Adres do korespondencji:
dr n. med. Marta Kałużna-Oleksy, I Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu, ul. Długa 1/2, 61–848 Poznań, tel.: +48 61 854 92 22, e-mail:marta.kaluzna@wp.pl
Copyright © by the Polish Cardiac Society, 2022
OD BADANIA RE-LY DO BADANIA PIONEER
Stosowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K (NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants) u chorych z migotaniem przedsionków (AF, atrial fibrillation) z uwagi na większą, w porównaniu z warfaryną, skuteczność w prewencji udarów mózgu i zatorowości obwodowej przy mniejszej liczbie powikłań krwotocznych jest powszechnie akceptowane [1]. Od kilku lat wytyczne europejskie zgodnie rekomendują ich stosowanie. W 2009 roku opublikowano wyniki dużego badania z randomizacją (RCT, randomized controlled trial), porównującego skuteczność dabigatranu i warfaryny w leczeniu chorych z przewlekłym AF (RE-LY) [2]. Wyniki były niejednoznaczne. Dabigatran w dawce 110 mg 2 × dziennie w porównaniu z warfaryną nie redukował istotnie udarów mózgu, jak i zatorowości obwodowej ale istotnie rzadziej obserwowano powikłania krwotoczne. I odwrotnie, dabigatran w dawce 150 mg 2 × dziennie istotnie redukował częstość udaru mózgu i zatorowości obwodowej, ale powikłania krwotoczne występowały w podobnym odsetku, jak u chorych leczonych warfaryną. U chorych leczonych dabigatranam zaobserwowano zaskakujący wzrost liczby zawałów serca (MI, myocardial infarction). Odpowiednie liczby dla dawek 110 mg i 150 mg wynosiły 86 i 89 pacjentów, dla warfaryny 63. Te wyraźne różnice powodowały wzrost względnego ryzyka (RR, relative risk) MI i wynosiły odpowiednio dla obu dawek dabigatranu RR 1,35 (0,98–1,87) oraz RR 1,38 (1,0–1,91) [2]. W trakcie debaty, podczas rejestracji leku w USA ujawniono, że „nie zauważono” 69 powikłań krwotocznych, jednego udaru mózgu, jednego zatoru obwodowego, pięciu epizodów przejściowego niedokrwienia mózgu oraz 28 skąpoobjawowych i czterech jawnych klinicznych MI [3, 4]. W 2012 roku Uchino [5] przedstawił rezultaty metaanalizy dotyczącej wpływu dabigatranu na ryzyko ostrego zespołu wieńcowego (ACS, acute coronary syndrome). Autor porównał wyniki stosowania dabigatranu w różnych wskazaniach klinicznych (AF, aktywna zakrzepica żył, prewencja zakrzepicy) z różnymi komparatorami (enoksaparyna, warfaryna, placebo) i do analizy włączył oryginalne wyniki z badania RE-LY [2]. Wykazał, że lek zwiększa ryzyko MI o 30% [5]. W tej sytuacji koniecznym stało się ponowne przeliczenie incydentów zawałowych [6]. Skorygowana liczba MI była nadal większa w porównaniu z warfaryną i wynosiła dla dawek dabigatranu 110 mg i 150 mg odpowiednio 98 i 97, dla warfaryny 75. Ponownie oszacowane ryzyko MI dla dawek 110 mg i 150 mg u chorych wchodzących do badania (intention to treat) wynosiło: RR 1,29 (0,96–1,75) i RR 1,27 (0,94–1,71), dla obu dawek łącznie RR 1,28 (0,98–1,67). U chorych biorących przez cały okres badania leki (on-treatment) odpowiednie wskaźniki ryzyka dla dawki 110 mg i 150 mg wynosiły: RR 1,32 (0,95–1,84) oraz RR 1,30 (0,98–1,81). Po korekcie ponownie oszacowane ryzyko MI formalnie nie osiągnęło istotności statystycznej, nadal jednak „ocierało” się o tę granicę i wynosiło niezmiennie około 30% [6]. W wielu kolejnych metaanalizach potwierdzono istotny wzrost ryzyka MI u chorych leczonych dabigatranem [7–12]. Co więcej w przeciwieństwie do rywaroksabanu i apiksabanu dabigatran istotnie zwiększał ryzyko MI w różnych wskazaniach klinicznych (AF, ACS, aktywna zakrzepica żył, prewencja zakrzepicy) i różnych komparatorach (enoksaparyna, warfaryna, placebo) [7–10]. Lip i wsp. [13] u pacjentów z AF pośrednio porównali wyniki leczenia dabigatranem, rywaroksabanem i apiksabanem [2, 13–15]. We wszystkich tych RCT wspólnym komparatorem była warfaryna. U leczonych dabigatranem wykazano wyraźnie większe ryzyko MI w porównaniu z apiksabanem i rywaroksabanem [13], jednak w konkluzji stwierdzono, że zaobserwowane różnice w między lekami z grupy NOAC wymagają potwierdzenia w RCT bezpośrednio porównujących poszczególne leki. Jak wiadomo, takich badań jak dotąd nie wykonano. W 2013 roku Artang i wsp. [9] dowiedli, iż cała grupa bezpośrednich inhibitorów trombiny (DTI, direct thrombin inhibitors) do których należy dabigatran, w porównaniu z warfaryną istotnie zwiększa o około 30% ryzyko MI, podczas gdy inhibitory czynnika X (FXa inibitors) nieco zmniejszają lub pozostają bez istotnego wpływu na ryzyko MI. W 2016 roku Morimoto i wsp. [12] dokonali sieciowej metaanalizy porównującej wyżej wymienione NOAC, dodatkowo dołączając edoksaban w dawce 30 mg i 60 mg, ksymelagatran oraz aspirynę i idraparynuks. W porównaniu z warfaryną pierwotny złożony punkt końcowy — definiowany nieco odmiennie w każdym z analizowanych badań — był dla wszystkich NOAC podobny, natomiast ryzyko MI było zróżnicowane, przy czym najwyższe charakteryzowało dabigatran w dawce 110 mg [12]. Cytowane powyżej wnioski z metaanaliz obciążających DTI oparto na analizie wyników RCT.
Dane z dużych rejestrów codziennej praktyki klinicznej (RWD, real world registry) w większości nie potwierdziły wzrostu ryzyka MI po leczeniu dabigatranem [16–19].
Jakkolwiek w jednym z nich, u pacjentów z AF zmianie warfaryny na dabigatran w porównaniu z chorymi leczonymi stale warfaryną, towarzyszył istotny wzrost ryzyka MI [20]. W największej metaanalizie szacującej RCT i RWD łącznie (powyżej 550 tysięcy chorych) nie stwierdzono wzrostu ryzyka MI podczas leczenia dabigatranem [21]. Różnice w wynikach między RCT i RWD wynikają przede wszystkim z odmiennych założeń badawczych i niejednolitych zmiennych zakłócających. Nie kwestionując dużej wartości informacyjnej RWD, RCT nadal stanowią „złoty standard” w badaniach klinicznych [22–25]. To właśnie na wynikach tych badań oraz okresowo publikowanych metaanalizach opierają się nieustannie modernizowane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology). W badaniu RE-LY [2] wzrost ryzyka MI był niewielki i wynosił 0,74% na rok w grupie dabigatranu i 0,53% w grupie warfaryny. Oszacowany NNH (number needed to harm ) tj. liczba chorych z MI wywołanym przez dabigatran wynosiła około 1/500. Skuteczność dabigatranu w prewencji udarów mózgu i zatorowości obwodowej uzasadniała opinię, że obserwowane korzyści przewyższają niewielki wzrost ryzyka MI [22]. Opinię można było akceptować do czasu publikacji wyników badań u chorych z AF leczonych NOAC oraz pierwotną angioplastyką (PCI, percutaneous coronary intervention). Pierwszym było PIONEER AF PCI z rywaroksabanem [26] następnie RE-DUAL PCI z dabigatranem [27], kolejne AUGUSTUS z apiksabanem [28] i ostatnie ENTRUST AF PCI z edoksabanem [29]. Wyniki leczenia tym ostatnim lekiem chorych z AF zaprezentowano najpóźniej [30] i jako ostatni z „wielkiej czwórki” pojawił się w Polsce.
KRAJOBRAZ PO BADANIU PIONEER
Wymienione badania ukazały się w latach 2016–2019, chorzy z przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS, chronic coronary syndrome) stanowili 40%–50%, pozostali ACS. Niewielki wzrost liczby zawałów w porównaniu z warfaryną stwierdzono w badaniu ENTRUST AF–PCI (edoksaban 60 mg) 29 vs 23 [29], natomiast bardzo wyraźny w badaniu RE-DUAL PCI, dla obu dawek łącznie 70 vs 29 [27]. Dla dawki 110 mg RR zgonu, MI i zakrzepicy w stencie (ST, stent thrombosis) wynosiło odpowiednio: 1,12 (0,76–1,65); 1,51 (0,94–2,41) oraz 1,86 (0,78–4,40). Lepsze rezultaty uzyskano przy zastosowaniu dawki 150 mg. Ryzyko zgonu, MI i ST wynosiło odpowiednio: RR 0,83 (0,51–1,34); RR 1,16 (0,66–2,04); RR 0,99 (0,35–2,81). W rekomendacjach ESC zasugerowano u chorych z AF leczonych PCI stosowanie większej dawki dabigatranu. Oczywiście, u pacjentów z AF leczonych dabigatranem można i wykonuje się zabiegi PCI, podnoszone zastrzeżenia nie łączą się w żaden sposób z wykonywaniem zabiegu, ale z prozakrzepowymi właściwościami leku. Agresywna terapia przeciwpłytkowa w okresie okołozabiegowym po części neutralizuje potencjalny wzrost ryzyka MI, jakkolwiek podwyższone ryzyko utrzymuje się przez cały okres zażywania dabigatranu.
Nagromadzone dane i narastające wątpliwości wokół DTI, skłoniły nas do skonstruowania metaanalizy oceniającej wpływ NOAC na ryzyko MI u chorych z AF [31]. Osiem RCT spełniło kryteria włączenia. Analizowana populacja obejmowała 81 943 chorych, a spośród nich 1653 (2,1%) osoby przebyły MI. Wyselekcjonowana populacja spełniała następujące kryteria:
Populacja ta prezentowała najbardziej homogenną grupę chorych spośród cytowanych powyżej metaanaliz. Ocenę danych przeprowadzono na podstawie oryginalnych danych z badania RE-LY [2], jak i po uwzględnieniu poprawek Hohnlosera [6]. Nadto bezpośrednie porównania z warfaryną wykonywano dwukrotnie. Po pierwsze porównanie obu dawek dabigatranu z warfaryną pozwalało na ocenę wielkości ryzyka MI dla każdej z dawek. W badaniach RE-LY [2] i RE-DUAL PCI [27] grupa kontrolna (warfaryna) dla obu dawek dabigatranu była wspólna, przez co taki sposób obliczeń podwajał liczbę chorych z grupy kontrolnej. Mogło to prowadzić do niewłaściwego odczytania poziomu istotności statystycznej. Analizę powtarzano więc po raz drugi, sumując obie subpopulacje (dawki: 110 mg + 150 mg) oszacowując łączny wskaźnik ryzyka MI. Podobną strategię obliczenia zastosowano dla badania ENGAGE AF, w którym testowano dwie dawki edoksabanu 30 mg x 2 i 60 mg × 2 przy wspólnej grupie kontrolnej [30]. Z badania PIONEER oceniano tylko rekomendowaną dawkę rywaroksabanu 15 mg × 1 [26], z badania ARISTOTLE apiksaban w dawce 5 mg × 2 [28]. Na rycinie 1 zaprezentowano wynik oszacowanego ryzyka MI przy stosowaniu NOAC z uwzględnieniem poszczególnych dawek dabigatranu i edoksabanu (ryc. 1A) i po ich połączeniu (ryc. 1B). Dabigatran w porównaniu z warfaryną w obu oszacowaniach istotnie zwiększał ryzyko MI o 38%. Inhibitory czynnika Xa w porównaniu z warfaryną redukowały ryzyko MI o około 4%–5% (różnica nieistotna). Nadto zanotowano istotną różnicę między dabigatranem a inhibitorami czynnika Xa. Po zastosowaniu korekty Hohnlosera [6] oszacowania nie zmieniły się zarówno w grupie intention to treat jak i on treatment [31]. Leczenie dabigatranem porównaniu z warfaryną, jak i inhibitorami czynnika Xa obciążone było istotnym wzrostem ryzyka MI. Wyniki naszej metaanalizy potwierdziły spostrzeżenia z lat ubiegłych, dodatkowo uwzględniając badania, w których wykonano PCI z zastosowaniem NOAC z pojedynczą (SAPT, single antiplatelet therapy) lub podwójną (DAPT, dual antiplatelet therapy) terapią przeciwpłytkową. Z kolei analiza sieciowa pozwoliła ocenić ryzyko MI porównując poszczególne dawki analizowanych leków między sobą (ryc. 2). Obie dawki dabigatranu istotnie zwiększają ryzyko MI, szczególnie w porównaniu z rywaroksabanem i apiksabanem oraz, co zaskakuje, z warfaryną. Wyniki naszej metaanalizy są zgodne z analizami sieciowymi innych autorów [11, 32]. W tabeli 1 zaprezentowano oszacowany wskaźnik SUCRA (w skali od 1% do 100%), który w istocie jest listą badanych leków najskuteczniej redukujących ryzyko MI. Rywaroksaban 15 mg — 90% skuteczności, apiksaban 5 mg — 80%, dabigatran 150 mg — 14%, dabigatran 110 mg — 8%, warfaryna — 52%. Wynik rankingu jest jednoznaczny, najsłabszą protekcję MI gorszą od grupy kontrolnej wykazuje dabigatran w obu dawkach. Klasyfikacja ujawniła zróżnicowany wpływ NOAC na ryzyko MI co potwierdza opinie iż w przypadku tej grupy leków nie można mówić o efekcie klasy.
|
Leczenie |
MIa |
MIb intention to treat |
MIb on treatment |
|
SUCRA |
|||
|
Rywaroksaban 20/15 mg dziennie |
90,1 |
90,3 |
90,0 |
|
Apiksaban 5/2,5 mg 2 × dziennie |
79,1 |
78,8 |
78,5 |
|
Edoksaban 60 mg dziennie |
56,4 |
55,7 |
54,9 |
|
Warfaryna |
52,2 |
51,5 |
50,9 |
|
Dabigatran 150 mg 2 × dziennie |
14,0 |
16,4 |
18,5 |
|
Dabigatran 110 mg 2 × dziennie |
8,2 |
7,4 |
7,3 |
MECHANIZM
Mechanizm prokoagulacyjnego działania dabigatranu jest niejasny. Supresja trombiny po dabigatranie jest słabsza niż po warfarynie. Efekt działania zależy od jego stężenia w surowicy, kiedy poziom leku się obniża może dochodzić do paradoksalnego generowania kompleksu trombiny [33]. Paradoks hiperkoagulacyjny może być następstwem supresji kompleksu trombina-trombomodulina (TM) i uaktywnienia negatywnego mechanizmu zwrotnego poprzez hamowanie aktywności białka C [34]. W pracy Artanga i wsp. [9] zasugerowano mechanizm „eksplozji trombinowej”, tj. rozczepienie kompleksu trombina-lek w obecności podwyższonych stężeń czynnika tkankowego (TF, tissue factor), uwalnianego z pękającej blaszki miażdżycowej. Niezależnie od aktywności TM czy białka C, jak również od stężenia TF, leki blokujące czynnik X nie wpływają na kompleks trombiny i nie wykazują podobnych własności prokoagulacyjnych [34]. Niektórzy postulują wzrost aktywności płytek przez zwiększenie gęstości ich receptorów trombinowych PAR-1 i PAR-4 [35], inni sugerują wzrost markerów zapalnych w trakcie leczeniu DTI [33]. Z powodu zakrzepicy w stencie i wzrostu ryzyka MI [38, 39] rekomendacje dla biwalirudyny, dożylnego DTI, w kolejnych wytycznych zostały obniżone z klasy I do IIa u chorych z NSTEMI i klasy IIa do IIb u chorych z STEMI [37]. Wydaje się, że leki tej grupy w pewnych niefizjologicznych warunkach mogą wykazać paradoksalny efekt prokoagulacyjny.
IMPLIKACJE KLINICZNE
Pro-koagulacyjny fenomen dabigatranu nie powinien być dłużej ignorowany. Po badaniu RE-LY [2] ryzyko MI oceniano u jednego chorego na około 500 leczonych; NNH = 500 [3]. Ten niewielki wzrost można było pominąć, uwzględniając pozostałe korzyści z leczenia dabigatranem [22]. Po publikacjach oceniających wpływ NOAC u chorych z AF leczonych PCI, oszacowane ryzyko MI znacznie wzrosło. NNH obliczone łącznie dla obu dawek wynosi 219 (1057–122), dla dawki 110 mg NNH = 184, dla dawki 150 mg NNH = 231. Po korekcie Hohnlosera [6] odpowiednie wartości wynosiły: 232, 184 i 268 [31]. Stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI, angiotensin-converting enzyme inhibitors) w ostrej fazie MI, od lat zalecane w wytycznych ESC, oparto na wynikach metaanalizy Yusufa [40] z 1998 roku. U 98 486 chorych z MI, którym dodano do standardowego leczenia (fibrynoliza, heparyna, azotany) ACEI, stwierdzono istotną redukcję 30-dniowej śmiertelności o 0,5%. W tej grupie zysk terapeutyczny oszacowany liczbą NNT (number needed to treat) wynosił 200. Jest to ten sam rząd wielkości co NNH dla dabigatranu. Wszystkie NOAC są rekomendowane w tej samej klasie zaleceń [41, 42], jakkolwiek różnice między nimi mogą mieć wpływ na skuteczność podwójnej (DAT, dual antithrombotic therapy) lub potrójnej (TAT, triple antithrombotic therapy) terapii przeciwzakrzepowej. U chorych z ACS lub CCS i rytmem zatokowym, po implantacji stentu z uwagi na podobną skuteczność przy istotnie rzadszych powikłaniach krwotocznych w porównaniu z DAPT, zalecana jest pojedyncza terapia przeciwpłytkowa (SAPT) [43–45]. Niektórzy sądzą, że u chorych z AF leczonych NOAC, po implantacji stentu przedwczesna rezygnacja z DAPT na rzecz SAPT, może skutkować wzrostem powikłań niedokrwiennych [46]. W dyskusji wokół adekwatnego leczenia tej grupy chorych (TAT vs DAT), koncentrowano się przede wszystkim nad doborem optymalnej terapii przeciwpłytkowej, błędnie zakładając podobną skuteczność wszystkich NOAC. W naszej metaanalizie dowiedliśmy zróżnicowanej skuteczności leków tej grupy [31]. Gargiulo i wsp. [46], porównując TAT vs DAT w badaniach PIONEER AF PCI [26], RE-DUAL PCI [27], ENTRUST AF PCI [29], AUGUSTUS [28], u chorych leczonych DAT wykazali istotną redukcję powikłań krwotocznych z niepokojącym wzrostem ryzyka powikłań niedokrwiennych: dla MI RR 1,22 (0,99–1,52), dla zakrzepicy w stencie (ST) RR 1,59 (1,01–2,50) (ryc. 3A i 4A). Gargiulo [46] nie uwzględnił zróżnicowanego działania NOAC, nadto wbudowując do metaanalizy wyniki badania AUGUSTUS wybrał schemat porównujący TAT vs DAT (ryc. 5B). Przy takim podziale, na leczonych i nieleczonych aspiryną (aspiryna+ vs aspiryna–) w każdej z badanych grup jedna połowa zażywała apiksaban, a druga warfarynę (ryc. 5B). Jak wynika z naszej metaanalizy (tab. 1) protekcyjne działanie apiksabanu jest od 5 do 10 razy silniejsze w porównaniu z dabigatranem 150 mg i 110 mg. Przyjmując zgodnie z badawczym założeniem naszej metaanalizy podział: NOAC vs warfaryna (ryc. 5A), niezależnie do terapii przeciwpłytkowej (SAPT lub DAPT) oraz wykluczając wyniki badania RE-DUAL PCI [27], nie stwierdziliśmy wzrostu ryzyka MI i ST. Na rycinach 3B i 4B przedstawiono wyniki obliczeń. Po powyższej korekcie ryzyko MI wynosiło RR = 0,96 (0,75–1,23) (ryc. 3B), zaś ST RR = 0,96 (0,56–1,63), (ryc. 4B), były więc nieistotne. Nasze obliczenia dowodzą, że w optymalizacji TAT lub DAT należy uwzględniać nie tylko składową przeciwpłytkową ale także rodzaj leku przeciwkrzepliwego. Niektórzy sądzą, że dodanie do dabigatranu tikagreloru zamiast klopidogrelu, częściowo niweluje wzrost ryzyka MI [47]. Koncepcję tę zaprezentowano nawet w wytycznych EHRA z 2021 roku [42]. Jej słabością jest niewielka liczba (n = 327) chorych leczonych taką strategią [47], wzrost ryzyka powikłań krwotocznych przy stosowaniu zalecanej dawki dabigatranu 150 mg × 2 z tikagrelorem. W celu zminimalizowania krwawień, po 6 miesiącach leczenia rekomendowano deeskalację z tikagreloru do klopidogrelu [42]. Jak wiadomo, stosowanie NOAC jest istotnym czynnikiem wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych [48], zaś u chorych z AF i leczonych PCI konieczność dodania terapii przeciwpłytkowej dodatkowo je zwiększa. W trakcie rocznej obserwacji chorych podwyższonego ryzyka powikłań krwotocznych u leczonych SAPT powikłania krwotoczne stwierdzono w 4,9%, DAPT — 8,9%, NOAC + SAPT — 9,1%, NOAC + DAPT — 11,7% [48]. Podsumowując, sądzę że powinniśmy preferować NOAC nie zwiększające ryzyka MI i celem zmniejszenia powikłań krwotocznych wystarczająco skuteczne w połączeniu z klopidogrelem, bez łączenia z silnymi lekami przeciwpłytkowymi (tikagrelor, prasugrel). Spośród NOAC inhibitory czynnika X (rywaroksaban i apiksaban) winny być lekami rekomendowanymi w pierwszej kolejności, szczególnie u chorych z AF i współistniejącą chorobą niedokrwienną.
Informacje o artykule:
Konflikt interesów: SG — wynagrodzenia za wykłady od firm: Servier, AstraZeneca, Bayer. MK-O — brak konfliktu interesów.
