Usunięcie jajników podczas zabiegu histerektomii z przyczyn nieonkologicznych – bilans korzyści i strat

Salpingo-oophorectomy at the time of hysterectomy for bening condition – disadvanages and adventages assesment

Jakub Śliwa, Anna Aleksandra Kryza-Ottou, Cyprian Goluda, Mariusz Zimmer, Joanna Michniewicz

Klinika Ginekologii i Położnictwa Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu

Wprowadzenie

Pomimo ogromnego rozwoju wiedzy dotyczącej leczenia zachowawczego łagodnych chorób kobiecych narządów płciowych postępowanie chirurgiczne nadal odgrywa główną rolę w ginekologii, a totalne i subtotalne wycięcie macicy pozostaje jedną z najczęściej stosowanych procedur zabiegowych zarówno w Polsce, jak i na świecie. Częstość wykonywania zabiegu różni się w zależności od kraju (55/10 000 w Stanach Zjednoczonych, 28/10 000 w Wielkiej Brytanii, 10/10 000 w Danii), czynników związanych z pacjentką, takich jak rasa, wykształcenie, status socjoekonomiczny, jak również tych wynikających z praktyki lekarskiej i umiejętności chirurga [1].

Do najbardziej rozpowszechnionych wskazań do histerektomii należą schorzenia nieonkologiczne, a wśród nich objawowe łagodne nowotwory trzonu macicy, na przykład mięśniaki, nieprawidłowe, obfite krwawienia maciczne niereagujące na inne formy terapii, w tym leczenie farmakologiczne lub mniej inwazyjne sposoby leczenia zabiegowego. Wskazaniami do zabiegu usunięcia macicy są również krwawienia pomenopauzalne, nieprawidłowości szyjki macicy, w tym stany przedrakowe i procesy nowotworowe złośliwe, obniżenie i wypadanie narządu płciowego, endometrioza [2, 3].

Z uwagi na postępujący rozwój wiedzy na temat leczenia zachowawczego schorzeń narządów płciowych częstość wykonywania zabiegów wycięcia macicy systematycznie spada, jednakże nadal jest to procedura częsta i radykalna. Podczas każdej histerektomii pacjentka i chirurg stają przed trudną decyzją dotyczącą zakresu operacji – usunięcia lub pozostawienia struktur ściśle związanych z macicą, czyli jajników i jajowodów. Jeszcze kilka lat temu jedynie wiek pacjentki był czynnikiem decydującym i większość kobiet, które przekroczyły wiek 40 lat, poddawanych zabiegowi usunięcia macicy, kwalifikowano do jednoczesnego wycięcia jajników i jajowodów. Obecnie, dzięki wynikom najnowszych badań, decyzję tę podejmuje się po uprzedniej wnikliwej analizie czynników dodatkowych, które mają kluczowe znaczenie dla dalszego życia i zdrowia kobiety. Wpływ na kwalifikację mają między innymi wiek pacjentki, droga dostępu operacyjnego (przezbrzuszna vs. przezpochwowa – 63% vs. 21%) [3, 4] czy ocena makroskopowa jajników podczas zabiegu [3, 4]. Szacuje się, że procedurę histerektomii rozszerzoną o usunięcie przydatków stosuje się w około 40% totalnych i subtotalnych operacji macicznych u pacjentek w wieku 40–44 lat, w 60% zabiegów u kobiet w wieku 45–50 lat i nawet w 78% przypadków pacjentek w wieku powyżej 50. roku życia [1, 2, 4]. Tak wielką wagę do decyzji o wycięciu jajników przywiązuje się od czasu, gdy poszerzyła się wiedza na temat utrzymywania się pewnych funkcji gonady, również po osiągnięciu przez chore wieku okołomenopauzalnego, a w szczególności po menopauzie. Nie wszystkie czynności gonad w okresie pomenopauzalnym są w pełni poznane, nie wszystkie też można zastąpić poprzez zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej i, biorąc pod uwagę powikłania jej stosowania, należy z dużą ostrożnością podejmować decyzję o radykalizacji leczenia chirurgicznego. Jajniki po menopauzie pozostają bowiem nadal aktywnymi gruczołami endokrynnymi produkującymi estradiol i androgeny, które ulegają konwersji do estronu w tkance tłuszczowej, mięśniach i skórze. Estron jest podstawowym estrogenem w organizmie kobiety po wygaśnięciu podstawowej czynności jajników – udowodniono, że u pacjentek poddanych zabiegowi obustronnego usunięcia gonad stężenia androstendionu, testosteronu i estronu są niższe niż u kobiet z zachowanym przynajmniej jednym jajnikiem [1, 2, 5, 6]. Działanie egzogennych estrogenów stosowanych w formie hormonalnej terapii zastępczej nie zastępuje w pełni działania hormonów endogennych. Alarmujące są informacje o tym, iż w Stanach Zjednoczonych 18% kobiet w wieku 18–44 lat i nawet 76% w wieku 45–64 lat zostało poddanych obustronnemu usunięciu jajników podczas zabiegu histerektomii z powodu łagodnych schorzeń ginekologicznych, może się to bowiem wiązać z bardzo poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi dla nich w przyszłości [1].

Cel pracy

Celem niniejszego artykułu jest przegląd piśmiennictwa na temat postępowania z przydatkami w przypadku zabiegu usunięcia macicy z powodu łagodnych patologii narządu płciowego. Po analizie danych z literatury zostaną omówione krótko- i długoterminowe wady oraz zalety zarówno zachowania, jak i jednoczesnego usunięcia przydatków, możliwe dodatkowe powikłania związane z rozszerzeniem zabiegu oraz wynikające z tego korzyści. Przeanalizowane zostaną również czynniki mające wpływ na podjęcie decyzji o usunięciu przydatków podczas zabiegu histerektomii.

Korzyści wynikające z usunięcia jajników podczas zabiegu histerektomii

Istnieją argumenty przemawiające za usunięciem przydatków podczas zabiegu histerektomii, są one znane od wielu lat i akceptowane przez większość praktykujących ginekologów i onkologów.

Głównym z nich jest fakt zmniejszenia ryzyka rozwoju raka jajnika u pacjentek w przyszłości, mimo że w chwili zabiegu jest ono zwykle niskie [1, 7]. Pomimo postępu w terapii onkologicznej rak jajnika pozostaje na wysokim, piątym, miejscu wśród najczęstszych przyczyn zgonów kobiet z przyczyn onkologicznych (http://www.ovariancancer.org/about/statistics/), w ostatnich 30 latach nie zanotowano znaczącej poprawy w przeżywalności chorych na raka jajnika [8]. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych z powodu tej choroby umiera 14 700–15 500 kobiet [9, 10]. W związku z bezobjawowym rozwojem procesu chorobowego nie opracowano jeszcze akceptowanej i skutecznej metody skriningowej. Metody obrazowe, w tym coroczna ocena ultrasonograficzna, oznaczanie markerów nowotworowych, regularne kontrole ginekologiczne, uzupełnianie kwestionariuszy objawów, a także jakiekolwiek połączenia tych metod nie spełniają oczekiwań jako skuteczne metody diagnostyczne procesu złośliwego wywodzącego się z przydatków we wczesnym i dającym duże szanse przeżycia etapie zaawansowania choroby [1, 9]. Ich zastosowanie nie zwiększa przeżywalności w przypadku rozpoznania raka jajnika – 5-letnia przeżywalność wynosi około 42–44% i jest najniższa spośród nowotworów złośliwych narządu płciowego (http://www.ovariancancer.org/about/statistics/) [1, 9].

Wśród chorych na raka jajnika 4,5–18,2% w wywiadzie podaje przebycie zabiegu usunięcia macicy [1], zatem z punktu widzenia onkologicznego teoretycznie usunięcie jajników podczas zabiegu operacyjnego mogłoby zapobiec rozwojowi 4,5–18,2% nowotworów złośliwych tego narządu. Szacuje się, iż średnio 12% nowych przypadków raka jajnika rocznie można byłoby uniknąć dzięki przeprowadzeniu zabiegu obustronnego usunięcia przydatków podczas histerektomii u kobiet w wieku 40 lat i starszych. Biorąc jednak pod uwagę kontrargumenty przedstawione poniżej, należałoby również wziąć pod uwagę czynniki ryzyka rozwoju raka jajnika, gdyż wśród kobiet z grupy niskiego ryzyka jego rozwoju argumenty za usunięciem przydatków mogą być zbyt słabe, aby tę decyzję podjąć. Ryzyko powstania procesu złośliwego w obrębie przydatków w ciągu całego życia kobiety wynosi zaledwie 1,4%. Zwiększają je czynniki wpływające na podwyższoną, długotrwałą aktywność owulacyjną jajników, takie jak wczesna menarche, późna menopauza, brak przebytych ciąż, brak karmienia piersią w wywiadzie, a także rasa biała, endometrioza, bolesne miesiączkowanie, otyłość [wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) > 30] czy zespół policystycznych jajników [11, 12].

Około 10% przypadków raka jajnika ma podłoże genetyczne [13]. Kobiety z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju tej choroby, w szczególności te z obciążonym wywiadem rodzinnym lub obciążone genetycznie – nosicielki genów BRCA-1 i BRCA-2, odnoszą zdecydowane korzyści z przeprowadzenia zabiegu zmniejszającego ryzyko i jest to rekomendowana procedura w tej grupie pacjentek, zmniejszająca ryzyko rozwoju nowotworu jajnika o 80–98% [14, 15], zaś ryzyko zgonu z 10% do 3%. W tych przypadkach obustronne usunięcie przydatków zmniejsza również ryzyko rozwoju raka gruczołu sutkowego o 50% [16, 17] i zgonu z powodu raka gruczołu sutkowego (w przypadku BRCA-1 zmniejszenie ryzyka zgonu o 85%, BRCA-2 – o 72%).

W literaturze sugeruje się konieczność wypracowania prostych kwestionariuszy oceniających ryzyko rozwoju raka jajnika, gruczołu sutkowego czy jelita grubego u pacjentek poddawanych zabiegowi histerektomii z przyczyn nieonkologicznych, co ułatwiłoby podjęcie decyzji o zachowaniu jajników u pacjentek z populacyjnym ryzykiem rozwoju tego nowotworu [12].

Do niedawna nowotwory złośliwe jajowodu uważano za niezwykle rzadkie schorzenie, stąd w okresie pomenopauzalnym jajowody stanowiły niejako dodatek do jajników przy podejmowaniu decyzji o zakresie zabiegu operacyjnego. W ostatnich latach pojawiło się wiele doniesień zmieniających zasadniczo spojrzenie na proces kancerogenezy w obrębie przydatków. Wiele wskazuje, iż w zależności od typu histopatologicznego raka surowiczego miejscem pierwotnego powstania procesu złośliwego nie jest tkanka jajnika, lecz dystalna część jajowodów i to one odgrywają kluczową rolę w powstaniu najczęstszego typu raka – niskozróżnicowanego raka surowiczego (HGSC, high-grade serous carcinoma), a także innych rzadziej występujących typów – endometrioidalnego i jasnokomórkowego [14, 15]. W nawiązaniu do powyższych danych uważa się, iż usunięcie jajowodów zmniejszyłoby ryzyko rozwoju raka surowiczego jajnika, jajowodu i otrzewnej przy zachowanej czynności gonad [18]. Z przeprowadzonych przez Chana i wsp. badań wynika, że ryzyko raka jajnika zmniejsza się także po jednostronnym usunięciu jajnika z pozostawieniem drugiej działającej gonady, co pozwala uniknąć powikłań przedwczesnej menopauzy i nagłego spadku stężenia hormonów jajnikowych. Jednak decyzja o jednostronnej owariektomii wydaje się nadal co najmniej kontrowersyjna i wymaga dalszych badań w celu oceny bezpieczeństwa i korzyści wynikających z takiego postępowania [18]. Jednocześnie należy nadmienić, że sam zabieg usunięcia macicy także zmniejsza ryzyko rozwoju procesu złośliwego w obrębie przydatków o 36%, a efekt zabiegu utrzymuje się przez 15 lat [1]. Wytłumaczeniem takiego efektu jest fakt, iż usunięcie macicy zmniejsza rezerwę jajnikową, przyspiesza samoistne wygasanie czynności gonad, zmniejsza potencjalną liczbę owulacji, a także zaburza transport z dolnych części układu płciowego potencjalnych czynników kancerogennych [2, 10, 19].

Obustronne usunięcie przydatków zmniejsza również ryzyko zachorowania na raka gruczołu sutkowego, szczególnie u pacjentek, u których zabieg wykonano przed 45. rokiem życia, a także ogólne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, zwiększając jednak śmiertelność z przyczyn onkologicznych i ryzyko rozwoju raka płuca. Uwarunkowania tego stanu rzeczy nie są dotychczas poznane [1, 3, 10].

Procedura wycięcia jajowodów podczas zabiegu histerektomii w większości przypadków nie wydłuża znacząco zabiegu – bez względu na drogę dostępu operacyjnego średnio wymaga dodatkowych 10 minut, nie zwiększa też odsetka powikłań w trakcie zabiegu – konieczności reoperacji czy też krwawienia wymagającego na przykład transfuzji krwi. Uzupełnienie zabiegu operacyjnego o ten dodatkowy element w znaczący sposób redukuje ryzyko zachorowania na raka jajnika, jajowodu i otrzewnej [8, 20, 21], co jest istotnie w przypadku kobiet z podwyższonym ryzykiem rozwoju tych nowotworów – nosicielek genów BRCA-1/BRCA-2, z obciążonym wywiadem rodzinnym i licznymi czynnikami ryzyka. Niemniej jednak odmienne wyniki opisywane są również w literaturze – Erekson i wsp. stwierdzili, że uzupełnienie zabiegu histerektomii o wycięcie przydatków wiązało się z 76-procentowym wzrostem ryzyka uszkodzenia jelita i 35-procentowym wzrostem ryzyka uszkodzenia sąsiadujących organów, a także większym ryzykiem infekcji pooperacyjnych i okołooperacyjnych powikłań sercowych i oddechowych w porównaniu z zabiegiem oszczędzającym jajniki, jednak ryzyko tych powikłań było niewielkie [9].

U chorych z endometriozą, cierpiących z powodu zespołu bólowego miednicy mniejszej, a także z zapaleniem przydatków w wywiadzie, usunięcie niezmienionych jajników może znacząco zmniejszać prawdopodobieństwo konieczności kolejnej interwencji chirurgicznej, co mogłoby się wiązać z rozległym, skomplikowanym zabiegiem operacyjnym niosącym ze sobą znaczne ryzyko powikłań okołooperacyjnych. Ryzyko ogólne powtórnych interwencji chirurgicznych z powodu nieprawidłowości pozostawionych podczas zabiegu usunięcia jajników wynosi 2,4–7,6% i jest wyższe w przypadku endometriozy – 13% po 5 latach od zabiegu i 23% po 7 latach [1, 9]. W tym przypadku zaleca się, aby operować zachowawczo tylko pacjentki do 40. roku życia, choć każdy przypadek należy rozpatrywać indywidualnie [22].

Niekorzystne konsekwencje zabiegów radykalnych

Argumentów za dodatkowym usunięciem jajników podczas histerektomii nie potwierdzają wyniki badania przeprowadzonego przez brytyjską Narodową Służbę Zdrowia (NHS, National Health Service) w 2005 roku, według których wykonanie zabiegu profilaktycznego usunięcia przydatków w trakcie histerektomii u pacjentek z populacyjnym ryzykiem raka jajnika może zwiększać ogólną śmiertelność kobiet poddanych temu zabiegowi. Wzrost śmiertelności wiąże się ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, choroby wieńcowej i zawału serca [1, 8, 9, 23]. Choroby sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów starszych chorych, a ich występowanie zależy od czasu, jaki upłynął od menopauzy. Wynika to między innymi z zaburzeń lipidowych, do których predysponują zmiany endokrynne, związane z wygasaniem czynności jajników. Dotychczas nie stwierdzono, czy suplementacja hormonalna skutecznie przeciwdziała konsekwencjom braku endogennych hormonów jajnikowych. Wyniki ostatnich wielu badań wykazały, że naturalna menopauza następująca u kobiet w wieku około 50 lat nie podwyższa ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, rozwoju miażdżycy i zespołu metabolicznego, natomiast wzrost częstości występowania tych schorzeń wiąże się z chirurgiczną kastracją i ryzyko to jest odwrotnie proporcjonalne do wieku, w jakim wykonano zabieg [1, 8, 23–26]. Sytuacja wygląda podobnie w przypadku usunięcia jajników u pacjentek po menopauzie w wieku do 65. roku życia – zaznacza się wzrost ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w tej grupie kobiet. Istnieją przypuszczania, że zastosowanie terapii hormonalnej przez 5 lat po zabiegu może zmniejszać lub nawet niwelować niekorzystne skutki usunięcia gonad niezależnie od innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym choroby wieńcowej [1, 27]. Wyniki badania NHS różnią się od tych uzyskanych w badaniu Women’s Health Initiative (WHI) z 2011 roku, w których to stwierdzono podwyższone ryzyko nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca u pacjentek po usunięciu jajników, jednak nie obserwowano zwiększonej liczby incydentów sercowo-naczyniowych czy też zgonów w tej grupie kobiet. W badaniu tym nie potwierdzono także wzrostu częstości złamań osteoporotycznych czy też śmiertelności w grupie chorych z profilaktycznie usuniętymi gonadami. Należy jednak nadmienić, iż badanie to obejmowało młodsze pacjentki (51 vs. 63 lata), a czas obserwacji był krótszy (8 vs. < 24 lata), co mogło znacząco wpłynąć na wyniki [2].

Kolejnym niezamierzonym skutkiem profilaktycznego usunięcia jajników podczas zabiegu histerektomii u pacjentek przed menopauzą są pojawiające się po zabiegu objawy wynikające z nagłego niedoboru hormonów jajnikowych – objawy wypadowe, które po chirurgicznej menopauzie są bardziej nasilone i uciążliwe, powtarzają się przez lata po wykonanym zabiegu – dłużej niż w przypadku naturalnego wygasania czynności gonad, czyli zwykle mniej niż 8–12 lat. Zaleca się stosowanie leczenia hormonalnego u tych pacjentek do 51. roku życia w celu zapobiegania objawom menopauzy [1, 28]. Wśród objawów wypadowych, poza objawami naczynioruchowymi, wymienia się także zaburzenia poznawcze: demencję, depresję i zaburzenia lękowe, których nasilenie jest związane z wiekiem, w którym wykonano zabieg operacyjny, i – co znaczące – objawy te mogą nie ulegać poprawie w przypadku włączenia terapii hormonalnej. Może to znacznie i przez wiele lat pogarszać jakość życia pacjentek poddawanych leczeniu profilaktycznemu, nawet w przypadku jednostronnego usunięcia jajnika [8]. Występowania tych zmian w przypadku pacjentek w wieku pomenopauzalnym nie potwierdzono [1, 29].

Osteoporoza to kolejna choroba, której nasilenie przypada na wiek pomenopauzalny, wiąże się z ryzykiem tak zwanych złamań osteoporotycznych prowadzących do znacznego pogorszenia sprawności, unieruchomienia, a nawet zgonu. Ryzyko osteoporozy wiąże się z wiekiem, ale proces chorobowy ulega znacznemu przyspieszeniu po menopauzie – u kobiet z wczesnym wygaszaniem czynności gonad lub po chirurgicznej menopauzie masa kostna w późniejszym wieku jest mniejsza w porównaniu z tymi, u których menopauza zaczyna się późno [8, 30]. Efekt ten jest odwracalny po zastosowaniu terapii hormonalnej [1]. Po menopauzie utrzymywanie się czynności hormonalnej gonad – produkcja hormonów androgenowych mających działanie anaboliczne i kościotwórcze – może zmniejszać ryzyko złamań związanych z osteoporozą, choć dane z piśmiennictwa są w tym względzie sprzeczne [7, 8, 31, 32].

Dane z badań nad oceną jakości życia oraz funkcji seksualnych kobiet po profilaktycznym wycięciu jajników są ograniczone, część autorów wskazuje na znaczne (ok. 50-procentowe) obniżenie stężeń testosteronu i androstendionu we krwi, co skutkuje zmniejszeniem libido; androgeny są obwodowo konwertowane do estrogenów, które z kolei maja wpływ na utrzymanie jakości i nawilżenia tkanek urogenitalnych, zmniejszają atrofię i występowanie infekcji dróg moczowo-płciowych [6, 8]. Jednak inne doniesienia nie są jednoznaczne co do zależności między chirurgiczną menopauzą a zmniejszeniem jakości życia czy funkcji seksualnych, częstości i jakości współżycia kobiet, w części z nich potwierdzono negatywny wpływ usunięcia jajników na życie seksualne [8]. Obecnie towarzystwa endokrynologiczne rozważają tę grupę pacjentek jako potencjalne kandydatki do terapii testosteronem w połączeniu z estrogenami lub krótkotrwałą terapią samymi androgenami [33]. Istnieją dane dotyczące kobiet po menopauzie wskazujące na pogorszenie jakości życia płciowego w wyniku usunięcia jajników; efekt ten utrzymuje się mimo leczenia suplementacyjnego estrogenami [34].

Wnioski

Podejmując decyzję o zakresie zabiegu, należy szczegółowo przeanalizować dane z wywiadu przeprowadzonego z pacjentką i podjąć próbę oszacowania ryzyka rozwoju raka jajnika, a także ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, neurologicznych oraz osteoporozy – indywidualnie w każdym przypadku. Jakkolwiek u kobiet poniżej 65. roku życia bez dodatkowych czynników ryzyka korzyści z zachowania jajników wymienione uprzednio wydają się przewyższać ryzyko związane z ewentualnym powstaniem procesu złośliwego w obrębie gonad. W związku z powyższym kobiety przed 65. rokiem życia kwalifikowane do usunięcia macicy z przyczyn nieonkologicznych wymagają dodatkowej oceny w zakresie ewentualnego usunięcia jajników podczas histerektomii. Decyzja ta jest nadal mocno kontrowersyjna i wymaga dużej rozwagi, a w szczególności omówienia z pacjentką ryzyka związanego z zachowaniem jajników, a także możliwych konsekwencji chirurgicznej menopauzy. Należy przy tym zaznaczyć, iż najpoważniejszym skutkiem usunięcia gonad są choroby sercowo-naczyniowe, które stanowią najważniejszy czynnik ryzyka zgonu kobiet po menopauzie i odpowiadają za 454 613 zgonów rocznie, podczas gdy z powodu raka jajnika stwierdza się 14 857 zgonów w ciągu roku [2, 35]. Nie bez znaczenia pozostają także skutki neurologiczne przedwczesnej kastracji, takie jak możliwe zaburzenia otępienne, depresja czy obniżenie postrzegania własnej atrakcyjności w tej grupie kobiet. Istotnym problemem jest również wzrastające ryzyko osteoporozy i złamań osteoporotycznych kończyn oraz kręgosłupa skutkujących groźnym unieruchomieniem, które to zagrożenia nasilą się z chwilą wycięcia gonad zbyt wcześnie.

Natomiast kobiety z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju raka jajnika, w szczególności te z obciążonym wywiadem rodzinnym lub obciążone genetycznie – nosicielki genów BRCA-1 i BRCA-2, powinny być kwalifikowane do przeprowadzenia zabiegu wycięcia przydatków po zakończonej prokreacji, także z uwagi na również podwyższone ryzyko rozwoju i zgonu z powodu raka gruczołu sutkowego [16, 17].

Podobnie u pacjentek z objawową endometriozą z towarzyszącym zespołem bólowym miednicy mniejszej oraz zapaleniem przydatków w wywiadzie usunięcie jajników może znacząco zmniejszać prawdopodobieństwo nawrotu procesu endometriotycznego i konieczności kolejnej interwencji chirurgicznej [1, 9]. W tym przypadku zaleca się, aby operować zachowawczo tylko chore do 40. roku życia, choć każdy przypadek należy rozpatrywać indywidualnie (ryc. 1) [22].

Rycina 1. Schemat postępowania podczas zabiegu usunięcia macicy – decyzja o zakresie zabiegu; PCOS (polycystic ovarian syndrome) – zespół policystycznych jajników

Adres do korespondencji: Anna Aleksandra Kryza-Ottou, Klinika Ginekologii i Położnictwa Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu, ul. Borowska 213, 50–556 Wrocław, tel.: 509 356 563, faks: 71 733 14 00, e-mail: ania.kryza@interia.pl

Piśmiennictwo