OPIS PRZYPADKU

Paweł Rajewski1, Piotr Rajewski2, Krzysztof Dobosz3, Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk4

1Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy

2Wydział Lekarski, Katedra i Klinika Neurologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, UMK w Toruniu

3Poradnia Rejonowa „Ogrody” w Bydgoszczy

4Wydział Lekarski Klinika Pediatrii, Chorób Infekcyjnych i Hepatologii Wieku Rozwojowego Collegium Medicum w Bydgoszczy, UMK w Toruniu

Zapalenie jelit o etiologii Clostridium difficile — opis przypadku

Enteritis caused by Clostridium difficile — case description

WSTĘP

Clostridium difficile jest beztlenową, Gram-dodatnią bakterią wytwarzającą przetrwalniki, występującą powszechnie w środowisku, stanowiąc florę fizjologiczną przewodu pokarmowego niektórych zwierząt, występującą również w przewodzie pokarmowym człowieka, głównie noworodków i małych dzieci, u których kolonizacja dotyczy około 70% przypadków i spada po 1. roku życia do około 3%. Kolonizacja wzrasta u osób hospitalizowanych do 20–40%.

Clostridium difficile odpowiedzialne jest za 15–25% biegunek poantybiotykowych.

W ciągu ostatnich lat obserwuje się stopniowy wzrost zapadalności na zapalenie jelit o etiologii Clostridium difficile, co związane jest z pojawieniem się i rozprzestrzenianiem szczepu epidemicznego NAP 1 (North American Pulsed Field Type) — B1/NAP1/027, wytwarzającego większą ilość i przez dłuższy okres toksyn A i B oraz dodatkową toksynę binarną [1–8].

Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia jelit o etiologii Clostridium difficile jest stosowanie antybiotyków, głównie o szerokim spektrum działania. Objawy kliniczne pojawiają się zazwyczaj między 5. a 10. dniem stosowania antybiotyku, ale mogą pojawić się już w pierwszej dobie, a także do 10 tygodni po zakończeniu kuracji. W badaniach klinicznych potwierdzono, że nawet jednorazowa dawka antybiotyku podawanego jako profilaktyka okołooperacyna, przedzabiegowa, może prowadzić do rozwoju zakażenia. Największe ryzyko opisywane jest przy stosowaniu antybiotyków z grupy cefalosporyn II i III generacji, klindamycyny, fluorochinolonów i prenicylin o szerokim spektrum działania z inhibitorami [9, 10].

Do innych czynników ryzyka należy hospitalizacja — toalety szpitalne, personel medyczny oraz wiek pacjenta — u osób powyżej 65. roku życia zakażenie obserwuje się 20 razy częściej w porównaniu z pacjentami poniżej 20. roku życia. Niektórzy badacze podają również stosowanie inhibitorów pompy protonowej i antagonistów receptora histaminowego H2 jako czynnik ryzyka predysponujący do rozwoju zakażenia [11–13].

Obraz kliniczny zakażenia jelit o etiologii Clostridium difficile jest bardzo zróżnicowany, od łagodnie przebiegającej biegunki, odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych, do ciężkiego rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, ze wstrząsem, z niedrożnością przewodu pokarmowego i okrężnicą olbrzymią (megacolon toxicum), wymagających leczenia chirurgicznego.

Jednak w 90% najczęstszym objawem jest biegunka z towarzyszącymi kurczowymi bólami brzucha, podwyższoną temperaturą ciała i leukocytozą w badaniach laboratoryjnych.

Nawroty choroby występują u 20% pacjentów, zazwyczaj do 3 tygodni od zakończenia leczenia [1, 14].

DIAGNOSTYKA

Podstawą diagnostyki jest badanie kału na obecność Clostridium difficile — wykonanie posiewu, wykrycie antygenu lub produktów metabolizmu bakterii, wykrywanie toksyn A i B odczynem aglutynacji lateksowej oraz w badaniu neutralizacji cytotoksyczności na hodowli komórkowej — metoda najbardziej czuła i swoista.

Posiew kału wraz z wykrywaniem produkcji toksyn przez wyhodowany szczep stanowi diagnostyczną metodę referencyjną, jednak z uwagi na szybkość diagnostyki badanie immunoenzymatyczne w kierunku toksyn A i B stanowi suboptymalną metodę diagnostyczną.

Z uwagi na pojawienie się szczepu epidemicznego, wysoce zjadliwego, wytwarzającego również toksynę binarną szerokie zastosowanie znalazł szybki test Gene Xpert C.difficile PCR, charakteryzujący się dużą czułością i swoistością.

W diagnostyce wykonywana jest również endoskopia przewodu pokarmowego w celu stwierdzenia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, jednak mimo wysokiej specyficzności, charakteryzuje się małą czułością i nie jest stosowana rutynowo. W ciężkich przypadkach wykonywana jest również tomografia komputerowa [15–23].

LECZENIE

Wczesne rozpoznanie i wprowadzenie odpowiedniego leczenia w większości przypadków prowadzi do szybkiego ustąpienia biegunki i poprawy stanu klinicznego.

Podstawą leczenia jest odstawienie antybiotyku, zastosowanie diety bezmlecznej, antydyspeptycznej, kleikowej oraz wyrównanie gospodarki wodno-elektrolitowej.

Odstawienie antybiotyku u osób z łagodną postacią zapalenia jelit jest skuteczne u 23% pacjentów.

Lekami pierwszego wyboru są podawane doustnie metronidazol w dawce zazwyczaj 3 × 500 mg lub wankomycyna w dawce 4 × 125 do 500 mg. W postaciach łagodnych i umiarkowanych metronidazol i wankomycyna charakteryzują się podobną skutecznością, natomiast w postaciach ciężkich jako lek pierwszego rzutu rekomendowana jest wankomycyna. Czas leczenia powinien wynosić 10–14 dni. W ciężkich przypadkach stosuje się wankomycynę doustnie, z metronidazolem podawanym dożylnie. Obecnie trwają badania nad terapią biologiczną, mającą na celu zapobiec nawrotom zakażenia i leczeniem za pomocą odpowiednio spreparowanego kału własnego chorego.

W trakcie terapii obowiązuje reżim sanitarny. Wstępną ocenę skuteczności leczenia powinno się przeprowadzić po 4–6 dniach stosowania metronidazolu i po 3 dniach stosowania wankomycyny. Stosowanie probiotyków w trakcie leczenia nie jest zalecane, można je zastosować po zakończeniu terapii antybiotykiem. Nie zaleca się stosowania leków zapierających, hamujących czynność przewodu pokarmowego [22–29].

W przypadku wystąpienia nawrotu zapalenia jelit o etiologii Clostridium difficile należy zastosować ten sam antybiotyk, który był skuteczny w poprzednio [30, 31].

Powikłaniami w przebiegu ciężkich przypadków zapalenia są: piorunujące zapalenie jelita z ostrym rozdęciem okrężnicy, niedrożność porażenna, perforacja i zapalenie otrzewnej oraz obrzęki z hipoalbuminemii.

OPIS PRZYPADKÓW

■ Przypadek 1

Pacjentka, 80 lat, przyjęta w stanie ogólnym dość dobrym, z powodu osłabienia, wodnistej biegunki do 10 stolców na dobę, z domieszką śluzu, nudności oraz bólów podbrzusza od 7 dni.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono cechy odwodnienia, wzdęcie brzucha, bóle podbrzusza przy palpacji. W wywiadzie pacjentka leczona ambulatoryjnie ceftraksonem 1 × 1,0 g domięśniowo z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, na którą choruje od lat.

Ponadto w wywiadzie odnotowano nadciśnienie tętnicze, miażdżycę uogólnioną, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, a także zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa w odcinku lędźwiowo-krzyżowym.

Przy przyjęciu w badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono podwyższone wartości CRP — 33,0 mg/l, bez towarzyszącej leukocytozy. Ponadto w badaniach ustalono występowanie hipoalbuminemii — albuminy 2,60.

W badaniu USG jamy brzusznej nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy, test na obecność adenowirusów i rotawirusów był ujemny, a w typowym posiewie kału flora fizjologiczna.

W wykonanym badaniu kału na obecność Clostriduium difficile stwierdzono obecność DNA C. difficile toksynotwórczego: Toksyna B, Toksyna binarna, Typ 0,27/NAP1/B1 dodatni.

Zastosowano reżim sanitarny. Włączono doustne leczenie metronidazolem w dawce 3 × 500 mg, z dobrą tolerancją. Wyrównywano gospodarkę wodno-elektrolitową płynami podawanymi dożylnie — NaCl 0,9%, glukoza 5%, włączono dietę bezmleczną, antydyspeptyczną, kleikową. Z uwagi na hipoalbuminemię przetoczono 2 × 50 ml 20% albumin i.v. Po 4. dobie leczenia uzyskano zmniejszenie liczby wypróżnień do 3–4 papkowatych stolców na dobę, a po 7. dobie 2 stolce częściowo uformowane. Pacjentkę wypisano do domu w 10. dniu leczenia metronidazolem, z zaleceniem kontynuacji terapii w domu przez 4 dni, a następnie wprowadzenia probiotyku zawierającego Saccharomyces boulardii [32] 2 × dziennie przez 14 dni. Po 2 dniach pobytu w domu, mimo stosowanego nadal metronidazolu, ponownie wystąpiły u pacjentki biegunka i nudności i została ponownie przyjęta do szpitala. Odstawiono metronidazol, włączono empirycznie wankomycynę doustnie w dawce 4 × 250 mg, po 2 dobach leczenia uzyskując ustąpienie biegunki i szybką poprawę stanu ogólnego. Kontynuowano antybiotykoterapię przez 14 dni. Pacjentkę wypisano w stanie ogólnym dobrym, z dalszymi zaleceniami stosowania probiotyku.

■ Przypadek 2

Pacjentka, 81 lat, przyjęta w stanie ogólnym średnio-ciężkim, z powodu osłabienia, biegunki do 20 stolców na dobę, bez domieszek śluzu czy krwi, nudności i wymiotów treścią pokarmową, z towarzyszącymi niskimi wartościami ciśnienia tętniczego do 90/50 mm Hg od 2 dni. W badaniu przedmiotowym stwierdzono cechy kliniczne odwodnienia, bóle podbrzusza przy palpacji.

Przy przyjęciu w badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy stwierdzono podwyższone parametry nerkowe — kreatynina 7,41 mg/dl, GFR 5,59 ml/min/1,73 m2, mocznik 188,0 mg/dl — z kwasicą nieoddechową pH 7,3, HCO3 10,4 mmmol/l, Be 13,6 mmol/l, a także wysokie parametry stanu zapalnego: CRP 170,4 mg/l, prokalcytonina 2,37 ng/ml.

W wywiadzie odnotowano nadciśnienie tętnicze leczone inhibitorem konwertazy angiotensyny, chorobę refluksową przełyku, stan po usunięciu polipa esicy (adenoma tubulare) w 2000 roku, pacjenta neguje przewlekle choroby nerek, jak również stosowanie antybiotyku czy hospitalizację w ostatnich 3 miesiącach.

W badaniu USG jamy brzusznej nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy, test na obecność adenowirósów i rotawirusów był ujemny, a w typowym posiewie kału flora fizjologiczna i pojedyncze grzyby.

W wykonanym badaniu kału na obecność Clostriduium difficile stwierdzono obecność DNA C. difficile toksynotwórczego: Toksyna B, Toksyna binarna, Typ 0,27/NAP1/B1 dodatni.

Zastosowano reżim sanitarny. Włączono doustne leczeniem metronidazolem w dawce 3 × 500 mg, jednak z uwagi na nietolerancję leczenia — nudności, wzdęcia brzucha — po 2. dobie leczenia włączono wanykomycynę w dawce 4 × 125 mg doustnie. Po 3 dniach leczenia uzyskano stopniową poprawę stanu klinicznego, zmniejszenie liczby wypróżnień do 4 papkowatych stolców 4 na dobę, a po 5 dniach do 1–2 uformowanych stolców. Pozostałe leczenie: NaCl 0,9% i.v., glukoza 5% i.v., fraksyparyna 0,3 ml s.c., KCL i.v. W badaniach kontrolnych obserwowano przejściową hipokaliemię — K 3,1 mmol/l, po leczeniu uzyskano normalizację parametrów nerkowych, zmniejszenie parametrów stanu zapalnego — kontrolne CRP 12,2 mg/l. Pacjentkę wypisano do domu po 14 dniach stosowania wankomycyny, z zaleceniem przyjmowania przez kolejne 14 dni probiotyku — Saccharomyces boulardii — 2 × dziennie. Z uwagi na przebytą ponad 10 lat temu polipektomię zaplanowano badanie endoskopowe dolnego odcinka przewodu pokarmowego za miesiąc.

PODSUMOWANIE

Zapalenie jelit o etiologii Clostridium difficile jest jedną z przyczyn ostrych i przewlekłych biegunek, głównie u pacjentów hospitalizowanych, stosujących antybiotykoterapię i u osób starszych. Każdy pacjent z utrzymującą się biegunką, niereagujący na typowe leczenie lub w stanie ciężkim, z typowym wywiadem chorobowym, z czynnikami ryzyka, powinien mieć wykonane badanie kału w kierunku Clostridium difficile. Wczesne wprowadzenie leczenia metronidazolem lub wankomycyną podawanymi drogą doustną, wyrównywanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i odpowiednia dieta pozwalają uzyskać szybką poprawę kliniczną i zapobiec groźnym powikłaniom. Bardzo ważne jest również zastosowanie reżimu sanitarnego i dokładne mycie rąk przez personel medyczny. Nie zaleca się rutynowego stosowania probiotyku w trakcie leczenia. Mimo skuteczności terapii, ustąpienia biegunki i szybkiej poprawy stanu ogólnego nawroty choroby są dosyć częste [33–40].

Adres do korespondencji:

dr n. med. Paweł Rajewski

Wojewódzki Spzital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy

ul. Św. Floriana 12, 85–030 Bydgoszcz

e-mail: rajson@wp.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Johnson S., Gerding D.N. Clostridium difficile infection. Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 1027–1036.

2. Viscidi R., Wiley S., Bartlett J.G. Isolation rates and toxigenic potential of Clostridium difficile isolates from various patient populations. Gastroenterology 1981; 81: 5–9.

3. Kuijper E.J., Coignard B., Tüll P. Emergence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2006; 12 (supl. 6): 2–18.

4. Tullus K., Aronsson B., Marcus S., Möllby R. Intestinal colonization with Clostridium difficile in infants up to 18 months of age. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989; 8: 390–393.

5. Larson H.E., Barclay F.E., Honour P., Hill I.D. Epidemiology of Clostridium difficile in infants. J. Infect. Dis. 1982; 146: 727–733.

6. Gerding D.N., Olson M.M., Peterson L.R. i wsp. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis in adults: a prospective case-controlled epidemiologic study. Arch. Intern. Med. 1986; 146: 95–100.

7. Gerding D.N., Johnson S., Peterson L.R., Mulligan M.E., Silva J. Jr. Society for Healthcare Epidemiology of America position paper on Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1995; 16: 459–477.

8. Bartlett J.G., Perl T.M. The new Clostridium difficile — what does it mean? N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2503–2505.

9. Yannelli B., Gurevich I., Schoch P.E., Cunha B.A. Yield of stool cultures, ova and parasite tests, and Clostridium difficile determinations in nosocomial diarrhea. Am. J. Infect. Control. 1988; 16: 246–249.

10. Stergachis A., Perera D.R., Schnell M.M., Jick H. Antibiotic-associated colitis. West J. Med. 1984; 140: 217–219.

11. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 334–339.

12. Chernak E., Johnson C.C., Weltman A. i wsp. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk — four states, 2005. Morbid Mortal Weekly Report 2005; 54: 1201–1205.

13. Dial S., Alrasadi K., Manoukian C., Huang A. Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. Canadian Med. Assoc. J. 2004; 171: 33–38.

14. Elixhauser A., Jhung M. Clostridium difficile-associated disease in U.S. hospitals, 1993–2005. HCUP Statistical Brief 50. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, Centers for Disease Control and Prevention; April 2008.

15. Kelly C.P., Pothoulakis C., LaMont J.T. Clostridium difficile colitis. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 257–262.

16. O’Connor D., Hynes P., Cormican M., Collins E., Corbett-Feeney G., Cassidy M. Evaluation of methods for detection of toxins in specimens of feces submitted for diagnosis of Clostridium difficile-associated diarrhea. J. Clin. Microbiol. 2001; 39: 2846–2849.

17. McDonald L.C., Killgore G.E., Thompson A.T. i wsp. An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2433–2441.

18. Kim K.-H., Fekety R., Batts D.H. i wsp. Isolation of Clostridium difficile from the environment and contacts of patients with antibiotic-associated colitis. J. Infect. Dis. 1981; 143: 42–50.

19. Perelle S., Gibert M., Bourlioux P., Corthier G., Popoff M.R. Production of a complete binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase) by Clostridium difficile CD196. Infect. Immun. 1997; 65: 1402–1407.

20. Geric B., Carman R.J., Rupnik M. i wsp. Binary toxin-producing, large clostridial toxin-negative Clostridium difficile strains are enterotoxic but do not cause disease in hamsters. J. Infect. Dis. 2006; 193: 1143–1150.

21. Kelly C.P. Immune response to Clostridium difficile infection. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996; 8: 1048–1053.

22. Warny M., Pepin J., Fang A. i wsp. Increased toxins A and B production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North America and Europe. Lancet 2005; 366: 1079–84.

23. Shah A.B. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis. JAMA 1993; 269: 71–75.

24. Shim J.K., Johnson S., Samore M.H., Bliss D.Z., Gerding D.N. Primary symptomless colonization by Clostridium difficile and decreased risk of subsequent diarrhoea. Lancet 1998; 351: 633–636.

25. Sanchez J.L., Gerding D.N., Olson M.M., Johnson S. Metronidazole susceptibility in Clostridium difficile isolates recovered from cases of C. difficile — associated disease treatment failures and successes. Anaerobe 1999; 5: 201–4.

26. Mogg G.A., Arabi Y., Youngs D. i wsp. Therapeutic trials of antibiotic associated colitis. Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1980; (supl. 22): 41–45.

27. Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M., Hirschl A.M., Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin. Infect. Dis. 1996; 22: 813–818.

28. Bricker E., Garg R., Nelson R., Loza A., Novak T., Hansen J. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2005: CD004610.

29. Musher D.M., Aslam S., Logan N. i wsp. Relatively poor outcome after treatment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Clin. Infect. Dis. 2005; 40: 1586–1590.

30. Fekety R., Silva J., Kauffman C., Buggy B., Deery H.G. Treatment of antibiotic-associated Clostridium difficile colitis with oral vancomycin: comparison of two dosage regimens. Am. J. Med. 1989; 86: 15–19.

31. Surawicz C.M., McFarland L.V., Elmer G., Chinn J. Treatment of recurrent Clostridium difficile colitis with vancomycin and Saccharomyces boulardii. Am. J. Gastroenterol. 1989; 84: 1285–1287.

32. Fekety R., McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., Elmer G.W., Mulligan M.E. Recurrent Clostridium difficile diarrhea: characteristics of and risk factors for patients enrolled in a prospective, randomized, double-blinded trial. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 324–333.

33. Surawicz C.M., Elmer G.W., Speelman P., McFarland L.V., Chinn J. Van Belle G. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study. Gastroenterology 1989; 96: 981–988.

34. Surawicz C.M. Role of probiotics in antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile-associated diarrhea, and recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 (supl. 2): S64–70.

35. Dendukuri N., Costa V., McGregor M., Brophy J.M. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review. Canad. Med. Assoc. J. 2005; 173: 167–170.

36. Na X., Kelly C. Probiotics in Clostridium difficile infection. J. Clin. Gastroenterol. 2011; 45 (supl.): S154–158.

37. Beckly J., Lewis S. Probiotics and antibiotic associated diarrhoea: the case for probiotics remains unproved. BMJ 2002; 325: 901.

38. Bignard G. Risk factors for Clostridium difficile infection. J. Hosp. Infect. 1998; 40: 1–15.

39. Gerding D.N. Treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000; 250: 127–139.

40. Owens R.C. Jr., Donskey C.J., Gaynes R., Loo V.G., Muto C.A. Antimicrobial-associated risk factors for Clostridium difficile infection. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (supl. 1): S19–S31.