Wstęp
Średnia długość życia pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagających terapii nerkozastępczych nie jest wysoka. 5-letnie przeżycie, według danych United States Renal Data System (USRDS) [1], wynosi ok. 40% i jest gorsze w porównaniu z rakiem gruczołu krokowego, piersi czy jelita grubego (jedynie w raku płuc i trzustki przeżywalność jest mniejsza). Pomimo prób udoskonalania dializoterapii (odpowiednia częstotliwość, wydajność, stosowanie udoskonalonych błon dializacyjnych czy wysokoprzepływowych dializatorów) nie zaobserwowano istotnej poprawy odnośnie wydłużenia życia pacjentów dializowanych [2].
Różnice między hemodializą a hemodiafiltracją
Hemodializa (HD) [3] jest zabiegiem mającym na celu oczyszczenie krwi ze zbędnych produktów przemiany materii oraz nadmiaru wody, które nie mogą być usunięte z organizmu z powodu nieprawidłowej funkcji nerek. U podstawy tego zabiegu leży zjawisko dyfuzji polegające na wymianie substancji drobnocząsteczkowych przez błonę półprzepuszczalną na zasadzie różnicy stężeń.
W dializatorze krew pacjenta oraz roztwór (zwany dializatem) oddzielone są między sobą błoną półprzepuszczalną, w której znajdują się drobne pory umożliwiające przechodzenie jedynie małych cząsteczek (takich jak mocznik i kreatynina) z krwi pacjenta do dializatu, które następnie są usuwane z organizmu. Kontrola gospodarki wodnej jest zapewniona przez ultrafiltrację, do której dochodzi na zasadzie różnicy ciśnienia hydrostatycznego.
Hemofiltracja i hemodiafiltracja (HDF) opierają się na zjawisku konwekcji, dzięki czemu umożliwiają one eliminację średnich i dużych cząsteczek.
Hemofiltracja polega głównie na usuwaniu wody (oraz substancji w niej rozpuszczonych) drogą transportu konwekcyjnego, który zachodzi na zasadzie gradientu ciśnienia hydrostatycznego po obu stronach błony filtracyjnej. Metoda ta pozwala na usuwanie dużych cząsteczek, jednak nie jest tak skuteczna w usuwaniu tych mniejszych. Nadmiar płynu, który został usunięty, zostaje uzupełniony płynem zastępczym, zbliżonym swoim składem elektrolitowym do osocza. Może on zostać uzupełniony przed dializatorem (predylucja) lub za dializatorem (postdylucja).
Hemodiafiltracja to połączenie hemodializy i hemofiltracji, dzięki czemu umożliwia ona usuwanie średnich i dużych cząsteczek na zasadzie konwekcji (hemofiltracja), jak również małych cząsteczek dzięki komponentowi dyfuzji (hemodializa). Ze względu na dużą ilość usuniętego płynu w przebiegu ultrafiltracji, by zachować równowagę gospodarki wodnej niedobór płynów musi zostać uzupełniony dożylnie tak jak w przypadku hemofiltracji (tab. 1).
|
Hemodializa |
Hemodiafiltracja |
|
|
Mechanizm działania |
Dyfuzja |
Dyfuzja i konwekcja |
|
Rozmiar usuwanych cząsteczek |
Drobne cząsteczki |
Drobne, średnie i duże cząsteczki |
|
Stabilność hemodynamiczna pacjentów |
Mniejsza |
Większa |
|
Czas trwania zabiegu |
Krótszy |
Dłuższy |
|
Szybkość przepływu krwi (BFR) |
Mniejsza |
Większa 350–450 ml/min. |
|
Uzupełnienie nadmiaru usuniętej wody |
– |
Substytucja pre-/postdylucyjna |
Czy posiadamy dowody wskazujące na to, że hemodiafiltracja jest korzystniejsza w porównaniu z hemodializą?
Hemodiafiltracja pozwala na usunięcie większej ilości toksyn z organizmu (zarówno małych, jak i dużych cząsteczek), zapewnia większą stabilizację hemodynamiczną [4], a także u pacjentów, będących na HDF nieswoisty stan zapalny organizmu jest mniej nasilony [5], co teoretycznie powinno przynosić lepsze rezultaty pacjentom stosującym tę formę terapii nerkozastępczej. Jednakże czy faktycznie mamy dowody na to, że HDF jest korzystniejsza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek niż HD?
Wyniki uzyskane w dotychczas przeprowadzonych badań dotyczących porównania hemodiafiltracji i hemodializy nie były dość przekonujące. Do ubiegłego roku w 4 z 5 przeprowadzonych badań randomizowanych (tj. CONTRAST [5], THFDS [6], FRENCHIE [7], Locatelli i wsp. [8]), nie wykazano zmniejszenia śmiertelności całkowitej u pacjentów, u których przeprowadzano HDF w porównaniu z HD.
Jedynie w badaniu ESHOL [4] wykazano, że w porównaniu do pacjentów pozostających na HD, pacjenci na HDF mają o 30% mniejsze ryzyko śmiertelności całkowitej [hazard ratio (HR) 0,70; 95% przedział ufności (95% CI), 0,53–0,92; P = 0,01]. Wynikało to głównie z mniejszego ryzyka zgonu w następstwie powikłań infekcyjnych (HR ٠,٤٥; ٩٥٪ CI: ٠,٢١–٠,٩٦; P = 0,03). Natomiast jeżeli chodzi o wpływ na zmniejszenie śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (które pozostają najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów dializowanych) tutaj już we wszystkich badaniach nie odnotowano znaczącej różnicy u pacjentów na HDF i HD.
Co prawda we wspomnianym wcześniej badaniu ESHOL odnotowano o 33% mniejsze ryzyko zgonu z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, jednakże wyniki te nie spełniały kryteriów istotności statystycznej (HR 0,67; 95% CI: 0,44–1,02; P = 0,06). Warto jednak wspomnieć o ograniczeniach tego badania m.in. około 10% pacjentów nie ukończyło badania z powodu nieadekwatnego przepływu krwi, ponadto występowały różne wskaźniki transplantacji pomiędzy grupami czy różnice między liczbą utraconych z obserwacji pacjentów pomiędzy poszczególnymi grupami badawczymi.
Wyniki uzyskane w powyższych pracach zostały przeanalizowane łącznie w pracy Peters i wsp. [9], którzy wykazali, że HDF była związana ze zmniejszeniem śmiertelności całkowitej o 14% oraz zmniejszonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 23% w porównaniu do HD. Jednakże nie jest to praca oryginalna tylko pewien rodzaj analizy, nie będący badaniem randomizowanym, a wtórnym, dlatego też do jego wyników należy podejść z dystansem.
Przeprowadzone badania dalej nie dawały jednoznacznych dowodów na to, że hemodiafiltracja jest korzystniejszym dla pacjentów zabiegiem. W Stanach Zjednoczonych Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) nie dopuściła nawet HDF jako terapii nerkozastępczej. W związku z tym powstało badanie pod akronimem CONVINCE [10].
Do badania CONVINCE zrekrutowano 1360 pacjentów pochodzących z 61 ośrodków znajdujących się w 8 krajach europejskich, gdzie pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do HD i HDF. Do badania włączono pełnoletnich pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli hemodializowani przez co najmniej 3 miesiące oraz u których istniało wysokie prawdopodobieństwo przeprowadzenia efektywnego wysokoprzepływowego HDF (> 23 l). W protokole badania uwzględniono, że: HDF musiała trwać co najmniej 4 godziny, wartość przepływów krwi wynosić min. 350–400 ml/min., a objętość konwekcji (suma objętości substytucji i objętości ultrafiltratu) powinna wynosić co najmniej 23 l. Za pierwotny punkt końcowy przyjęto całkowitą śmiertelność, natomiast za wtórne — śmiertelność z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych i infekcyjnych, powtarzające się hospitalizacje, transplantację nerki i wystąpienie zdarzeń sercowo-naczyniowych.
W badaniu CONVINCE wykazano zmniejszenie śmiertelności całkowitej o 23% w przypadku HDF, głównie w wyniku zmniejszonego ryzyka zgonów związanych z powikłaniami infekcyjnymi. Z drugiej strony, nie stwierdzono istotnego wpływu na zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Jak można porównać istotność tego badania z innymi badaniami przeprowadzonymi m.in. w kardiologii, endokrynologii czy nefrologii? Wskaźnik NNT (number needed to treat), czyli ilu musimy leczyć pacjentów, by zapobiec 1 zgonowi, mówi nam o efektywności wybranej terapii. W badaniu DAPA-CKD (dapagliflozyna) wynosił 48 [11], w PARADIGM-HF [12] (sakubitryl/walsartan) 38, w LEADER [13] (liraglutyd) 71, a w CONVINCE jest to 21, co jest dużym sukcesem szczególnie w tak wymagającej populacji jak pacjenci dializowani.
Co jest potrzebne, by móc skutecznie przeprowadzić hemodiafiltrację?
W celu przeprowadzenia skutecznego zabiegu hemodiafiltracji istotne jest, żeby uzyskać odpowiednią objętość konwekcji na poziomie min. 23 l/sesję w opcji postdylucyjnej. Cel ten powinien być dostosowany indywidualnie do powierzchni ciała (im większa powierzchnia ciała, tym większa objętość substytucji).
Do trzech najważniejszych czynników warunkujących objętości konwekcji należą [10, 14]:
- szybkość przepływu krwi (BFR) — docelowo pomiędzy 350–450 ml/min. Zazwyczaj podczas rozpoczęcia HDF BFR wynosi 300 ml/min, zalecane jest jego zwiększenie o 50 ml/min podczas kolejnych sesji, aż do osiągnięcia wartości docelowych pod warunkiem dobrej tolerancji przez pacjenta. Potrzebny do tego jest dobry dostęp naczyniowy zapewniający odpowiednią podaż krwi. Sprawia to, że niewielu pacjentów z cewnikiem dializacyjnym będzie kwalifikowało się do tej metody leczniczej. Wymaga to również użycia grubszych igieł zazwyczaj 15 G lub grubszych.
- frakcja filtracyjna (FF) — to iloraz objętości konwekcji do szybkości przepływu krwi pomnożonej przez czas i wyrażone w procentach (wynik należy pomnożyć przez 100%). Zwykle rozpoczyna się od FF 25% następnie zwiększa się o 2% podczas każdego kolejnego zabiegu aż do osiągnięcia FF 33%.
- czas dializy — wydłużenie trwania zabiegu do minimum 4 godzin.
Ponadto, żeby móc przeprowadzić prawidłowy zabieg HDF należy posiadać odpowiednie urządzenie. Obecnie większość aparatów używanych do HD umożliwia wykonanie również HDF. Należą do nich np. Fresenius 5008 CoreDiax, Fresenius 6008 CAREsystem, INFOMED HF440, D Braun Dialoq+. Jeżeli chodzi o wybór dializatorów to stosowane są standardowe dializatory High-Flux tj. stosowane w HD (np. FX60) o powierzchni 1,6–2,5 m2. Zaczyna się od dializatora o mniejszej powierzchni, a następnie, przy dobrej tolerancji dąży się do zwiększenia powierzchni w celu zmaksymalizowania objętości konwekcji oraz oczyszczenia krwi. Pozostałe parametry, które powinien spełniać dializator to: współczynnik ultrafiltracji > 20 ml/godz./mmHg/m2, średnica kapilar 200 μm, współczynnik przesiewania (Sc) β2-mikroglobuliny > 0,6 oraz albuminy < 0,001.
Co w sytuacji, gdy pomimo zastosowania modyfikacji w dalszym ciągu nie udaje nam się uzyskać odpowiedniej objętości konwekcji? Warto wówczas sprawdzić hematokryt, ponieważ gdy hematokryt jest większy niż 35% wzrasta ryzyko wykrzepiania krwi w dializatorze. W tym przypadku należy zweryfikować, czy dawka czynników stymulujących erytropoezę nie jest zbyt wysoka. Należy pamiętać, że przeważnie potrzebna jest większa dawka heparyny drobnocząsteczkowej w HDF w porównaniu do HD.
Wnioski
Wreszcie posiadamy dobrze zaprojektowane badanie przeprowadzone na dużej liczbie chorych, które wykazało redukcję śmiertelności całkowitej u pacjentów na HDF vs. HD. Otrzymane wyniki są obiecujące, co stanowi przesłankę do jak najszerszego stosowania tej metody leczenia nerkozastępczego w stacjach dializ [10].
Obecnie trwa randomizowane, wieloośrodkowe badanie H4RT [11], które ma na celu porównanie efektywności (zarówno klinicznej jak i ekonomicznej) wysokodawkowej hemodiafiltracji oraz wysokoprzepływowej hemodializy. Grupa badana ma wynosić 1550 osób, a pierwszorzędowym punktem końcowym ma być śmiertelność niezwiązana z chorobami nowotworowymi oraz częstość hospitalizacji związanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi oraz infekcjami. Miejmy nadzieję, że wyniki tego badania potwierdzą uzyskaną w badaniu ESHOL i CONVINCE przewagę HDF nad HD i hemodiafitracja będzie powszechnie stosowaną metodą terapeutyczną u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
Konflikt interesów
Autorzy zgłaszają brak konfliktu interesów.
Abstract
Patients suffering from end-stage renal failure who require renal replacement therapy have a high mortality rate. Despite attempts to improve dialysis therapy, such as increasing the frequency or efficiency of dialysis, there has been no significant progress in extending tlife expectancy of dialysis patients. In addition to hemodialysis, hemodiafiltration is an available form of renal replacement therapy. The studies available to date have not demonstrated an advantage of either method. Recently, the CONVINCE study was published, which showed a reduction in total mortality in patients undergoing hemodiafiltration. This article summarizes the current knowledge on the use of hemodiafiltration in patients with end-stage renal failure.
Renal Disease and Transplantation Forum 2024, vol. 17, no. 2, 41–44
Keywords: end-stage renal failure, hemodiafiltration, hemodialysis, convection, diffusion, CONVINCE study
