Wstęp
Diuretyki, a w szczególności tiazydy, są lekami bardzo często zalecanym chorym w podeszłym wieku. Są one niezbędne w terapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca, a więc chorób powszechnie występujących w tym wieku. Ostatnio zwrócono uwagę na fakt, że niektóre działania niepożądane związane ze stosowaniem tiazydów są znacznie częstsze u seniorów, a zwłaszcza zaburzenia elektrolitowe w postaci hiponatremii [1–7]. Pojawiły się również niepokojące doniesienia o częstszym występowaniu raka skóry u chorych stosujących tiazydy [8]. Częstość występowania niedoborów potasu po stosowaniu tiazydów jest podobna u chorych młodszych i w starszych, natomiast hiponatremia jest w tej ostatniej grupie wiekowej znacznie częstsza, a według niektórych autorów wielokrotnie większa [1–7]. Elmi i wsp. wśród 2034 chorych przyjętych do szpitala, u których rutynowo oznaczano stężenie elektrolitów, stwierdzili hiponatremię u 384 osób (13,9%) [9]. Mediana osób z hiponatremią wynosiła 79 lat (zakres 27–100) lat. W grupie chorych badanych przez Elmi i wsp. aż u 82% pacjentów hiponatremia była bezobjawowa. Częstość hiponatremii na oddziałach geriatrycznych wahała się od 18 do 22% lecz bezobjawowa często nie była rozpoznawana. Wielu autorów wykazywało znacznie częstsze występowanie hiponatremii u kobiet niż u mężczyzn [10, 11]. Rodenburg porównał grupę 3556 chorych otrzymujących tiazydy z grupą 9769 pacjentów nieotrzymujących tych leków i wykazał, że ryzyko hiponatremii w tej pierwszej było niemal 5-krotnie większe i 8-krotnie większe dla rozwoju ciężkiej hiponatremii [12]. W innym badaniu, obejmującym chorych z nadciśnieniem tętniczym i hiponatremią, zaobserwowano, że tylko 10% badanych otrzymywało dawki hydrochlorotiazydu mniejsze niż 12,5 mg/dobę, a średnia dawka wynosiła 35 mg/dobę (część z nich otrzymywała nawet więcej niż 50 mg/dobę) [13].
Groźna hiponatremia może pojawić się już po 2 dniach stosowania tiazydów, lecz zwykle pojawia się znacznie później, nawet po wielu latach takiego leczenia. Według Leunga i wsp. mediana pojawienia się hiponatremii wynosi 1,75 roku stosowania tiazydów. U 37% badanych stwierdzono jednak, że stosowali oni tiazydy dłużej niż rok i dopiero po tym czasie rozwinęła się hiponatremia [14]. W metaanlizie Lianga i wsp. wykazano, że ryzyko hiponatremii jest takie same po stosowaniu hydrochlorotiazydu i indapamidu [15].
Patogeneza hiponatremii spowodowanej tiazydami
W piśmiennictwie zaczyna się rozróżniać hiponatremię towarzyszącą stosowaniu tiazydów (TAH, thiazide-associated hypoinatremia) i hiponatremię wywołaną tylko stosowaniem tiazydów (TIH, thiazide-induced hyponatremia) [16, 17].
Patogeneza TIH nie jest do końca wyjaśniona. U części chorych wykazano predyspozycje genetyczną [18–20].
Według Ware i wsp. pewne polimorfizmy genetyczne dotyczące wierzchołkowego transportera prostaglandyn dystalnego nefronu lub zewnętrznego rdzenia nerkowego kanału potasowego (ROMK, renal outer medullary potassium channel) mogą odgrywać ważną rolę w rozwoju hiponatremii u predysponowanych osób [20].
Wiadomo, że tiazydy działają na dystalny kanalik nerkowy, w którym dochodzi do rozcieńczenia moczu poprzez blokowanie kontransportu chlorku sodu. Prowadzi to do zwiększonego wydalania sodu, natomiast wydalanie „wolnej” wody jest zmniejszone. To zatrzymanie „wolnej” wody w surowicy krwi zmniejsza w niej stężenie sodu [18]. Tiazydy, jak wszystkie diuretyki, powodują zmniejszenie przestrzeni pozanaczyniowej, podejrzewano więc zwiększoną sekrecję lub zwiększoną czułość na działanie hormonu antydiuretycznego (ADH, antidiuretic hormone) w następstwie stosowania tych leków. Zwiększone działanie ADH z kolei wzmaga reabsorpcję „wolnej” wody w nerkach [18]. Działanie tiazydów przypomina więc zespół nieadekwatnego wydalania hormonu antydiuretycznego (SIAD, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone). Wyniki wcześniejszych badań Fichmana i wsp. [21] oraz Luboshitzky’ego i wsp. [22] potwierdzały tę sugestię, jednak późniejsze obserwacje Friedmana [23], Frenkela [24] oraz Ware i wsp. [20]. wykazały jednak, że tiazydy mogą blokować sekrecję ADH. Li i wsp. zaobserwowali natomiast zwiększone wydalanie prostaglandyny E2 (PGE2) w moczu [25]. Prostaglandyna ta odgrywa istotną rolę w nerkowej reabsorpcji wody w kanalikach nerkowych [25]. Pogląd, że tiazydy bezpośrednio lub poprzez PGE2 oddziałują na kanalik nerkowy podziela również Kim, który uważa, że leki te zwiększają ekspresję aquaporiny-2 (AQP2) w kanalikach nerkowych [26]. Wielu chorych w starszym wieku stosuje niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz blokery pompy protonowej, które także mogą prowadzić do hiponatremii [27, 28]. Wiele leków neurologicznych i psychiatrycznych często zapisywanych seniorom znanych jest z działań niepożądanych w postaci ciężkiej hiponatremii. Do leków tych należą benzodiazepiny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, serotonin reuptake inhibitors), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors), mitrazapina oraz leki przeciwpadaczkowe [29].
Według Grattagliano u chorych stosujących równocześnie 6 leków sześciokrotnie częściej rozwijała się hiponatremia niż u pacjentów leczonych jednym lekiem [30]. Stany zapalne płuc i nowotwory płuc są znaną przyczyną nieadekwatnego wydzielania wazopresyny. Do rzadkich przyczyn hiponatremii należy także zespół określany w piśmiennictwie anglosaskim jako „tea and toast”. Zespół ten rozwija się u chorych w podeszłym wieku z niewydolnością nerek. Chorzy ci pozostają na diecie niskobiałkowej i niskosodowej i wypijają duże ilości płynów. Z powodu dużej konsumpcji płynów i malej ilości sodu dochodzi do zwiększonej reabsorpcji wody w kanalikach nerkowych i rozwoju hiponatremii [31]. Wśród innych przyczyn hiponatremii wymienia się niedoczynność przysadkową i niewydolność nadnerczy (choroba Addisona). Ishikawa i wsp. donosili, że u 40% chorych z hiponatremią w starszym wieku stwierdza się dysfunkcję przysadkowo-nadnerczową [32]. U chorych w podeszłym wieku wzrasta również stężenie wazopresyny w surowicy krwi, co zwiększa możliwość rozwoju zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH. U seniorów często występuje także autonomiczne zapalenie tarczycy, które może prowadzić do niedoczynności tarczycy. W ciężkiej niewydolności tarczycy może rozwinąć się zespół nieadekwatnego wydalania wazopresyny charakteryzującej się między innymi hiponatremią. Wielu chorych w podeszłym wieku cierpi na cukrzycę typu 2. W źle kontrolowanej cukrzycy dochodzi do diurezy osmotycznej z utratą wielu elektrolitów, co prowadzi do hiponatremii [5]. Stosowanie tiazydów u chorych obarczonych wymienionymi powyżej czynnikami ryzyka hipopotasemii zwiększa częstość i pogarsza przebieg tej dyselektrolitemii.
Objawy i rokowanie hiponatremii
Bardzo często hiponatremia przebiega bezobjawowo. Najczęstszymi objawami hiponatremii są bóle głowy, apatia, brak apetytu, nudności. W bardziej zaawansowanej hiponatremii dołączyć mogą wymioty, zaburzenia świadomości, drgawki i wreszcie śpiączka [1–3]. Stosunkowo niedawno wykazano, że chorzy z hiponatremią ulegają znacznie częstszym upadkom, a w ich układzie kostnym częściej rozwija się osteoporoza [3, 33, 34]. U tych osób przed badaniem densytometrycznym przynajmniej dwukrotnie oznaczono stężenie sodu w surowicy krwi. U osób ze stężeniem tego jonu poniżej 135 mmol/l osteoporoza występowała u 59,7% chorych, natomiast u osób bez hiponatremii — u 43,9% (p < 0,0001) [34]. Złamania kości pojawiające się po nieznacznym urazie są znacznie częstsze u osób w podeszłym wieku, u których stwierdzono nawet łagodną hiponatremię niż u osób w tym samym wieku z prawidłowym stężeniem sodu w surowicy krwi. U chorych w podeszłym wieku objawy hiponatremii mogą więc przypominać zespół kruchości [33, 34]. Klhufek i Salek porównali 143 chorych z hiponatremią w następstwie leczenia tiazydami [16]. W tej ostatniej chorzy byli starsi, dominowały kobiety, chorzy częściej skarżyli się na osłabienie, nudności, wymioty, biegunkę i dezorientację.
W licznych badaniach obserwowano, że hiponatremia jest niezależnym czynnikiem zwiększonego ryzyka zgonu [35]. W metaanalizie Corona [35] wykazano także, że korekcja bezobjawowej hiponatremii także zmniejsza ryzyko zgonu. Na konieczność terapii przewlekłej bezobjawowej hiponatremii wskazują wyniki badań, w których wykazano częstsze występowanie osteoporozy [34] oraz łagodnego upośledzenia zdolności poznawczych [33], a przede wszystkim większe ryzyko zgonu [36, 37].
W grupie chorych badanych przez Elmi i wsp. śmiertelność ogólnoszpitalna wynosiła 4,7%, natomiast chorych z hiponatremią — 8,5% [9]. Wśród 220 chorych leczonych tiazydami Leung i wsp. stwierdzali pojawienie się umiarkowanej hiponatremii (Na < 130 mmol/l) u 30% ciężkiej hiponatremii (Na < 129 mmol/l) i u 10,6% [14]. U chorych ze stężeniem sodu poniżej 138 mmol/l każdy spadek stężenia o 1 mmol zwiększa śmiertelność od 8% do 20%. Według Tzoulisa i wsp. u chorych ze stężeniem sodu poniżej 128 mmo/l ryzyko zgonu w czasie hospitalizacji jest 3,3-krotnie większe niż u chorych ze stężeniem sodu powyżej 128 mmol/l [36]. W licznych pracach podsumowanych w metaanalizie Chen i wsp. wykazano, że hiponatremia jest istotnym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym zarówno w obserwacji krótko-, jak i długo terminowej [38].
Czynniki ryzyka hiponatremii
Niedobór sodu w surowicy krwi u chorych z nadciśnieniem tętniczym leczonych tiazydami może pojawić się w każdym wieku, jednak najbardziej narażone są osoby w starszym wieku [9, 10, 15]. Kolejnym czynnikiem ryzyka rozwoju hiponatremii jest skłonność genetyczna [18–20]. W kilku badaniach wykazano, że płeć żeńska, palenie tytoniu, konsumpcja alkoholu i stosunkowo mały wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) pacjenta są istotnymi czynnikami ryzyka rozwoju hiponatremii [15, 17]. To zaburzenie elektrolitowe występuje istotnie częściej u osób rasy białej. Ostatnio zauważono, także, że wysokie stężenie cholesterolu frakcji HDL w surowicy krwi może wyprzedzać wystąpienie hiponatremii [39].
Diagnostyka hiponatremii
Pomiar stężenia sodu we krwi może być fałszywie obniżony u chorych z hiperglikemią. Na każde 100 mg/dl nadmiaru stężenia glukozy należy dodać do wyniku stężenia sodu 1,6 mmol/l. Pseudohiponatremia może pojawić się także u chorych z hiperproteinemią (np. w szpiczaku mnogim) oraz u chorych z bardzo wysokim stężeniem cholesterolu i triglicerydów [5].
Hiponatremię często klasyfikuje się także jako ostrą — rozwijającą się w ciągu 48 godzin, lub przewlekłą, narastającą stopniowo, w dłuższym czasie. Okres 48 godzin nie jest wartością bezwzględną, zależy to od czasu adaptacji komórek do hipotonii płynu międzykomórkowego. Ostra i głęboka hiponatremia grozi szybkim rozwojem obrzęku mózgu. Z kolei szybkie wyrównywania stężenia sodu w przewlekłej hiponatremii grozi demielizacją. Rozróżnienie pomiędzy ostrą a przewlekłą hiponatremią nie zawsze jest łatwe, tym bardziej, że objawy kliniczne mogą być podobne [40]. Z tego powodu częściej używa się rozróżnienia na hiponatremię objawową i bezobjawową. Ta ostatnia wiąże się także ze zwiększonym ryzykiem zgonu.
Trzy lata temu ukazało się opracowanie Kanchansuraki i wsp. pozwalające lekarzowi praktykowi ocenić zagrożenie pojawienia się hiponatremii u chorych z nadciśnieniem tętniczym stosujących hydrochlorotiazyd [41]. Autorzy tego opracowania proponują posługiwanie się schematem (scor) ABCDEEF-S, w którym „A” oznacza wiek (age), „B” — benzdiazepiny, „C” — zmiany mózgowe (cerebral lesion), „D” — dawkę hydrochlorotiazydu, „F” — płeć żeńską (female) i „S” — stosowanie statyn. Literom od A do F przypisano unkty, po zsumowaniu których można z mniejszym lub większym prawdopodobieństwem podejrzewać rozwój hiponatremii. Natomiast stosowanie statyn zmniejsza prawdopodobieństwo tego schorzenia.
Hiponatremia u chorych leczonych tiazydami może przybierać dwa odmienne profile biochemiczne, a mianowicie może być wywołana zmniejszoną objętością przestrzeni pozakomórkowej lub normowolemiczną przypominającą zespół nieadekwatnego wydzielania ADH [5] Rozróżnienie pomiędzy tymi dwoma postaciami hiponatremii jest trudne [16]. W zespole nieadekwatnego wydzielania ADH stężenie tego hormonu jest większe niż aktualne zapotrzebowanie ustroju. W hiponatremmi potiazydowej przypominającej zespół Barter-Schwartza nie zawsze jednak stwierdzano podwyższone stężenie ADH [21, 23].
W celu rozpoznania zespołu przypominającego nieadekwatny zespół nadmiernego wydzielania wazopresyny należy wykazać małą osmolalność osocza (< 280 mOsm/kg H2), niskie stężenie sodu (< 130 mmol/l) w surowicy krwi oraz stężenie sodu w moczu większe niż 40 mmol/l. W różnicowaniu zmniejszonej objętości pozakomórkowej i zespołu Schwartza-Barttera pomocne może być oznaczenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Stężenie kwasu moczowego poniżej 4 mg/dl oraz stężenie mocznika niższe niż 20 mg/dl w surowicy krwi przemawia za hiponatremią w przebiegu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny, natomiast stężenie kwasu moczowego powyżej 4 mg/dl przemawia za zmniejszoną objętością pozakomórkową [5]. To różnicujące badanie powinno być wykonane w okresie wyrównania stężenia sodu w surowicy krwi. Dane te należy traktować z dużą ostrożnością u osób starszych, u których często trudno zróżnicować zespół nieadekwatnego zespołu nadmiernego wydzielania ADH od hiponatremii hipowolemicznej. Filippatos i wsp proponują dożylnie podać 1–2 litry roztworu 0,9-procentowego roztworu chlorku sodu (NaCl) w ciągu 1–2 dni. Wzrost stężenia sodu we krwi powyżej 5 mmol/l przy jednoczesnym minimalnym tylko wzroście frakcyjnego wydalania sodu przemawia za hiponatremią hipowolemiczną [5]. Natomiast nieznaczny wzrost stężenia sodu we krwi lub nawet jego spadek we krwi może wskazywać na nadmierne wydzielanie ADH.
W przebiegu terapii tiazydami niskie stężenie sodu w surowicy krwi może być dodatkowo spowodowane zbyt małą podażą soli kuchennej, co może prowadzić do hiponatremii ze zmniejszoną przestrzenią pozakomórkową lub też może rozwinąć się zespół przypominający nieadekwatne wydalanie wazopresyny w przebiegu prawidłowej objętości krążącej krwi.
Terapia hiponatremii
Postępowanie terapeutyczne jest odmienne u chorego z objawami zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH i u chorego z hiponatremią hipowolemiczną, zawsze jednak należy odstawić diuretyk. Burst i wsp. zaobserwowali, że w szpitalach amerykańskich i europejskich terapię tiazydem, który spowodował hiponatremię, przerywano pierwszego dnia po ustaleniu rozpoznania tylko w 57% przypadków, w 30% przypadków podawano go nadal pomimo stężenia sodu poniżej 130 mmol/l [17]. W zespole nieadekwatnego wydalania wazopresyny należy zmniejszyć podaż wypijanych płynów, aby w ten sposób zwiększyć stężenie sodu w surowicy krwi [42, 43]. Objętość przyjmowanych płynów powinna być równa objętości dobowego moczu pomniejszona o 500 ml. Jeśli po 48 godzinach takiego postępowania stężenie sodu we krwi nie zwiększa się, a także u chorych z ciężką hiponatremią, wskazane jest zwiększenie podaży sodu doustnie lub dożylnie.
Hiponatremia w przebiegu hipowolemii powinna być leczona adekwatną podażą płynów w celu uniknięcia stymulacji wydzielania ADH [5]. W tym celu stosuje się dożylne wlewy soli fizjologicznej. W celu uniknięcia przewodnienia można podać niewielką dawkę furosemidu (20–40 mg). Furosemid zwiększa wydalanie wolnej wody i zwiększa w ten sposób stężenie sodu w surowicy krwi [44]. Postępowanie takie jest szczególnie wskazane u chorych z niewydolnością serca. U chorych z ostrą hiponatremią zwykle podaje się 3-procentowy roztwór soli kuchennej dożylnie, co zapobiega ciężkim objawom neurologicznym (seizures). Jednak zbyt szybkie wyrównywanie stężenia sodu w surowicy krwi może prowadzić do groźnych następstw w postaci zespołu osmotycznego demielizacyjnego (ODS, osmotic demyelization syndrome) [45]. Zwiększone ryzyko pojawienia się tego zespołu dotyczy chorych niedożywionych, z niedoborem potasu, z zaawansowaną chorobą wątroby na tle alkoholizmu. W celu uniknięcia tego zespołu wskazane jest częste, np. co klika godzin, oznaczanie stężenia sodu w surowicy krwi i wolne uzupełnianie go, np. 6–8 mEq/L w ciągu 24 godzin. Wspomniany już Burst i wsp analizowali zastosowane leczenie hiponatremii (Na < 130 mEq/l) wywołanej stosowaniem tiazydów u 477 chorych w znacznej większości po 65. roku życia w szpitalach amerykańskich i europejskich [17]. Najczęściej zastosowanym leczeniem było podanie izotonicznego roztworu NaCl (29,6%), ograniczenia podawanych płynów (19,9%), kombinację obu sposobów leczenia (najpierw podawano stężoną sól, a następnie ograniczano płyny) (8,2%). Najrzadziej stosowano hipertoniczny roztwór soli (u 5,2% badanych). Ograniczenie ilości wypijanych płynów było mniej skuteczne [16]. Dokładne omówienie zasad leczenia hiponatremii można znaleźć w publikacjach Spasowskiego i wsp. oraz Verbalisa i wsp. [42, 43].
Hipopotasemia
Wcześnie zauważono, że tiazydy mogą wywoływać hipopotasemię, lekarze często więc zlecają oznaczenie potasu we krwi chorych leczonych tymi preparatami. Najczęstsze objawy hipopotasemi to osłabienie, utrata apetytu, dezorientacja (confusion), upadki, zawroty i ból głowy, bezsenność lub somnolencja, halucynacje i wreszcie śpiączka [46]. W pracy Vuliame wykazano, że u chorych przyjętych na oddział intensywnego nadzoru z powodu hipokalemii ciężki stan u 10% z nich spowodowany był stosowaniem tiazydów [46].
W przeglądowej pracy Lin i wsp. opublikowanej w ubiegłym roku (2022) występowanie hipokalemii u chorych leczonych tiazydami oceniono na od 7% do 56% [47]. Stosowanie dużych dawek tiazydów, a także równocześnie innych jeszcze leków, może zwiększyć częstość występowania tej dyselektrolitemii. Częstość występowania hipopotasemi jest większa u kobiet i osób rasy czarnej. To zaburzenie elektrolitowe prowadzić może do zaburzeń rytmu serca i zwiększonej śmiertelności [48].
Doustna suplementacja potasem lub dołączenie diuretyku oszczędzającego potas jest w większości przypadków wystarczającym sposobem zapobiegania hipokalemii. Ograniczenie spożycia soli kuchennej i zwiększone spożycie warzyw i owoców pozwoli zredukować i nadciśnienie tętnicze i hipopotasemię [49].
Hipomagnezemia
Długotrwałe (ponad rok) stosowanie tiazydów w generalnej populacji prowadzi do hipomagnezemii [50]. Hipomagnezemia z kolei zwiększa ryzyko pojawienia się upośledzenia funkcji poznawczych [51].
Gospodarka węglowodanowa, cholesterolowa i kwasu moczowego
Stosowanie tiazydów może także zaburzyć gospodarkę węglowodanową i cholesterolową. W metaanalizie Mukete i Rosendorffa, obejmującej 10 randomizowanych badań klinicznych i ponad 17 000 chorych, stężenie glukozy w trakcie leczenia tiazydami zwiększyło się o 3,6 mg/dl, a stężenie potasu obniżyło się o 0,22 mEq/l Wzrost stężenia glukozy po terapii tiazydami jest nieco większy u kobiet. Nie odnotowano jednak, aby obserwowany wzrost glukozy w surowicy krwi miał znaczenie kliniczne [52].
Spence i wsp oceniali stężenie lipidów we krwi w czasie leczenia tiazydami. Stężenie cholesterolu i jego frakcji nie zmieniało się znamiennie, natomiast stężenie triglicerydów istotnie bardziej wzrosło po stosowaniu indapamidu niż hydrochlorotiazydu [53].
Terapia tiazydami może także spowodować istotny statystycznie wzrost stężenia kwasu moczowego. Wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi chorych o więcej niż 1 mg/dl po podaniu indapamidu według badań Ohta i wsp. jest związany z wyjściowym wyższym skurczowym ciśnieniem tętniczym i wyższym stężeniem glukozy we krwi [54].
W analizie przyczyn napadu dny moczanowej wykazano istotną rolę diuretyków, w tym tiazydów [55]. Leki te nie powinny być stosowane u chorych z nadciśnieniem tętniczym i rozpoznaną dną moczanową. Z uwagi na fakt, że napady dany moczanowej są częstsze u osób starszych [56], terapia chorych z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku może częściej powodować objawy podagry.
Nowotwory skóry
Rak kolczystokomórkowy skóry dotyczy 20% wszystkich raków skóry i tylko w Stanach Zjednoczonych każdego roku rozpoznaje się 1 milion przypadków tego raka. Analizując bazę danych Wielkiej Brytanii, Schneider i wsp. wykazali statystyczny związek pomiędzy przyjmowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem raka kolczystokomórkowego skóry [57]. Stosowanie tego leku powoduje prawie dwukrotny wzrost ryzyka tego nowotworu, stosowanie indapamidu zwiększa ryzyko o 40%, a leczenie z zastosowaniem bendroflumetiazydu nie zwiększało ryzyka tego raka.
Ostatnie badania europejskie i amerykańskie także wskazują na wzrost ryzyka pojawienia się raków skóry związanego ze stosowaniem hydrochlorotiazydów [58].
Daniels i wsp. postanowili sprawdzić tę zależność w Australii [59]. W kraju tym bowiem jest największa na święcie częstość występowania raka skóry, a jednocześnie wysoki odsetek Australijczyków w podeszłym wieku leczy się tiazydami z powodu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca. Stosowanie tiazydów w zwykłych dawkach zwiększało częstość występowania raka kolczystokomórkowego warg o 260%, a u osób, które w sumie otrzymały 25 000 mg tego leku, ryzyko wystąpienia raka zwiększało się ponad 4-krotnie. Natomiast stosowanie tiazydów zwiększało tylko nieznacznie (o 20%), lecz istotnie statystycznie występowanie czerniaka. Według O’Nell’a ryzyko rozwoju raka kolczystokomórkowego zwiększa się w zależności od dawki i czasu stosowania hydrochlorothiazydu. Na przykład pięcioletnie stosowanie tego diuretyku zwiększa to ryzyko aż 3–4-krotnie [60].
Metanaliza Shao i wsp. wykazała, że stosowanie hydrochlorotiazydów zwiększa ryzyko raka kolczystego skóry, raka podstawnokomórkowego oraz czerniaka, natomiast stosowanie indapamidu pozbawione jest tego niebezpieczeństwa [8]. Z kolei w metaanalizie Nochaiwonga i wsp. z tego samego roku stosowanie indapamidu także obarczone było zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry [61].
Inne niepożądane objawy skórne
Stosowanie tiazydów (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku) zwiększa niebezpieczeństwo pojawienia się licznych zmian skórnych jak wysypki, wybroczyny, zapalenie warg, zmiany liszajowate i uporczywe stany nadwrażliwości na światło [62].
Zapobieganie działaniom niepożądanym
Hiponatremia jest schorzeniem dotyczącym przede wszystkim osób w podeszłym wieku. Z tego powodu należy u tych chorych ostrożnie stosować leki, które mogą powodować wystąpienie tego stanu. U chorych z nadciśnieniem tętniczym wskazane jest częstsze stosowanie antagonistów wapnia w połączeniu z inhibitorami konwertazy angiotensyny, natomiast rzadziej zaleca się stosować tiazydy. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym opornym na terapię należy rozpoczynać od małych dawek tiazydów, np. hydochlorotiazydu (lub jego odpowiedników), a w przypadku depresji dotychczasowe leki można zastąpić bupropionem lub mitrazapiną [63].
Warto pamiętać, że w dużym, bo obejmującym 13 500 chorych w wieku ponad 45 lat, stosowanie tiazydów wiązało się z pięciokrotnie większym ryzykiem rozwoju hiponatremii niż u chorych leczonych bez leków diuretycznych [12]. Tiazydy według Fadela można zastąpić furosemidem, który rzadziej prowadzi do hiponatremii [64].
Duże dawki tiazydów usposabiają do raka kolczystokomórkowego. Należy przestrzec chorych w starszym wieku stosujących tiazydy przed nadmierną ekspozycją na słońce. Należy rozważyć odstawienie tiazydów u chorych z dna moczanową oraz u chorych z przeszczepioną nerką.
Wnioski
Zgodnie z obecnymi (a także wcześniejszymi) zaleceniami ekspertów diuretyki (w tym hydrochlorotiazyd) nadal są podstawowymi preparatami w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Leki te mogą jednak prowadzić u osób w podeszłym wieku do długo nierozpoznanej hipokalemii. Jednak najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym u osób w starszym wieku jest hiponatremia. Przyczyn tej dyselektrolitemii u seniorów jest wiele, lecz istotna rola przypada częstej w tym wieku terapii tiazydami. Stosowane są one przede wszystkim przez wiele lat u chorych z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, schorzeniami bardzo często występującymi po 65. rż.
Hiponatremia może przebiegać bezobjawowo lub w starszym wieku nietypowo pod postacią pod postacią osteoporozy, upośledzenia zdolności poznawczych lub zespołu kruchości. Zawsze jednak znacznie zwiększa śmiertelność.
Groźnym powikłaniem stosowania tiazydów u osób w starszym wieku są nowotwory skóry, a przede wszystkim rak kolczystokomórkowy. Zagrożenie to zwiększa się proporcjonalnie do przyjętej sumarycznej dawki tiazydów. Należy przestrzec seniorów leczonych tiazydami przed nadmiernym opalaniem się i zachęcić do okresowego badana dermatologicznego. U chorych po przeszczepie nerki lub z dną moczanową tiazydy należy w miarę możliwości zastąpić innymi diuretykami.
Diuretyki, a w szczególności tiazydy, są cennymi lekami nie tylko u chorych z nadciśnieniem tętniczym [65]. Według wytycznych europejskich, a także Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [65] tiazydy należą do leków I rzutu w terapii nadciśnienia, należy jednak u osób w podeszłym wieku częściej niż u osób młodszych sprawdzać stężenie elektrolitów we krwi i przestrzegać seniorów przed zwiększoną ekspozycją na promieniowanie słoneczne. Szybka diagnoza hiponatremii, hipokalemii lub pojawienia się zmiany nowotworowej skóry może uchronić chorego przed niebezpiecznymi powikłaniami a nawet śmiercią.
