Wstęp
Nadciśnienie tętnicze nadal jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów na świecie [1, 2]. Tak duża śmiertelność w znacznej mierze spowodowana jest niedostateczną współpracą pomiędzy lekarzem a pacjentem. Wprowadzenie równoczesnego stosowania kilku preparatów obniżających ciśnienie tętnicze w jednej tabletce znacznie usprawniło terapię, jednak u około 10% chorych z nadciśnieniem tętniczym nadal nie udaje się uzyskać normalizacji ciśnienia tętniczego pomimo równoczesnego stosowania w pełnych dawkach trzech leków obniżających ciśnienie, w tym diuretyku [3]. Od wielu lat arsenał leków hipotensyjnych nie powiększył się o nowe, skuteczne preparaty w przeciwieństwie do innych działów medycyny, na przykład onkologii lub diabetologii. Można mieć nadzieję, że intensywne badania zakończą się sukcesem i wprowadzeniem nowej klasy leków hipotensyjnych. W międzyczasie warto zainteresować się lekami stosowanymi w innych wskazaniach niż nadciśnienie tętnicze, lekami, które dodatkowo wykazują niewielkie, lecz statystycznie istotne działanie hipotensyjne. Lekami takimi są inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego (SGLT-2, sodium-glucose co-transporter-2, flozyny) z wielkim powodzeniem stosowane w diabetologii i kardiologii [4, 5].
Od 2008 roku producenci nowych leków przeciwcukrzycowych zostali zobowiązani przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administartion) do przebadania ich dodatkowo pod kątem bezpieczeństwa kardiologicznego. Nieoczekiwanie w dużych badaniach okazało się, że flozyny, nowe leki przeciwcukrzycowe, nie tylko nie są niebezpieczne dla układu sercowo-naczyniowego, lecz zapobiegają częstszym hospitalizacjom z powodu niewydolności serca. Wykazano, że empagliflozyna w porównaniu z placebo istotnie ogranicza ryzyko punktu końcowego jakim był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawał i udaru mózgu niezakończonych zgonem [5]. W dalszych badaniach wykazano, że podobny efekty klasy wykazują również inne flozyny, w szczególności leki te o 30% zmniejszają hospitalizacje z powodu niewydolności serca niezależnie od obecności schorzeń sercowo-naczyniowych i stopnia nasilenia niewydolności serca [5, 6]. W badaniu EMPEROR postanowiono zbadać skuteczność flozyn u chorych bez cukrzycy z niewydolnością serca (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction < 30%). Odnotowano istotnie zmniejszony odsetek hospitalizacji i zgonów z powodów sercowo-naczyniowych oraz zmniejszoną progresję niewydolności serca [6].
W 2021 roku opublikowano wyniki badania EMPEROR Preserved w którym leczono chorych z niewydolnością serca i zachowaną wydolnością skurczową [frakcja wyrzutowa (EF, ejection fraction) > 40%] [7]. Jak wiadomo, leki z powodzeniem stosowane u chorych z HFrEF nie są skuteczne lub są znacznie mniej skuteczne u chorych z zachowaną EF. Zastosowanie empagliflozyny niespodziewanie wiązało się ze zmniejszeniem również hospitalizacji tych chorych o 29% niezależnie od występowania cukrzycy. Wykazano także, że leczenie flozynami prowadzi do zmniejszenia masy lewej komory serca [8].
Flozyny są lekami o działaniu plejotropowym. Obniżają stężenie glukozy we krwi, działają kardio- i nefroprotekcyjnie. Poprzez obniżenie ciśnienia hydrostatycznego w kłębuszku nerkowym zmniejszają progresję nefropatii. Co ciekawe, w większym stopniu zmniejszają objętość śródmiąższową niż objętość wewnątrznaczyniową, nie doprowadzają więc do hipoperfuzji systemowej [9]. Poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego poprawiają funkcję śródbłonka. Dzięki swemu wyjątkowemu działaniu nie prowadzą do wyrównawczej aktywacji adrenergicznej. W wyniku glikozurii dochodzi do utraty kalorii i obniżenia masy ciała o około 2–3 kg [10]. Działając moczopędnie, zwiększają ilość wydalonego moczu o 300 ml/dobę.
Jednym z czynników, który prawdopodobnie ma wpływ na zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jest nieznaczny, lecz istotny statystycznie, spadek ciśnienia tętniczego. Ten wpływ flozyn opisywany był przez wielu badaczy i potwierdzono go w kilku już metaanalizach [11–13]. Prawie wszystkie obserwacje przeprowadzono u chorych z cukrzycą, a kilka prac dotyczy pacjentów z niewydolnością serca niechorujących na cukrzycę. Oceniano zarówno wpływ na wartości ciśnienia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego. Ostatnio ukazała się publikacja dotycząca wpływu empagliflozyny u 45 zdrowych ochotników. Zgodnie z oczekiwaniami potwierdzono, że lek ten znamiennie obniża ciśnienie tętnicze [14].
Wpływ flozyn na wartości ciśnienia w gabinecie lekarskim (office blood pressure)
Vasilakou i wsp. [11] przeprowadzli metaanlizę wyników ciśnienia tętniczego po podaniu empagliflozyny, dapagliflozyny, canagliflozyny i ertugliflozyny. Wykazali oni znamienny spadek zarówno ciśnienia tętniczego skurczowego, jak i rozkurczowego z uwzględnieniem działania placebo. Spadek ten wynosił 3,77/1,75 mm Hg. W innej metaanalizie obliczono średni spadek ciśnienia skurczowego wynoszący 2,45 i rozkurczowego 1,46 mm Hg [12]. Większy spadek ciśnienia wykazał Khan i wsp. po zastosowaniu canagliflozyny. Wynosił on 4,4 mm Hg/1,68 mm Hg [15].
Wpływ flozyn na wartości ciśnienia mierzonego metodą ABPM
W dwóch kolejnych metaanalizach oceniano zmiany ciśnienia tętniczego mierzonego metodą 24-godzinnej rejestracji (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) po podaniu flozyn. W pierwszej z tych prac zanotowano średni spadek ciśnienia skurczowego wynoszący 3,76 i rozkurczowego — o 1,83 mm Hg [13]. W drugiej metaanalizie spadek ciśnienia wynosił 3,33/1,70 mm Hg [16]. W obu analizach nie uwzględniono badania SACRA, w którym wykazano, że 12-tygodniowe podawanie empagliflozyny zmniejszało ciśnienie o 9,5/7,7 mm Hg w porównaniu z placebo [17].
Wpływ flozyn na wartości ciśnienia mierzonego w domu
Badanie oceniające wartości ciśnienia w pomiarach domowych po podaniu canagliflozyny przeprowadzili naukowcy japońscy [18]. Zanotowali oni spadek ciśnienia skurczowego o 5,23 mm Hg vs. 1,04 mm Hg po podaniu placebo. Ciśnienie poranne spadło o 6,82 mm Hg vs. 1,26 mm Hg, a wieczorne o 8,74 mm Hg vs. 2,26 mm Hg (p = 0,012).
Wpływ etnicznych różnic na spadek ciśnienia tętniczego po leczeniu flozynami
Obserwuje się tendencję do wcześniejszego zachorowania na cukrzycę typu 2 u Azjatów niż osób białych, dodatkowo u tych pierwszych częstsze są powikłania cukrzycowe [19]. Dotychczasowe wyniki badań wskazują na większą redukcję ciśnienia tętniczego w czasie leczenia flozynami w grupie Azjatów niż w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych. Częstsze występowanie nadciśnienia oraz częstsze powikłania tego schorzenia obserwuje się także wśród Afroamerykanów. Flozyny wywołują w tej populacji większy dzienny spadek ciśnienia niż u osób białych, lecz mniejszy niż u Azjatów [20]. Jedynie nocny spadek ciśnienia jest porównywalny ze spadkiem ciśnienia u Azjatów i znacznie większy niż u osób białych [20].
Bardziej wyraźną redukcję ciśnienia obserwowano u osób z większą masą ciała oraz u osób z wyjściowo wyższym ciśnieniem tętniczym [20]. Taki spadek ciśnienia rejestrowany jest zarówno w badaniach w gabinecie lekarskim, jak również w rejestracji ABPM.
Flozyny w redukcji nadciśnienia tętniczego w przebiegu obturacyjnego bezdechu sennego
Obturacyjny bezdech senny często występuje u chorych z cukrzycą. Współistnienie tych dwóch czynników ocenia się nawet na 86% u chorych na cukrzycę typu 2 [21]. Terapia canagliflozyną w dawce 100 mg/dobę pozwalała uzyskać zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego z jednoczesnym obniżeniem wartości wskaźnika bezdechów i spłyconych oddechów (AHI, apnea/hypopnea index) z wartości 31 do 18,8 bezdechów/min [22]. Po 24 tygodniach leczenia z zastosowaniem dapagliflozyny w połączeniu z metforminą odnotowano zmniejszenie senności w skali Epworth Sleepiness i poprawę minimalnej saturację tlenem [22, 23].
Georgianos i Agarwal porównali w swojej metaanlizie hipotensyjny wpływ flozyn i hydrochlorotiazydu [16]. Spadek ciśnienia skurczowego w tej metaanalizie wynosił po inhibitorach SGLT2 3,62 mm Hg, rozkurczowego — 1,7 mm Hg w badaniach ABPM. Bardzo zbliżone wyniki redukcji ciśnienia tętniczego wg autorów tego badania notuje się także po małej dawce hydrochlorotiazydu.
Mechanizm działa flozyn w redukcji ciśnienia tętniczego
Dotychczas ten mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony. Najprawdopodobniej jest on wieloczynnikowy. Za najważniejszy czynnik uważa się jego działanie diuretyczne. Cząsteczka kotransportera sodowo-glukozowego 2 łączy się z pojedynczą molekułą glukozy oraz jednym jonem sodu i transportuje je do proksymalnej części kanalika nerkowego. Tam następuje wydalanie glukozy i hamowanie resorpcji zwrotnej sodu. Zwiększa się ilość wydalonego sodu i objętość moczu. W wielu badaniach wykazano wzrost objętości moczu od 110 ml/dobę do 470 ml/dobę [23]. W pracach doświadczalnych wykazano ponadto, że terapia flozynami osłabia wzrost ciśnienia w przebiegu stosowania diety wysokosodowej [24]. Nie obserwuje się równocześnie przyspieszonej czynności serca, co przemawia za hamującym wpływem flozyn na sympatyczny układ nerwowy. Ponadto flozyny redukują masę ciała, hamują sympatyczny układ nerwowy, zmniejszają sztywność naczyń krwionośnych oraz wykazują korzystne działanie na śródbłonek naczyniowy. U zdrowych osób wykazano także zwiększone wydalanie kwasu moczowego po podaniu flozyn (25). Obniżone stężenie kwasu moczowego związane jest ze zmniejszonym ryzykiem nowo powstałego nadciśnienia tętniczego [26]. Ketogeniczna hipoteza z kolei zakłada, że flozyny zwiększają stężenie β-hydroksybutyratu w surowicy krwi, a związek ten redukuje wartości ciśnienia tętniczego [27]. Redukcja masy ciała u chorych stosujących inhibitory SGLT 2 jest stosunkowo nieduża, zwykle wynosi około 2 kg. Z wcześniejszych badań wiadomo, że utrata 1 kg wagi pacjenta obniża skurczowe ciśnienie tętnicze o około 1 mm Hg.
Katakami i wsp. oceniali wpływ leczenia tofogliflozyną na sztywność naczyń ocenianą szybkością fali tętna u chorych z cukrzycą (badanie UTOPIA). To randomizowane, prospektywne badanie prowadzone przez 104 tygodnie objęło 80 chorych leczonych tą flozyną i 74 chorych leczonych konwencjonalnie [28]. Terapia flozyną spowodowała istotne zmniejszenie szybkości fali tętna z wartości 184 cm/sek do 109 cm/sek (p < 0,005). Zmniejszenie sztywności naczyń po leczeniu flozyną było niezależne od masy ciała badanych, odsetka hemoglobiny glikowanej, stężenia cholesterolu, trójglicerydów, wyjściowej skurczowej wartości ciśnienia tętniczego, palenia papierosów i stosowanych innych leków. Istotnym czynnikiem wpływającym na sztywność naczyń jest wysokość ciśnienia tętniczego. Autorzy tego badania podzielili wszystkich badanych leczonych tofogliflozyną na dwie podgrupy w zależności od zmian ciśnienia tętniczego w czasie terapii badaną flozyną. Do pierwszej podgrupy zakwalifikowani zostali chorzy, u których zaobserwowano spadek ciśnienia tętniczego, do drugiej podgrupy chorzy z nie zmienionym ciśnieniem lub nieznacznym wzrostem ciśnienia tętniczego. Zmniejszenie sztywności naczyń autorzy zaobserwowali tylko w pierwszej grupie chorych. Tak więc korzystny efekt flozyny nie może być wytłumaczony tylko spadkiem ciśnienia tętniczego.
Poprzednio inni już autorzy wykazywali spadek sztywności naczyń po leczeniu empagliflozyną, dapaglifflozyną, canagliflozyną. Odmienne wyniki zaobserwowało kilku badaczy [29]. Patoulia i wsp, którzy podsumowali wnioski z tych prac, ocenili, że kontrowersyjne wyniki mogą być wyjaśnione tylko na drodze kolejnych badań z większą ilością pacjentów [30].
Wiele czynników może zwiększać sztywność naczyń. Należy do nich oporność na insulinę, hiperglikemia, powstawanie końcowych produktów glikacji (AGEs, advanced glycation end products), przewlekły stan zapalny, stres oksydacyjny, a także wzmożona aktywność układu renina–angiotensyna–aldosteron. Flozyny korzystnie wpływają na wiele z wymienionych czynników, lecz na podstawie dotychczasowych prac nie można ocenić jednoznacznego ich udziału na rozwój sztywności naczyń.
Eirini i wsp. wykazali spadek centralnego ciśnienia tętniczego w czasie leczenia dapagliflozyną [31]. W badaniu tym obserwacją objęto 85 chorych na cukrzycę, których podzielono na podgrupę przez 6 tygodni leczoną flozyną i podgrupę kontrolną bez tego leku. Obie podgrupy nie różniły się wiekiem, płcią, wartością indeksu masy ciała (BMI, body mass index), częstością występowania nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii. Pacjnci przyjmowali także podobne leki przeciwcukrzycowe (poza flozyną) i hipotensyjne w obu podgrupach badanych. Po zakończeniu badania obwodowe ciśnienie tętnicze oceniane metodą ABPM zmniejszyło się z 129/77 do 123/75 mm Hg, nie odnotowano zmian w czynności serca. Wartość centralnego ciśnienia skurczowego zmniejszyła się z 117,4 na 113,3 mm Hg, ciśnienia rozkurczowego — z 78,9 na 77,3 mm Hg, a szybkość fali tętna uległa zmniejszeniu z 8,82 na 8,66 m/s. W przeciwieństwie do chorych leczonych inhibitorami SGLT2 w grupie kontrolnej analogiczne parametry nie zmieniły się istotnie statystycznie. Spadek centralnego ciśnienia tętniczego obserwowali również Striepe i wsp. u chorych na cukrzycę leczonych empagliflozyną [32].
Redukcja ciśnienia tętniczego i objętości osocza na drodze pobudzenia układu sympatycznego zwiększa częstość pracy serca. Natomiast fakt, że po podaniu flozyn nie obserwuje się przyspieszenia czynności serca, nasuwa podejrzenie, że flozyny hamują aktywność tego układu [33]. Ciekawą obserwację przedstawili Sano i wsp., którzy w badaniu klinicznym u chorych na cukrzycę i z przyspieszoną czynnością serca wykazali nie tylko brak zmian częstości pobudzeń serca, lecz także zwolnienie czynności serca po leczeniu luseogliflozyną [34]. Matthews i wsp. w eksperymencie zwierzęcym odnotowali zahamowanie układu sympatycznego w tkankach serca i nerek po podaniu dapagliflozyny [35]. Podobnie wyniki, stosując inną metodykę badań, uzyskali Nguyen i wsp. [36]. Ich zdaniem jednak zahamowanie układu autonomicznego po podaniu dapagliflozyny zachodzi poprzez działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Jeszcze inną pracę zaprezentowali Wan i wsp. którzy obserwowali wzrost ciśnienia z nieprawidłowym rytmem dobowym ciśnienia (non-dipper) i nieprawidłowym dobowym rytmem sympatycznego układu nerwowego u otyłych myszy karmionych dietą bogatą w sól. Podanie flozyn nie zmieniało częstości pracy serca, normalizowało dobowy rytm ciśnienia tętniczego i sympatycznego układu nerwowego [37]. W badaniach klinicznych Jordan i wsp. stosowali ocenę mikroneurograficzną u chorych z cukrzycą przed podaniem flozyny i po podaniu leku [38]. Badali oni częstość pobudzeń we włóknach nerwowych. Po 4 dniach leczenia empagliflozyną u 22 chorych na cukrzycę typu 2, pomimo znacznego wzrostu wydalanego moczu, nie odnotowano istotnych zmian aktywności układu sympatycznego. W innych swoich badaniach po podaniu leku moczopędnego autorzy ci obserwowali zawsze wzrost aktywności tego układu.
Zahamowanie sympatycznego układu nerwowego osiąga się także po denerwacji tętnic nerkowych. U chorych leczonych tą metodą także wielkość redukcji ciśnienia tętniczego jest bardzo zbliżona do wielkości spadku ciśnienia w trakcie leczenia flozynami [39].
Zdaniem wielu badaczy korzystny wpływ flozyn na zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę nie daje się wytłumaczyć jedynie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi, redukcją masy ciała czy obniżeniem stężenia cholesterolu we krwi. Według ich opinii odpowiedzialny za to jest jeszcze jakiś inny ważny mechanizm. Sugerują oni, że poprawa czynności śródbłonka może tłumaczyć efekty terapeutyczne flozyn [40–42]. Wyniki ostatnich badań, zarówno eksperymentalnych, jak i klinicznych, potwierdzają istotną rolę wpływu flozyn na funkcję śródbłonka. W badaniach przeprowadzonych między innymi na myszach i na królikach wykazano wazodylatację aorty po podaniu dapagliflozyny lub empagliflozyny [43]. W kolejnych badaniach udokumentowano zmniejszenie stresu oksydacyjnego i przewlekłego stanu zapalnego po leczeniu flozynami, a zmiany te istotnie poprawiały czynność śródbłonka [40]. Wyniki klinicznych badań funkcji śródbłonka za pomocą oceny rozszerzalności tętnicy ramieniowej pod wpływem niedokrwienia (FMD, flow medited dilatation) są jednak sprzeczne. Solini i wsp. nie wykazali zmian tego parametru po czterotygodniowym leczeniu dapagliflozyną [44], inni autorzy obserwowali istotną poprawę w randomizowanym badaniu dotyczącym chorych na cukrzycę i z powikłaniami miażdżycowymi [45]. Podobny efekt obserwowali autorzy u chorych z cukrzycą typu 1 [46]. Poprawa czynności śródbłonka poprzez zwiększone wydalanie tlenku azotu rozszerza naczynia i obniża ciśnienie tętnicze [47]. Jeszcze inni autorzy wskazują, że korzystny wpływ flozyn może wiązać się ze zwiększoną produkcją adenozyny w nerkach, która zwęża tętniczki doprowadzające do kłębka nerkowego, co z kolegi zmniejsza nerkowy przepływ krwi. To może tłumaczyć nefroprotekcyjną rolę flozyn [48]. Ponadto, wykazano, że flozyny hamują stres oksydacyjny [48].
Flozyny są lekami bezpiecznymi. Najczęstszym powikłaniem pojawiającym się po zastosowaniu flozyn jest zakażenie układu moczowego bakteriami lub grzybami. Zakażeniu temu sprzyja duża ilość glukozy w moczu. Wzrost ryzyka amputacji palucha, stopy, a nawet całej kończyny dolnej obserwowano tylko po stosowaniu cangliflozyny w badaniu CANVAS [49]. Wykazano także, że terapia z zastosowaniem tej flozyny zwiększała częstość złamań kości. Rzadko obserwowano ketozę cukrzycową. Kotransporter sodowo-glukozowy nie wpływa na komórki beta wysepek Largenhansa. Praktycznie nie obserwuje się hipoglikemii [50]. U chorych z cukrzycą i niskim ciśnieniem tętniczym może wystąpić hipotonia, która jednak rzadko powoduje kliniczne objawy.
Inhibitory SGLT-2 stosowane u chorych z cukrzycą wykazują hipotensyjny efekt porównywalny z uzyskiwanym za pomocą małej dawki hydrochlorotiazydu. W przeciwieństwie do tego ostatniego dodatkowo wykazują działanie zmniejszające aktywność układu sympatycznego, nie powodują zaburzeń elektrolitowych i poprawiają funkcję śródbłonka. Dołączone do beta-blokerów, inhibitorów konwertazy, sartanów i antagonistów wapnia wywierają działanie addytywne [51]. Działają silniej hipotensyjnie u chorych z wyjściowo wyższym ciśnieniem tętniczym i u osób otyłych. Nie obniżają ciśnienia u chorych z niewydolnością serca i wyjściowo niskim ciśnieniem, bardzo rzadko wywołując objawową hipotonię [52]. Flozyny to nowa klasa leków, których zalety przedstawiono powyżej, nie można wykluczyć innych korzyści ze stosowania tych leków. W toku są badania u osób bez cukrzycy, przede wszystkim u chorych z łagodnym nadciśnieniem tętniczym lub w stanach przedcukrzycowych.
