Zasady stratyfikacji ryzyka
Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome) jest jednym z typów mikroangiopatii zakrzepowej (TMA, thrombotic microangiopathy) prowadzących do schyłkowej niewydolności nerek. Schorzenie to w większości przypadków ma podłoże genetyczne lub autoimmunologiczne, choć dość często raportowane są przypadki o nieustalonej etiologii. Według zaleceń Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) i Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego (PTN) stratyfikuje się ryzyko nawrotu aHUS na podstawie wywiadu (wczesny nawrót) i analizy badań genetycznych wykonywanych przed kwalifikacją do transplantacji i interpretowanych w oparciu o dostępne dane rejestrowe. Na tej podstawie ryzyko nawrotu aHUS ocenia się jako wysokie, umiarkowane i niskie (tab. 1).
|
Wysokie ryzyko 50–100% W wywiadzie wczesny nawrót Patogenne warianty układu dopełniacza Warianty „gain-of-function” |
Profilaktyka ekulizumabem/rawulizumabem od dnia transplantacji |
|
Umiarkowane ryzyko 40–75% Nie stwierdzono wariantów patogennych Izolowany wariant patogenny CFI Warianty o nieznanym znaczeniu Utrzymujące się niskie miano anty-FH |
Profilaktyka ekulizumabem/rawulizumabemlub wymiana osocza — decyzja zależy od polityki ośrodka |
|
Niskie ryzyko < 10% Izolowany wariant patogenny MCP Utrzymujący się negatywny wynik anty-FH |
Bez profilaktyki |
- W przypadku wysokiego ryzyka — transplantacja nerki jest możliwa tylko w osłonie inhibitora C5 (anty-C5), czyli leków ekulizumab lub rawulizumab (monoklonalnego przeciwciała blokującego układ dopełniacza). W tych przypadkach podawanie leku ma charakter wyprzedzający (jako profilaktyka nawrotu aHUS) — od dnia transplantacji.
- W przypadku umiarkowanego ryzyka — de- cyzja o zastosowaniu profilaktyki anty-C5 jest indywidualizowana.
- W przypadku niskiego ryzyka — podawanie anty-C5 jest wskazane w przypadkach jawnego nawrotu choroby (jako leczenie).
W związku z rzadkim występowaniem choroby często brakuje danych pozwalających jednoznacznie przewidzieć ryzyko nawrotu aHUS. Dostępna literatura sugeruje następujące zasady stratyfikacji (tab. 1), przy czym pamiętać należy o ich niedoskonałości i uważnie obserwować pełen obraz kliniczny pacjenta z uwzględnieniem wywiadu utraty przeszczepu nerki z powodu aHUS. Niezależnie od statusu ryzyka, w przypadkach w których nie stosowano profilaktyki, leki blokujące układ dopełniacza powinny być natychmiast zastosowane przy nawrocie aHUS.
Zasady profilaktyki i leczenia anty-C5 u biorców przeszczepu
W przypadku stosowania profilaktyki — pierwsza dawka leku podawana jest w dniu transplantacji, bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym [charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) wskazuje, że lek zapewnia inhibicję układu dopełniacza już godzinę po podaniu]. Dawka leku zależy od masy ciała biorcy przeszczepu, zgodnie z ChPL.
Jeżeli pacjent nie jest aktualnie leczony inhibitorami C5, to rozpocząć należy od dawki nasycającej tego leku, do którego pacjent został zakwalifikowany przez Zespół Koordynujący — ekulizumabu lub rawulizumabu. Przed podaniem pierwszej dawki leku przed transplantacją pamiętać należy o wykonaniu niezbędnych badań krwi, m.in. oznaczeniu CH50 i innych, według zasad aktualnie obowiązującego programu lekowego B.95. U pacjentów leczonych ekulizumabem lub rawulizumabem, pozostających na aktywnej liście do przeszczepienia nerki, w dniu transplantacji podawana jest dodatkowa dawka, bez względu na czas podania ostatniej planowej dawki, a następne podania następują co 2 tygodnie dla ekulizumabu lub co 8 tygodni dla rawulizumabu. U pacjentów skutecznie leczonych ekulizumabem po 3 miesiącach rozważyć można konwersję do rawulizumabu. Ponadto w przypadku obu leków wykazano, że wymiana osocza (PE), plazmafereza (PP) i dożylny preparat immunoglobulin (IVIg) zmniejszają ich stężenie w surowicy. Zatem w przypadku zastosowania PE, PP lub IVIg wymagana jest uzupełniająca dawka leku zgodna z ChPL. Pacjenci wymagający czterolekowego schematu leczenia immunosupresyjnego z surowicą deplecyjną lub przeciwciałem monoklonalnym anty-IL2R, otrzymują najpierw dawkę anty-C5 przed zabiegiem chirurgicznym, a następnie podawane są wlewy pozostałych leków.
Leczenie jawnego klinicznie nawrotu aHUS (który może wystąpić zarówno bezpośrednio po transplantacji, jak i kilka lat po zabiegu) jest takie samo, jak w przypadkach leczenia aHUS w nerkach własnych, zgodnie z zasadami opisanymi w ChPL i w zaleceniach PTN.
Zasady planowego przerwania stosowania inhibitorów C5 u biorców przeszczepu nerki nie są jednoznacznie opracowane i są indywidualizowane w każdym przypadku. Przyjmuje się jednak zasadę, że leczenie trwa co najmniej 6 miesięcy. Nie należy przerywać leczenia (profilaktyki) u chorych, którzy utracili poprzedni przeszczep wskutek nawrotu aHUS (według KDIGO) i obciążonych wariantami genetycznymi wysokiego ryzyka. W tych przypadkach lek podawany jest bezterminowo. Odstawianie leczenia u pacjentów z pogarszająca się czynnością przeszczepu nerki [wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate) < 30 ml/min] nie jest wskazane, gdyż może doprowadzić do utraty przeszczepu. Kryterium wyłączenia z programu lekowego jest brak odpowiedzi na leczenie (brak remisji hematologicznej i poprawy czynności nerki przeszczepionej) oraz utrzymywanie się objawów TMA pomimo 3 miesięcy leczenia anty-C5.
|
Masa ciała |
Faza leczenia początkowego |
Faza leczenia podtrzymującego |
|
Ekulizumab podaje się wyłącznie we wlewie dożylnym |
||
|
> 40kg |
Dawka 900 mg co tydzień |
Dawka 1200 mg w 5 tygodniu; następnie |
|
Od 30 do ≤ 40 kg |
Dawka 600 mg co tydzień |
Dawka 900 mg w 3 tygodniu; następnie 900 mg co 2 tygodnie |
|
Od 20 do ≤ 30 kg |
Dawka 600 mg co tydzień |
Dawka 600 mg w 3 tygodniu; następnie 600 mg co 2 tygodnie |
|
Od 10 do ≤ 20 kg |
Dawka 600 mg w 1 tygodniu |
Dawka 300 mg w 2 tygodniu; następnie 300 mg co 2 tygodnie |
|
Od 5 do ≤ 10 kg |
Dawka 300 mg w 1 tygodniu |
Dawka 300 mg w 2 tygodniu; następnie 300 mg co 3 tygodnie |
|
Zakres masy ciała (kg) |
Dawka nasycająca (mg) |
Dawka podtrzymująca (mg)* |
Odstęp między dawkami |
|
od ≥ 40 do < 60 |
2400 |
3000 |
Co 8 tygodni |
|
od ≥ 60 do < 100 |
2700 |
3300 |
Co 8 tygodni |
|
≥ 100 |
3000 |
3600 |
Co 8 tygodni |
Dodatkowe zasady postępowania
Obok tła genetycznego, znaczenie dla ryzyka nawrotu aHUS mają tzw. czynniki inicjujące (triggers), wyzwalające aktywację dopełniacza. Należą do nich m.in.:
- skutki śmierci mózgu oraz uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego;
- proces ostrego odrzucania, w tym zwłaszcza zależnego od przeciwciał;
- działania niepożądane inhibitorów kalcyneuryny i szlaku mTOR;
- infekcje, w tym zakażenie CMV.
Wszelkie działania zmniejszające ekspozycję na powyższe czynniki są pomocne w zapobieganiu nawrotu aHUS, niezależnie od leczenia inhibitorem C5. Warto zaznaczyć, że preferowaną metodą immunosupresji pozostają schematy oparte na takrolimusie (stosowany według lokalnych wytycznych, prof. Durlik 2021), choć debata nad optymalną strategią immunosupresyjną nadal trwa. Jeden z ośrodków holenderskich opublikował raport na temat zadowalającego bezpieczeństwa planowego zaniechania profilaktyki ekulizumabem u serii chorych wysokiego ryzyka nawrotu aHUS, przy niskim dawkowaniu takrolimusu i przeszczepieniu nerki dobrej jakości biologicznej (od żywych dawców). Bezpieczny w TMA jest inhibitor kostymulacji — belatacept, lek niedostępny w Polsce. Znaczenie pomocnicze może mieć wykonywanie plazmaferezy lub przetaczanie świeżo mrożonego osocza.
Logistyka kwalifikacji do transplantacji nerki oraz zapewnienia dostępu do leku
Wszyscy pacjenci, którzy utracili czynność własnych nerek wskutek aHUS (lub utracili przeszczep z powodu TMA), przed kwalifikacją do transplantacji nerki powinni mieć wykonane badania genetyczne w kierunku mutacji genów kodujących układ dopełniacza oraz badanie w kierunku obecności autoprzeciwciał przeciwko wybranym składowym dopełniacza, w praktyce — oznaczanie przeciwciał przeciw czynnikowi H dopełniacza (anty-CFH). Na tej podstawie oraz na podstawie wywiadu (przy kolejnej transplantacji) dokonuje się stratyfikacji ryzyka. Obok uzyskania kwalifikacji do transplantacji przez Regionalny Ośrodek Kwalifikacyjny, konieczna jest kwalifikacja przez Zespół Koordynacyjny do programu lekowego B.95 (obejmującego ekulizumab i rawulizumab). Wniosek może złożyć ośrodek mający akredytację do prowadzenia programu (ośrodki nefrologiczne) przez system monitorowania programów terapeutycznych (SMPT). Po zakwalifikowaniu w SMPT każdy pacjent ma nadawany indywidualny numer identyfikacyjny w programie aHUS i jest odpowiednio oznakowany na Krajowej Liście Oczekujących. Na podstawie indywidualnego numeru można zamówić lek dla pacjenta. Zabieg transplantacji nerki wykonywany jest w ośrodku chirurgii transplantacyjnej, współpracującym z ośrodkiem nefrologicznym realizującym program aHUS tym samym szpitalu. Uwaga! Lek jest przypisany do oddziału nefrologii, nie może być przekazany do oddziału chirurgii transplantacyjnej (wymogi NFZ), należy go podać w oddziale nefrologii przed przekazaniem chorego do oddziału chirurgii transplantacyjnej.
Pacjenci zakwalifikowani do programu lekowego są poddawani jego wymogom — obowiązkowym szczepieniom przeciwko meningokokom opisanym w ChPL (serotypy meningokoków A,C,W135, Y i B) oraz monitorowaniu leczenia. Dodatkowo rozważyć można przewlekłą antybiotykoterapię w standardowych dawkach dostosowanych do eGFR. Najczęściej stosuje się pochodnie penicyliny, a w przypadku uczulenia rozważyć można cyprofloksacynę albo makrolid (uwaga na interakcję m.in. z takrolimusem). Jeśli ośrodek transplantacyjny, który pobrał nerkę, nie ma akredytacji do realizacji programu leczenia aHUS, nerka powinna być przesłana do ośrodka, który zakwalifikował pacjenta lub innego najbliższego, który takie uprawnienia posiada.
Każdy ośrodek będący w gotowości do przeszczepienia chorego w ramach profilaktyki nawrotu aHUS, powinien wyprzedzająco zapewnić dostępność leku w aptece szpitalnej. To umożliwia dostęp do leku bez względu na porę dnia zabiegu transplantacji.
|
Zakres masy ciała (kg) |
Dawka nasycająca (mg) |
Dawka podtrzymująca (mg)* |
Odstęp między dawkami |
|
od ≥ 10 do < 20 |
600 |
600 |
Co 4 tygodnie |
|
od ≥ 20 do < 30 |
900 |
2100 |
Co 8 tygodni |
|
od ≥ 30 do < 40 |
1200 |
2700 |
Co 8 tygodni |
Ośrodki transplantacyjne w Polsce prowadzące program aHUS — lista
- Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu, Oddział Kliniczny Nefrologiczny, ul. Borowska 213, 50–556 Wrocław
Telefon do rejestracji: +48 717 332 500
Telefon do informacji: +48 717 332 500
- Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy, ul. Marii Skłodowskiej-Curie 9, 85–094 Bydgoszcz
Telefon do rejestracji: 052 585 44 54
Telefon do informacji: 052 585 40 00
- Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Lublinie, Oddział Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego, al. Kraśnicka 100, 20–718 Lublin
Telefon do rejestracji: 815374697
Telefon do informacji: 815374697
- Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Pomorska 251, 92–213 Łódź
Telefon do rejestracji: +48 422 014 400
Telefon do informacji: +48 422 014 400
- Oddział Kliniczny Nefrologii, Dializoterapii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej, Szpital Uniwersytecki w Krakowie, ul. Macieja Jakubowskiego 2, 30–688 Kraków
Telefon do rejestracji: +48 124 247 000
Telefon do informacji: +48 124 247 000
- Instytut „Pomnik — Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie, Oddział Nefrologii Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Aleja Dzieci Polskich 20, 04–730 Wawer
Telefon do rejestracji: 022/815 15 40
Telefon do informacji: 022/815 15 40
- Oddział Kliniczny Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Stefana Banacha 1a, 02–097 Warszawa
Telefon do rejestracji: (22) 599 26 58
Telefon do informacji: (22) 599 10 00
- Oddział Nefrologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Nowogrodzka 59, 02–006 Warszawa
Telefon do rejestracji: (22) 502 12 32
Telefon do informacji: (22) 502 20 00
- I Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych z Ośrodkiem Dializ, Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15–540 Białystok
Telefon do informacji: +48 85 831 64 58
- Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, ul. Mariana Smoluchowskiego 17, 80–214 Gdańsk
Telefon do rejestracji: +48 583 492 857
Telefon do informacji: +48 583 492 857
- Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Andrzeja Mielęckiego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Odcinek nr 3 Nefrologii, ul. Francuska 20–24, 40–027 Katowice
Telefon do rejestracji: +48 322 591 200
Telefon do informacji: +48 322 591 200
- Kliniczny Oddział Nefrologii i Transplantologii Nerek, Wojewódzki Szpital Zespolony w Kielcach, ul. Grunwaldzka 45, 25–736 Kielce
Telefon do rejestracji: 41 36 71 327
Telefon do informacji: 41 36 71 327
- Oddział Nefrologiczny, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Olsztynie, ul. Żołnierska 18, 10–561 Olsztyn
Telefon do rejestracji: 089 5386373
Telefon do informacji: 089 5386373
- Oddział Kliniczny Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Poznaniu, ul. Przybyszewskiego 49, 60–355 Poznań
Telefon do rejestracji: 618691326
Telefon do informacji: 0618691100
- Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 2 PUM w Szczecinie, ul. Powstańców Wlkp. 72, 70–111 Szczecin
Telefon do rejestracji: 91 466 11 97
Telefon do informacji: 91 466 11 97
Finansowanie
Artykuł nie był finansowany.
Wkład autorski
Wszyscy autorzy byli jednakowo zaangażowani w tworzenie artykułu.
Konflikt interesów
Autorzy zgłaszają brak konfliktu interesów.
