WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

Adam Iwaniuk1, Piotr J. Waciński2, Bartosz Kondracki2, Andrzej Wysokiński2

1Uniwersytet Medyczny w Lublinie

2Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Zaawansowanie procesu zapalnego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 oraz chorobą niedokrwienną serca

The advancement of inflammation in patients suffering from hypertension, diabetes mellitus type 2 and coronary artery disease

WPROWADZENIE

Z danych Światowej Organizacji Zdrowia wynika, że choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular diseases) są wiodącą przyczyną umieralności. Jest to 48% ogółu zgonów w naszym kraju [1] oraz 3 na 10 zgonów na całym świecie [2]. Najczęstszą wśród CVD jest choroba niedokrwienna serca, zajmująca pierwsze miejsce w globalnych statystykach umieralności [3]. Nadciśnienie tętnicze, dotyczące jednej na trzy dorosłe osoby, jest bezpośrednim powodem prawie 13% przypadków śmiertelnych na całym świecie [4]. Pomimo stale rozwijającej się wiedzy medycznej oraz rosnącej świadomości społeczeństwa na temat chorób sercowo-naczyniowych, szacuje się, że liczba zgonów przez nie wywołanych wzrośnie z 17,3 (2008 r.) do 23,3 miliona (2030 r.) [5].

Cukrzyca jest jednym ze stanów przyczyniających się do wystąpienia CVD i stanowi ósmą w kolejności przyczynę umieralności [3]. Innymi czynnikami ryzyka są: starszy wiek, płeć, wysokie ciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, palenie tytoniu, otyłość, mała aktywność fizyczna czy też stany prozakrzepowe [6]. Główną przyczyną rozwoju chorób sercowo-naczyniowych są zmiany miażdżycowe. Ocenia się, że zawał serca w 80% jest następstwem miażdżycy tętnic wieńcowych [7]. Czynniki ryzyka zmian miażdżycowych w dużej mierze pokrywają się z tymi, związanymi z CVD. Ostatnio coraz większą wagę przywiązuje się do roli stanu zapalnego w zapoczątkowaniu i progresji tych zmian, rozważając miażdżycę jako chorobę zapalną [8, 9]. Stan zapalny jest opisywany przez zmiany stężenia w surowicy cytokin prozapalnych, jak również tak zwanych białek ostrej fazy. Najbardziej charakterystycznymi spośród nich są białko C-reaktywne (C-reactive protein) oraz fibrynogen, ich rola w procesie miażdżycowym oraz rozwoju CVD wydaje się niezaprzeczalna [10–12].

Przez nadciśnienie tętnicze rozumie się wartości średniego ciśnienia skurczowego ≥ 140 mm Hg i/lub rozkurczowego ≥ 90 mm Hg według zaleceń European Society of Hypertension oraz European Society of Cardiology (ESH/ESC) [13] lub przyjmowanie leków hipotensyjnych, lub udokumentowaną historię nadciśnienia tętniczego. Cukrzycę typu 2 oraz chorobę niedokrwienną serca definiowano zgodnie z obecnie panującymi wytycznymi odpowiednio Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego lub Polskiej Rady Resuscytacji bądź opierając się na historii choroby.

Celem badania była:

— ocena częstości występowania podwyższonych wskaźników stanu zapalnego charakteryzowanego przez białko C-reaktywne oraz wskaźników prozakrzepowych definiowanych przez poziom fibrynogenu w surowicy pacjentów chorujących na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę typu 2 oraz chorobę niedokrwienną serca;

— ocena zależności między poziomem białka C-reaktywnego oraz fibrynogenu u tych pacjentów.

MATERIAŁ I METODY

W badaniu wzięło udział 157 pacjentów (41,15% kobiet; 58,85% mężczyzn), średnia wieku wyniosła 68,51 lat, którzy byli kwalifikowani spośród osób przyjętych do Oddziału Kliniki Kardiologii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 4 w Lublinie w 2012 roku.

Krew na badania laboratoryjne pobrano po 10 godzinach nieprzyjmowania pokarmu. Zmierzono poziom leukocytów (WBC, white blood cells), mocznika, kreatyniny, białka C-reaktywnego, cholesterolu całkowitego (TC, total cholesterol), lipoproteiny o dużej gęstości (HDL, high density lipoprotein), lipoproteiny o małej gęstości (LDL, low density lipoprotein), trójglicerydów (TG, triacyloglicerole), hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz fibrynogenu.

Wyniki zostały opracowane przy użyciu programu Statistica. Wyciągnięto wartość średnią, minimum, maksimum oraz odchylenie standardowe. W celu potwierdzenia prawidłowości rozkładu zastosowano następujące testy: Kołmogorowa-Smirnowa, Lileforsa oraz Shapiro-Wilka. Zależność między danymi wyliczono przy użyciu testu U Manna-Whitneya, jak również chi-kwadrat w modyfikacji Pearsona z poziomem istotności p < 0,05.

WYNIKI

U pacjentów stwierdzono podwyższone średnie wartości mocznika (50,53 mg/dl), białka C-reaktywnego (12,54 mg/l) oraz hemoglobiny glikowanej (7,33%). Pozostałe średnie wartości parametrów badanych mieściły się w granicach normy. Odnotowano wzrost liczby leukocytów u 17% badanych, wzrost mocznika u 43%, kreatyniny u 32%, TC u 24%, LDL u 24%, TG u 20% oraz HbA1c u 86% (dane nieprzedstawione w tabeli). Zestawienie wyników badań laboratoryjnych znajduje się w tabeli 1.

Rozwinięcie skrótów: min. — wartość minimalna; maks. — wartość maksymalna; SD (standard deviation) — odchylenie standardowe; WBC (white blood cells) — liczba białych krwinek; CRP (C-reactive protein) — białko C-reaktywne; TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity; HDL (high density lipoprotein) — lipoproteiny o dużej gęstości; LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości; TG — trójglicerydy; HbA1c — hemoglobina glikowana

Stwierdzono podwyższone parametry stanu zapalnego i prozakrzepowe — CRP i fibrynogenu — odpowiednio — u 45,86% i 33,03% badanych (tab. 2). Wykazano istotną statystycznie (p < 0,05) zależność między poziomem białka C-reaktywnego a fibrynogenu. Wraz ze wzrostem poziomu CRP rośnie poziom fibrynogenu. Podobnego zestawienia dokonano także w zakresie innych parametrów laboratoryjnych, jednak nie potwierdzono istotnego związku, a jedynie tendencję do zależności WBC-fibrynogen oraz mocznik-fibrynogen (tab. 3). Przy wartościach fibrynogenu w zakresie normy (≤ 5 g/l) średni poziom CRP wyniósł 8,26 mg/l, natomiast w grupie z podwyższonym fibrynogen — 20,46 mg/l. Biorąc pod uwagę wszystkich pacjentów, średni wynik stężenia CRP i fibrynogenu to — odpowiednio — 12,54 mg/l oraz 4,62 g/l.

Rozwinięcie skrótów: WBC (white blood cells) — liczba białych krwinek; CRP (C-reactive protein) — białko C-reaktywne; TC (total cholesterol) — cholesterol całkowity; HDL (high density lipoprotein) — lipoproteiny o dużej gęstości; LDL (low density lipoprotein) — lipoproteiny o małej gęstości; TG — trójglicerydy; HbA1c — hemoglobina glikowana

DYSKUSJA

Nadciśnienie tętnicze i cukrzyca powodują dysfunkcję komórek śródbłonka naczyń, a to z kolei pociąga za sobą zmianę właściwości homeostatycznych endothelium. Zwiększa się jego przepuszczalność, przyczepność w stosunku do leukocytów oraz produkcja cytokin i czynników wzrostu. Odpowiedź zapalna wywołuje migrację i proliferację komórek mięśni gładkich [8]. Jest to wczesny etap procesu miażdżycowego. Reakcjom pośredniczą makrofagi oraz limfocyty T [14]. Utrzymujący się stan zapalny powoduje zwiększenie liczby wyżej wspomnianych komórek odpornościowych, które osiedlają się w miejscach uszkodzonego śródbłonka. Zaktywowane komórki jednojądrowe wydzielają enzymy hydrolityczne, cytokiny, czynniki wzrostu, prowadząc do progresji zmian [8], a nawet do miejscowej martwicy [15]. Procesy te wzmaga hipercholesterolemia, ponieważ LDL sam w sobie nasila odpowiedź zapalną i działa miażdżycorodnie [16]. Kiedy makrofag zinternalizuje cząstkę LDL, przekształca się w komórkę piankowatą; ta z kolei nasila ekspresję prozapalnych cząsteczek [17], które zwiększają przechodzenie LDL do makrofagów [8]. Opisany mechanizm błędnego koła reakcji zapalnych, skutkuje utworzeniem powiększającej się blaszki miażdżycowej [8].

Nadciśnienie tętnicze może uszkadzać ścianę naczynia w miejscach, gdzie przepływ krwi jest zaburzony, prowadząc do aktywacji komórek śródbłonka, która wspiera powstanie i rozwój płytek miażdżycowych [18]. Angiotensyna II, której poziom w nadciśnieniu tętniczym jest często zwiększony, obok stymulacji przerostu komórek mięśni gładkich [19] działa aktywująco na zawartą w nich lipooksygenazę, co wzmaga procesy zapalne i niekorzystne zmiany w LDL [8]. W przypadku cukrzycy typu 1, jak i 2 typu, kluczowa dla arteriosklerozy jest hiperglikemia. Zwiększony poziom glukozy indukuje nieenzymatyczną transformację białek i lipoprotein (w tym LDL), które gromadzą się w ścianie naczyń i inicjują tworzenie molekuł zapalnych (TNFα-, IL-1β) oraz adhezyjnych [20].

Markerami stanu zapalnego szeroko dostępnymi w diagnostyce są białko C-reaktywne oraz fibrynogen, tak zwane dodatnie białka ostrej fazy. Ich poziom rośnie w stanach zapalnych. W badanej populacji zaobserwowano podniesione wartości CRP u 45,86% pacjentów oraz fibrynogenu u 33,03% badanych. Wykazano statystycznie istotny związek między stężeniem CRP i fibrynogenu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i chorobą niedokrwienną serca (p < 0,05). Średni wynik CRP różnił się pomiędzy grupami, w których stężenie pierwszego czynnika krzepnięcia znajdowało się w granicach normy — 8,26 mg/l, natomiast w grupie z podwyższonym (> 5 g/l) fibrynogenem — 20,46 mg/l.

Wiele badań potwierdza rolę CRP, jako niezależnego predyktora częstości wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych [21]. Niektóre z nich dowodzą tej roli nawet u pacjentów z prawidłowym profilem lipidowym [22]. Ostatnio badacze skłaniają się do łączenia tego parametru ze stopniem zmian w naczyniach serca. Hai-Hang i wsp. w badaniu angiograficznym 418 pacjentów z prawidłowym poziomem LDL wykazali, że średni poziom CRP rośnie wraz z liczbą zwężonych do 50% naczyń wieńcowych [23]. Wybrane prace dowodzą też wpływu CRP na ryzyko wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego, u pozornie zdrowych pacjentów z niskim poziomem LDL [24]. W wyżej wspomnianych pracach autorzy posługiwali się wynikami badań tak zwanego CRP o wysokiej czułości (hs-CRP, high-sensitivity CRP). Jest to ten sam parametr, który służy do określenia zaawansowania stanu zapalnego (na przykład w chorobach zapalnych tkanki łącznej, ale oznaczony bardziej czułą metodą). Jego zadaniem jest wykrycie podprogowego stanu zapalnego, toczącego się w blaszkach miażdżycowych, który może być odpowiedzialny za ich niestabilność [8]. Dlatego też przed badaniem należy wykluczyć infekcje, urazy i inne stany powodujące wzrost CRP.

Fibrynogen podobnie do CRP jest dodatnim białkiem ostrej fazy, jednak nie służy do rutynowej oceny stanu zapalnego. Jego zwiększony poziom prowadzi do: aktywacji krzepnięcia, agregacji płytek krwi oraz dysfunkcji śródbłonka naczyniowego [25, 26]. Fibrynogen ma dużą, w porównaniu do innych białek, masę cząsteczkową (340 kDa), co powoduje, że wzrost jego stężenia odbija się na zwiększonej lepkości krwi, co z kolei upośledza przepływ w zwężonych chorobowo naczyniach. Uważa się, że fibrynogen razem z innymi parametrami zapalnymi ma swój wkład w patogenezę arteriosklerozy [27]. Jego stężenie dodatnio koreluje z wczesnymi zmianami miażdżycowymi w tętnicach szyjnych, nawet u młodych osób z niskim ogólnym ryzykiem sercowo-naczyniowym [28]. Wiele badań potwierdziło też jego udział w chorobie niedokrwiennej serca [29, 30].

WNIOSKI

Nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu II oraz choroba niedokrwienna serca są jednostkami predysponującymi do stanów zapalnych. W badanej populacji niemal co drugi pacjent miał zwiększony poziom białka C-reaktywnego, a co trzeci zwiększony poziom fibrynogenu. Wykazano dodatnią korelację między poziomami obu parametrów. Jednak dopiero 2,5-krotny wzrost poziomu CRP pociągał za sobą podniesienie poziomu pierwszego czynnika krzepnięcia, co sugeruje udział fibrynogenu w bardziej zaawansowanych etapach reakcji zapalnej. U pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, częściej obserwuje się podwyższone stężenia markerów zapalnych. Sugeruje to zachowanie szczególnej ostrożności w sytuacji dalszego wzrostu tych parametrów (zakażenia, infekcje, urazy).

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Piotr J. Waciński

Klinika Kardiologii UM w Lublinie, SPSK4

ul. Jaczewskiego 8, 20–954 Lublin

tel./faks: 81 724 41 51

e-mail: piotr.wacinski@umlub.edu.pl;

iwaniuk.adam@gmail.com

PIŚMIENNICTWO

1. World Health Organization — NCD Country Profiles, 2011 [online] [dostęp 8 marca 2014] Dostępny w World Wide Web: http://www.who.int/nmh/countries/pol_en.pdf?ua=1.

2. The top 10 causes of death Major causes of death [online] [dostęp 8 marca 2014] Dostępny w World Wide Web: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index2.html.

3. The top 10 causes of death, July 2013 The 10 leading causes of death in the world, 2000 and 2011 [online] [dostęp 8 marca 2014] Dostępny w World Wide Web: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.

4. Q&As on hypertension March 2013 [online] [dostęp 8 marca 2014] Dostępny w World Wide Web: http://www.who.int/features/qa/82/en/.

5. Controlling high blood pressure [online] [dostęp 8 marca 2014] Dostępny w World Wide Web: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/.

6. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K. i wsp. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2003; 10: S1–S10.

7. Dobrowolska E., Trzos E., Plewka M. Czynniki ryzyka zawału serca u młodych osób. Forum Kardiologów 2002; 7: 79–81.

8. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115–126.

9. Patel S., Celermajer DS., Bao S. Atherosclerosis-underlying inflammatory mechanisms and clinical implications. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2008; 40: 576e–580.

10. Tousoulis D., Davies G., Stefanadis C. i wsp. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis. Heart 2003; 89: 993–997.

11. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A. i wsp. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997; 96: 4204–4210.

12. Koenig W. C-reactive protein and cardiovascular risk: An update on what is going on in cardiology. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 1039–1041.

13. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003; 21: 1011–1053.

14. Jonasson L., Holm J., Skalli O. i wsp. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis 1986; 6: 131–138.

15. Falk E., Shah PK., Fuster V. Pathogenesis of plaque disruption. W: Fuster V., Ross R., Topol E.J. (red.). Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996: 492–510.

16. Hansson GK., Hermansson A. The immune system in atherosclerosis. Nat. Immunol. 2011; 12: 204–212.

17. Mallat Z., Tedgui A. Cytokines as regulators of atherosclerosis in murine models. Curr. Drug. Targets 2007; 8: 1264–1272.

18. Wolf D., Stachon P., Bode C. i wsp. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis. Hamostaseologie 2014; 34: 63–71.

19. Gibbons G.H., Pratt R.E., Dzau V.J. Vascular smooth muscle cell hyper-trophy vs. hyperplasia: autocrine transforming growth factor-beta 1 expression determines growth response to angiotensin II. J. Clin. Invest. 1992; 90: 456–61.

20. Aronson D., Rayfield E.J. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovasc. Diabetol. 2002; 1:1. Epub 2002/07/18.

21. Buckley D.I., Fu R., Freeman M. i wsp. C-reactive protein as a risk factor for coronary heart disease: a systematic review and meta-analyses for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2009; 151: 483–495.

22. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. i wsp. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1557–1565.

23. Liu H.H., Zhao D., Ma C.S. i wsp. C-reactive protein predicts the severity of coronary artery disease beyond low-density lipoprotein cholesterol. Angiology 2012; 63: 218–222.

24. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. i wsp. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1557–1565.

25. Kronenberg F. Homocysteine, lipoprotein (a) and fibrinogen: Metabolic risk factors for cardiovascular complications of chronic renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998; 7: 271–278.

26. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengtsen K. i wsp. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 501–505.

27. Koenig W. C-reactive protein and cardiovascular risk: An update on what is going on in cardiology. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 1039–1041.

28. Grebe M.T., Luu B., Sedding D. i wsp. Fibrinogen promotes early atherosclerotic changes of the carotid artery in young, healthy adults. J. Atheroscler. Thromb. 2010; 17: 1003–1008.

29. Papageorgiou N., Tousoulis D., Siasos G. i wsp. Is fibrinogen a marker of inflammation in coronary artery disease? Hellenic. J. Cardiol. 2010; 51: 1–9.

30. Danesh J., Collins R., Appleby P. i wsp. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1477–1482.