Midostaurin added to standard therapy in FLT3-positive acute myeloid leukaemia treatment
Abstract
Ostra białaczka szpikowa (AML) to złożona choroba o dynamicznym przebiegu, związana z szeregiem nabytych, kumulujących się zmian genetycznych. W ostatnich latach dokonano znaczących postępów w zakresie zrozumienia patogenezy oraz możliwości diagnostycznych i terapeutycznych. Aktualne klasyfikacje uwzględniają zaburzenia cytogenetyczno-molekularne, wśród nich obecność między innymi mutacji w obrębie FLT3 — transbłonowej kinazy tyrozynowej, regulującej proliferację i różnicowanie się komórek krwiotwórczych na wczesnym etapie rozwoju. Mutacja FLT3 jest wykrywana w około 30% przypadków nowo rozpoznanej AML. Wyróżnia się dwa podtypy mutacji: wewnętrzną tandemową duplikację ITD (internal tandem duplication) lub mutację punktowe domeny kinazowej TKD (tyrosine kinase domain). Obecność mutacji FLT3-ITD high ratio wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. Efekty standardowej terapii są niesatysfakcjonujące, dlatego rekomenduje się włączanie tej grupy chorych do badań klinicznych. Do nowych strategii leczenia pacjentów z AML zalicza się inhibitory kinaz tyrozynowych, wśród których wyróżnia się inhibitory I i II generacji. Midostaurynę, niespecyficzny inhibitor kinaz, jako pierwszą zarejestrowano do leczenia skojarzonego pacjentów z nowo rozpoznaną AML FLT3-dodatnią w 2017 roku. W pracy przedstawiono doświadczenia Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku w Poznaniu w stosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej FLT3 na podstawie opisu dwóch przypadków chorych z nowo rozpoznaną AML.
Keywords: acute myeloid leukaemiamutation FLT3tyrosine kinase inhibitorsmidostaurin
References
- Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017; 129(4): 424–447.
- WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. https://www.iarc.who.int/news-events/who-classification-of-tumours-of-haematopoietic-and-lymphoid-tissues-2 (March 1, 2021).
- Parcells BW, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, et al. FMS-like tyrosine kinase 3 in normal hematopoiesis and acute myeloid leukemia. Stem Cells. 2006; 24(5): 1174–1184.
- Fischer T, Stone RM, Deangelo DJ, et al. Phase IIB trial of oral Midostaurin (PKC412), the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) and multi-targeted kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome with either wild-type or mutated FLT3. J Clin Oncol. 2010; 28(28): 4339–4345.
- Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017; 377(5): 454–464.
- Schlenk RF, Weber D, Fiedler W, et al. German-Austrian AML Study Group. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with -ITD. Blood. 2019; 133(8): 840–851.
- National Comprehensive Cancer Network. Acute Myeloid Leukemia (Version 2.2021). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf (March 02, 2021).
- Heuser M, Ofran Y, Boissel N, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020; 31(6): 697–712.
- Shih LY, Huang CF, Wu JH, et al. Internal tandem duplication of FLT3 in relapsed acute myeloid leukemia: a comparative analysis of bone marrow samples from 108 adult patients at diagnosis and relapse. Blood. 2002; 100(7): 2387–2392.
- Schetelig J, Rollig C, Kayser S, et al. Validation of the ELN 2017 Classification for AML with intermediate risk cytogenetics with or without NPM1-mutations and high or low ratio FLT3-ITDs. Blood. 2017(130): 2694.
- Lin TL, Williams T, He J, et al. Rates of complete diagnostic testing for patients with acute myeloid leukemia. Cancer Med. 2015; 4(4): 519–522.
- Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019; 33(2): 299–312.
- Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002; 99(12): 4326–4335.
- Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, et al. German-Austrian AML Study Group. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD-positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014; 124(23): 3441–3449.
- Herzig JK, Rücker F, Schmalbrock L, et al. Next-generation sequencing (NGS)-based measurable residual disease (MRD) monitoring in acute myeloid leukemia with FLT3 internal tandem duplication (FLT3-ITD+ AML) treated with additional midostaurin. Blood. 2020; 136(Supplement 1): 21–22.
- Röllig C, Serve H, Hüttmann A, et al. Study Alliance Leukaemia. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015; 16(16): 1691–1699.
- Fiedler W, Kayser S, Kebenko M, et al. A phase I/II study of sunitinib and intensive chemotherapy in patients over 60 years of age with acute myeloid leukaemia and activating FLT3 mutations. Br J Haematol. 2015; 169(5): 694–700.
- Voso MT, Larson RA, Jones D, et al. Midostaurin in patients with acute myeloid leukemia and FLT3-TKD mutations: a subanalysis from the RATIFY trial. Blood Adv. 2020; 4(19): 4945–4954.
- Fiedler W, Serve H, Döhner H, et al. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood. 2005; 105(3): 986–993.
- Cortes JE, Khaled S, Martinelli G, et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(7): 984–997.
- Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory-mutated AML. N Engl J Med. 2019; 381(18): 1728–1740.
- Perl AE, Altman J, Hosono N, et al. Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib. Blood. 2020; 136(Suppl 1): 22–23.
- Schlenk RF, Frech P, Weber D, et al. the German-Austrian AMLSG. Impact of pretreatment characteristics and salvage strategy on outcome in patients with relapsed acute myeloid leukemia. Leukemia. 2017; 31(5): 1217–1220.
- Maziarz RT, Patnaik M, Scott B, et al. Radius: a phase 2 randomized trial investigating standard of care ± midostaurin after allogeneic stem cell transplant in FLT3-ITD-mutated AML. Blood. 2018; 132(Suppl 1): 662–662.
- Burchert A, Bug G, Fritz LV, et al. Sorafenib maintenance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia with internal tandem duplication mutation (SORMAIN). J Clin Oncol. 2020; 38(26): 2993–3002.
- Xuan Li, Wang Yu, Huang F, et al. Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020; 21(9): 1201–1212.
