesłanką do zastosowania BB w terapii NT [71, 72]. Wyniki badań wskazują także na znaczenie właściwej ochrony chorego przed COVID-19, w czasie choroby i po niej [73, 74]. Wykazano korzyści ze stosowania leków hipotensyjnych, a zwłaszcza leków hamujących układ RAA, w tym ACEI, co uwydatnia znaczenie wspomnianego już zapisu z wytycznych PTNT z 2019 r. w terapii NT u chorych z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego zalecających ACEI (na podstawie m.in. wyników badania EUROPA z zastosowaniem perindoprilu). Biorąc pod uwagę te argumenty, u chorych z long-COVID-19, przebiegającym ze zwiększoną częstością rytmu serca, uzasadnione może być zastosowanie skojarzenia BB i ACEI (np. bisoprolol i perindorpil).

Przewlekły stres psychiczny — w patogenezie rozwoju NT u pacjentów z przewlekłym stresem psychicznym należy zwrócić uwagę na rolę aktywacji dwóch układów: współczulnego i RAA. Wzrost aktywności układu współczulnego także prowadzi do zwiększenia częstotliwości rytmu serca. Z tego powodu podkreśla się, że u osób ze zwyżkami ciśnienia tętniczego lub przewlekłym podwyższeniem ciśnienia tętniczego wywołanymi stresem psychicznym uzasadnione jest wykorzystanie BB w terapii NT [75, 76]. Ponadto niejednokrotnie przewlekły stres i związany z nim zły styl życia prowadzą do rozwoju zaburzeń metabolicznych i otyłości, które z kolei związane są ze zwiększoną aktywnością układu RAA [77]. Stosowanie leków hamujących układ RAA, w tym ACEI, jest więc uzasadnione.

Okres pomenopauzalny — interesujące wyniki badania Hsia i wsp. wskazują, że u kobiet w okresie pomenopauzalnym (50–64 lat) wzrost ciśnienia tętniczego i częstotliwości rytmu serca koreluje z nasileniem objawów zaburzeń nastroju. Może być to wynik wpływu zaburzeń nastroju na aktywację układu współczulnego. Ponadto współistnienie NT, zwiększonej częstotliwości rytmu serca i nasilonych zaburzeń nastroju przekłada się w tej grupie wiekowej kobiet na większe ryzyko zdarzeń wieńcowych [78]. U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi także do zwiększenia aktywności układu RAA, co prowadzi do retencji sodu, wzrostu wolemii i wzrostu wartości ciśnienia tętniczego [79]. Biorąc pod uwagę powyższe mechanizmy, wydaje się zasadne stosowanie w tej grupie pacjentek skojarzenia BB i leku hamującego układ RAA, a z powodu podwyższonego ryzyka zdarzeń wieńcowych zwłaszcza ACEI.

Nadciśnienie tętnicze u osób młodych z krążeniem hiperkinetycznym — wczesne etapy rozwoju NT, zwłaszcza u chorych w młodym wieku, charakteryzują się zwiększeniem pojemności minutowej serca oraz spoczynkową tachykardią, określanymi jako krążenie hiperkinetyczne [80–82]. Wykazano również znaczenie zwiększonej aktywności układu RAA i jego hamowania na wczesnych etapach rozwoju NT [83]. Z tego powodu u osób z krążeniem hiperkinetycznym wydaje się uzasadnione zastosowanie skojarzenie BB i ACEI (np. bisoprololu i perindoprilu).

Migotanie przedsionków — NT stanowi zarówno czynnik ryzyka wystąpienia migotania przedsionków, jak i częsty stan współistniejący u pacjentów z migotaniem przedsionków. Autorzy wytycznych ESH do zalecanych skojarzeń lekowych przy rozpoczynaniu terapii NT u pacjentów z NT współistniejącym z migotaniem przedsionków zaliczyli między innymi skojarzenie BB z lekiem hamującym układ renina–angiotensyna [4].

W wytycznych PTNT z 2019 r. podkreślono konieczność zwolnienia czynności serca u chorych z migotaniem przedsionków. Wybierając BB, należy się więc kierować — zdaniem ekspertów PTNT — jego wpływem na zwolnienie przewodzenia w łączu przedsionkowo-komorowym, „wówczas bisoprolol byłby korzystniejszy od BB działających wazodylatacyjnie”. Autorzy wytycznych zaznaczyli, że preparaty złożone zawierające BB plus inny lek (m.in. bisoprolol + perindopril) pozwalają na jednoczesną kontrolę czynności rytmu serca i NT [1].

Osoby aktywne fizycznie

Według najnowszego stanowiska PTNT dotyczącego aktywności fizycznej [84] przedstawiony powyżej podstawowy schemat terapii NT właściwy dla większości pacjentów z NT może być implementowany u pacjentów z NT podejmujących wysiłek rekreacyjnie. U pacjentów czynnie uprawiających określone dyscypliny sportowe, zarówno profesjonalnie, jak i amatorsko, należy uwzględnić kilka aspektów wpływających na konieczność modyfikacji standardowego schematu:

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Jakkolwiek w wytycznych PTNT z 2019 r. wskazano, że bezpiecznymi lekami u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) są ARB i CCB, należy również uwzględnić fakt, że jest to grupa wysokiego, a nawet bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Przy zachowaniu ostrożności podczas przyjmowania ACEI (mechanizm bradykininowy i kaszel) pacjenci z POChP mogą odnieść korzyści z zastosowania tej grupy leków. Podobnie dotyczy to również BB — wykazano, że u pacjentów z POChP z powikłaniami sercowymi BB zmniejszają śmiertelność bez istotnego nasilenia obturacji [spadku natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, forced expiratory volume in 1 second) w spirometrii]. Ponadto wykazano, że przewlekle stosowanie BB u chorych z POChP może zmniejszać częstość zaostrzeń choroby. W tym przypadku należy stosować przede wszystkim preparaty wysoce kardioselektywne, starannie dobierając dawkę.

Pseudooporność nadciśnienia tętniczego

W wytycznych wskazano, że stosowanie preparatów złożonych zawsze, gdy jest to możliwe, stanowi jedną z ważniejszych metod poprawy stopnia stosowania się do zaleceń (ryc. 7) [1, 85, 86]. W analizie Gupta i wsp. wykazano, że stosowanie preparatu złożonego w porównaniu ze stosowaniem leków w postaci osobnych preparatów w terapii NT wiąże się ze [83]:

Rycina 7. Przyczyny nieskuteczności terapii nadciśnienia tętniczego oraz potencjalny wpływ zastosowania preparatów złożonych (SPC) na poprawę kontroli ciśnienia tętniczego

Zastosowanie skojarzenia ACEI, DTP i dhp CCB (np. perindopril, indapamid i amlodipina) w postaci SPC ma istotne znaczenie u pacjenta z trudnym w kontroli NT:

Chory onkologiczny

Zasady terapii NT u pacjentów onkologicznych szczegółowo omówiono w najnowszych wytycznych ESC, poświęconych kardioonkologii. Były one również przedmiotem osobnych opracowań monograficznych w Polsce [91, 92]. Według aktualnych zaleceń wysokie miejsce można przypisać SPC, które powinny być wdrażane od początku (połączenie inhibitora ACEI/ARB z dhp CCB) w NT od 2. stopnia. W NT 1. stopnia można rozpocząć od leku hamującego układ renina–angiotensyna i dodać do niego następnie CCB. W razie braku kontroli ciśnienia tętniczego włącza się kolejne leki, ale — w odróżnieniu od ogólnych zaleceń hipotensyjnych — raczej unika się diuretyku i połączeń z diuretykiem (pacjenci często w trakcie chemioterapii, z wymiotami, nudnościami, ryzykiem odwodnienia). Biorąc pod uwagę bardzo dobre doniesienia o profilu bezpieczeństwa, a nawet aktywności przeciwnowotworowej perindoprilu w modelach doświadczalnych [93], skojarzenie perindoprilu i amlodipiny może być powszechnie proponowane w tej grupie pacjentów. Wyniki innych prac wskazujących na szczególne miejsce perindoprilu, a także bisoprololu, uzasadniałyby stosowanie skojarzenia perindoprilu i bisoprololu w prewencji kardiotoksyczności, zwłaszcza kardiotoksyczności poantracyklinowej, po terapii lekami działającymi na receptory HER-2 oraz po leczeniu z zastosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej lub czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, (VEGF, vascular endothelial growth factor) [94–96]. Można by więc rozważyć SPC zawierające perindopril/amlodipinę jako jeden z leków hipotensyjnych u pacjentów onkologicznych, a SPC złożone z perindoprilu/bisoprololu, poza efektem hipotensyjnym, jako lek prewencyjny w uszkodzeniu kardiotoksycznym.

Intensywność terapii (należy dążyć do obniżenia ciśnienia skurczowego i rozkurcowego do wartości < 140/< 90 mm Hg, a u niektórych pacjentów onkologicznych < 130/< 80 mm Hg, jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane) musi być determinowana stanem klinicznym, stąd za dopuszczalne uważa się wartości 140–160/90–100 mm Hg u niektórych bezobjawowych pacjentów w fazie choroby uogólnionej, z przerzutami narządowymi. Moment rozpoczęcia terapii oraz na przykład włączania wymienionych powyżej dwóch przykładowych typów SPC (perindopril/amlodipina lub perindopril/bisoprolol) uzależniony jest nie tylko od wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego, ale wymaga uwzględnienia wskazanych w nowych wytycznych pięciu podstawowych grup pacjentów, dla których rekomenduje się odmienne progi ciśnienia i inną klasę zaleceń leczenia hipotensyjnego (grupy: pacjenci po zakończonym leczeniu onkologicznym — progi hipotensyjne jak inni chorzy na zasadach ogólnych; pacjenci w trakcie leczenia z pomyślnym rokowaniem, pacjenci z obecnością przerzutów, ale z rokowaniem co do przeżycia > 3 lat; pacjenci z przerzutami odległymi i prognozowanym przeżyciem 1–3 lat; pacjenci z przerzutami, prognozowanym przeżyciem < roku) [90, 92].

Podsumowanie

SPC stały się nieodzownym elementem terapii NT. Z tego względu rola różnych grup leków oraz poszczególnych leków uzależniona jest w dużej mierze od dostępności SPC z lekiem z danej grupy. Dobrym tego przykładem są SPC oparte na perindoprilu, które stanowią jeden z najbardziej rozbudowanych zestawów leków złożonych w porównaniu z zestawami SPC opartych na innych lekach hamujących układ RAA. Jak przedstawiono powyżej, SPC oparte na perindoprilu nie tylko wpisują się w zalecaną strategię postępowania w NT, ale pozwalają na pełne odtworzenie algorytmów terapii hipotensyjnej we wszystkich grupach wiekowych, umożliwiają ilościową, jakościową i narządową kontrolę NT, a także pozwalają na dostosowanie składu i dawek SPC do wartości ciśnienia tętniczego i stanów współistniejących bez konieczności zmiany podstawowej składowej połączenia. Dodatkowo, część SPC z tego zestawu, nieujęta w głównym algorytmie leczenia (np. bisoprolol + perindopril czy indapamid + amlodipina), pozwala na zaspokojenie indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Uproszczenie terapii poprzez zastosowanie jednolitego zestawu SPC opartych na perindoprilu przekłada się na większą wytrwałość terapeutyczną, większą skuteczność hipotensyjną, a w konsekwencji bardziej wyrażone zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Można spodziewać się wprowadzania kolejnych SPC, także tych zawierających BB (ryc. 1). Również tzw. hybrydowe SPC oparte na leku/lekach hipotensyjnych i innych lekach zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe (np. statynach) stanowią ciekawą możliwość rozwoju farmakoterapii w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zanim nowe SPC pojawią się na rynku, należy szerzej wykorzystywać w terapii NT te dostępne, czego najlepszym przykładem są przedstawione w tym opracowaniu możliwości wykorzystaniu w terapii NT SPC opartych na perindoprilu.

Piśmiennictwo