PRACA KAZUISTYCZNA

Interdyscyplinarne aspekty zespołu Wernera – opis przypadku

Interdisciplinary aspect of Werner syndrome – a case study

Magdalena Świstak1, Julia Nowowiejska1, Anna Baran2, Iwona Flisiak2

1Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

2Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Adres do korespondencji:

Magdalena Świstak, Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15–540 Białystok, e-mail: swistak.magdalena@gmail.com

OPIS PRZYPADKU

Mężczyzna w wieku 40 lat, z rozpoznanym i potwierdzonym genetycznie 2 lata temu zespołem Wernera, został przyjęty do Kliniki Dermatologii z powodu nawracających od ponad 20 lat zmian o charakterze wyprysku w obrębie podudzi i stóp, niepoddających się leczeniu ambulatoryjnemu. W przeszłości wygląd zmian sugerował twardzinę, co wykluczono na podstawie badania histopatologicznego. W badaniu podmiotowym stwierdzono liczne schorzenia ogólnoustrojowe w przebiegu zespołu przedwczesnego starzenia. W dzieciństwie pacjent chorował na padaczkę, w 19. roku życia był hospitalizowany na oddziale neuropsychiatrycznym z rozpoznaniem encefalopatii pod postacią upośledzenia umysłowego w stopniu umiarkowanym. W 17. roku życia wystąpiły u pacjenta chrypka i przedwczesne siwienie, 3 lata później – łysienie. W 27. roku życia rozpoznano cukrzycę typu 1, w późniejszym czasie obserwowano jej powikłania – polineuropatię i nefropatię cukrzycową. Przed 30. rokiem życia zdiagnozowano u chorego nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemię, przewlekłą niewydolność głośni, miopatię, skoliozę kręgosłupa w odcinku piersiowo-lędźwiowym oraz zaćmę obuoczną, z powodu której był później operowany. W kolejnych latach rozpoznano wole guzowate tarczycy, zapalenie błony śluzowej żołądka, przewlekłe zapalenie wątroby i jej stłuszczenie oraz stwierdzono obecność oponiaka w tomografii komputerowej głowy. W wieku 38 lat pacjent został skierowany przez lekarza rodzinnego do poradni genetycznej. Na podstawie analizy wywiadu chorobowego, cech fenotypowych, objawów klinicznych i badania molekularnego DNA rozpoznano zespół Wernera. W rodzinie pacjenta potwierdzono zespół przedwczesnego starzenia u jednego z czterech rodzonych braci. Pacjent pozostawał pod wielospecjalistyczną opieką lekarską, w tym dermatologiczną z powodu zmian wypryskowych podudzi. Wykonane przed ośmioma laty testy naskórkowe były ujemne. Chory był leczony ambulatoryjnie za pomocą maści glikokortykosteroidowych i emolientów z okresową poprawą.

Przy przyjęciu do Kliniki Dermatologii stwierdzono zmiany rumieniowe i troficzne w obrębie skóry dystalnych części obu podudzi. Na bocznej powierzchni stopy lewej były obecne żółtawe strupy z niewielkim sączeniem (ryc. 1). Ponadto zaobserwowano uogólnioną atrofię skóry oraz zaniki tkanki podskórnej i mięśni, szczególnie nasilone w obrębie kończyn górnych i dolnych (ryc. 2), przykurcze w obrębie stawów łokciowych i biodrowych oraz przykurcz ścięgien Achillesa. W badaniu przedmiotowym zaobserwowano niski wzrost pacjenta, zachrypnięty, wysoki głos, ubogą mimikę oraz dziobaty nos i zapadnięte policzki, nadające twarzy pacjenta charakterystyczny „ptasi” wygląd (ryc. 3).

Rycina 1. Zmiany rumieniowe i troficzne w obrębie skóry stóp i podudzi

Rycina 2. Zaniki mięśniowe w obrębie kończyn górnych i dolnych

Rycina 3. Dziobaty nos, zapadnięte policzki i zwężona czerwień wargowa dające obraz ptasiej twarzy

W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od stanu prawidłowego obserwowano nieznacznie zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) oraz triglicerydów. W wymazie z nadżerki stwierdzono Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA, methicillin-sensitive Staphylococcus aureus). W leczeniu systemowym chorób internistycznych pacjent otrzymywał insulinoterapię, doustne leki przeciwcukrzycowe, hipotensyjne, hipolipemizujące oraz przeciwpłytkowe. W leczeniu dermatologicznym zastosowano doustnie amoksycylinę z kwasem klawulanowym zgodnie z antybiogramem i cetyryzynę, natomiast w leczeniu miejscowym – betametazon z gentamycyną, preparat z solą srebrową sulfatiazolu i maść witaminową. W wyniku zastosowanej terapii uzyskano częściową poprawę zmian skórnych. Pacjenta wypisano z kliniki z zaleceniem powtórzenia testów naskórkowych i dalszego leczenia w warunkach ambulatoryjnych.

OMÓWIENIE

Zespół Wernera (OMIM #277700) jest rzadkim schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, należącym do tak zwanych zespołów przedwczesnego starzenia się. Częstość występowania szacuje się na 1/1 000 000 mieszkańców. Przyczyną choroby jest mutacja genu WRN na chromosomie 8p12-p11.2, co skutkuje defektami mechanizmu replikacji, transkrypcji i naprawy DNA. Jest ona dziedziczona autosomalnie recesywnie [1–3].

Charakterystyczne cechy kliniczne zespołu wiążą się z występowaniem objawów przedwczesnego starzenia. Pojawiają się po pierwszej dekadzie życia, zwykle w okresie dojrzewania, co pozwala na różnicowanie zespołu Wernera z innymi zespołami przedwczesnego starzenia, w których objawy występują wcześniej [2, 4].

W zespole Wernera często jako pierwsze zostają rozpoznane zmiany skórne. Typowo obserwuje się ogniska stwardnienia i ścieńczenia skóry z towarzyszącym zanikiem tkanki podskórnej, zaburzeniami pigmentacji, najczęściej w obrębie podudzi i stóp. Z tego powodu niejednokrotnie u pacjentów podejrzewa się twardzinę. Charakterystycznym objawem w przebiegu zespołów przedwczesnego starzenia jest poikilodermia, która obejmuje współwystępowanie m.in. teleangiektazji, siatkowatej hiperpigmentacji z ogniskami hipopigmentacji. Przyczyny powodujące powstawanie tych wielopostaciowych zmian skórnych dzieli się na dwie główne grupy – dziedziczne i wrodzone oraz nabyte. Poikilodermia może być pierwszym i długo jedynym, szczególnie we wczesnym okresie życia, objawem klinicznym wielu chorób dziedzicznych, w tym zespołu Wernera. Rozpoznanie poikilodermii może być niezwykle pomocne w dalszej diagnostyce, nie tylko dermatologicznej [5].

Występują także ogniska hiperkeratozy, zwykle ponad wyniosłościami kostnymi (stawy kolanowe, stopy, ręce) oraz trudno gojące się owrzodzenia w okolicy kostek [1]. Wcześnie pojawiają się zmarszczki starcze na skórze twarzy, występuje przedwczesne siwienie oraz utrata włosów [2]. W wyglądzie zewnętrznym pacjenta uwagę zwraca przede wszystkim charakterystyczny „ptasi” wygląd twarzy, a także zwykle niski wzrost i szczupłe kończyny [1, 6]. U opisywanego pacjenta zaobserwowano wszystkie wyżej wymienione zmiany skórne charakterystyczne dla zespołu Wernera, z wyjątkiem owrzodzeń. Do charakterystycznych objawów zespołu Wernera należy chrypka, pojawiająca się przed 20. rokiem życia, oraz zaćma obuoczna, pojawiająca się przed 30. rokiem życia [4]. Przedstawiony pacjent również miał powyższe schorzenia.

U chorych bardzo często diagnozuje się różne choroby endokrynologiczne, przede wszystkim cukrzycę, hipogonadyzm, ginekomastię u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania i przedwczesne wygaśnięcie funkcji jajników u kobiet, bezpłodność oraz impotencję. Stwierdza się także nieprawidłowy metabolizm wapnia, co skutkuje występowaniem osteoporozy czy zwapnień w tkankach miękkich. Występują deformacje kości i stawów. U pacjentów obserwuje się uogólnioną miażdżycę, co przyczynia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego [1]. Niektóre schorzenia przebiegają w odmienny sposób niż w naturalnym procesie starzenia, przykładem jest osteoporoza, która rzadziej dotyczy kręgosłupa, a częściej kości długich [1].

Pomimo wielu objawów przedwczesnego starzenia obejmujących większość narządów i układów, nie stwierdza się tendencji do występowania otępienia starczego czy choroby Alzheimera. Objawy neurologiczne sprowadzają się do zaburzeń czucia, miopatii i osłabienia siły mięśniowej, obserwuje się także zmiany naczyniowe w obrębie mózgowia, najprawdopodobniej w związku z miażdżycą [1]. U pacjentów występuje większe ryzyko nowotworów, najczęściej tarczycy, czerniaka, oponiaków, mięsaków tkanek miękkich, białaczek oraz mięsaka kościopochodnego. Często są to bardzo rzadko występujące postaci wyżej wymienionych nowotworów, co dotyczy w szczególności czerniaka. U pacjentów z zespołem Wernera występował głównie czerniak akralny, czerniak łożyska paznokcia oraz błon śluzowych [7].

Do celów diagnostycznych wyróżniono główne oraz dodatkowe objawy zespołu Wernera (tab. 1). Do głównych objawów zespołu należą: przedwczesne siwienie, ścieńczenie włosów głowy i łysienie (występuje u 100% pacjentów), obustronna zaćma (u 99%), charakterystyczne zmiany skórne (u 96%) oraz niski wzrost (u 95%), z czego blisko 91% chorych prezentuje wszystkie cztery wyżej wymienione objawy [4, 8]. W diagnostyce zespołu Wernera podstawowe znaczenie ma stwierdzenie charakterystycznych objawów klinicznych. Rozpoznanie takie można postawić u chorego, u którego występują cztery główne objawy zespołu oraz dwa dodatkowe – wówczas jest to rozpoznanie pewne lub trzy główne i dwa dodatkowe – wówczas jest to rozpoznanie prawdopodobne. Dla potwierdzenia diagnozy konieczne jest wykonanie badań genetycznych.

Tabela 1. Objawy główne i dodatkowe zespołu Wernera. Zmodyfikowano wg [8]

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić między innymi atypowy zespół Wernera, zespół MDP/MDPL (Manidbular hypoplasia, Deafness, Progeroid features and Lypodystrofy syndrome; hipoplazja żuchwy, głuchota, cechy progeroidalne, lipodystrofia), lipodystrofię żuchwowo-dystalnokończynową [zespół Dunningana, MAD (Mandibuloacral Dysplasia associated lipodystrophy)] czy zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS, Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) [4]. U prezentowanego pacjenta stwierdzono wszystkie cztery duże kryteria zespołu Wernera (przedwczesne łysienie i siwienie, obustronną zaćmę, charakterystyczne zmiany skórne oraz niski wzrost) oraz trzy kryteria dodatkowe (szczupłe kończyny, ptasi wygląd twarzy oraz zmianę barwy głosu).

Wyniki badań laboratoryjnych nie mają zastosowania w diagnozie choroby, jednakże wykazanie pewnych zaburzeń może naprowadzić na podejrzenie rozpoznania. U pacjentów często obserwuje się hiperglikemię wynikającą z cukrzycy, a także hiperlipidemię, dlatego zaleca się oznaczanie wyżej wymienionych parametrów u pacjentów z zespołem Wernera przynajmniej raz do roku. Czasami można zaobserwować podwyższone stężenie kwasu hialuronowego w moczu [1, 4]. Pomocne może być zlecanie badań radiologicznych, które wykazują wcześniej wspomniane patologie układu kostno-stawowego, badanie elektromiograficzne czy badanie elektro- i echokardiograficzne obrazujące nieprawidłowości w mięśniu sercowym [1, 4, 6].

Przyczynowe leczenie zespołu Wernera nie jest możliwe. Stosuje się jedynie leczenie objawowe, dobrane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od schorzeń współistniejących [1]. Zaleca się terapię cukrzycy, z normalizacją glikemii (obserwuje się doniesienia o skuteczności pioglitazonu) oraz leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej, co ma kluczowe znaczenia dla zapobiegania poważnym powikłaniom sercowo-naczyniowym. Konieczne jest leczenie manifestacji dermatologicznych, a także unikanie sytuacji mogących spowodować uszkodzenia skóry. Zaleca się modyfikację stylu życia w postaci kontroli masy ciała, wykonywania ćwiczeń fizycznych i unikania palenia tytoniu [4].

Istnieje doniesienie o skuteczności terapii epigenetycznej w liniach komórkowych pochodzących od pacjentów z mutacją nonsensowną polegającą na przedwczesnym wystąpieniu kodonu stop w genie WNR. Po zastosowaniu leku Translarna (ataluren) oraz aminoglikozydów zaobserwowano przywrócenie produkcji funkcjonalnego transkryptu genu WNR o pełnej długości. Skuteczność takiego leczenia potwierdzono w badaniach klinicznych dotyczących mutacji o takim samym mechanizmie występujących w dystrofii mięśniowej Duchenne’a [9]. Leczenie takie nie jest jednak dostępne dla pacjentów, a ewentualne korzyści mogłyby być obserwowane jedynie w przypadku pacjentów z mutacją nonsensowną.

Rokowanie w zespole Wernera jest niekorzystne u większości pacjentów na skutek licznych powikłań, zwłaszcza nowotworów i zawału serca, śmierć następuje między 4. a 6. dekadą życia [1, 4]. Niezbędna jest więc wielospecjalistyczna opieka nad pacjentem z zespołem przedwczesnego starzenia się w celu profilaktyki, wczesnego wykrywania i leczenia schorzeń ogólnoustrojowych oraz wydłużenia życia pacjentów.

PIŚMIENNICTWO

1. Reich A, Heisig M, Baran E. Zespół Wernera - zespół przedwczesnego starzenia imitujący twardzinę ograniczoną. Post Dermatol Alergol 2010; 27. ; 6: 490–494.

2. Nedoszytko B. Genetycznie uwarunkowane zespoły chorobowe związane z przedwczesnym starzeniem. Post Dermatol Alergol 2010; 27. ; 4: 282–290.

3. Yu CE, Oshima J, Fu YH, et al. Positional cloning of the Werner’s syndrome gene. Science. 1996; 272(5259): 258–262, indexed in Pubmed: 8602509.

4. Oshima J. Werner Syndrome. Chromosomal Instability and Aging. 2009, doi: 10.1201/9780203911709.pt2.

5. Lipsker D. What Is Poikiloderma? Dermatology. 2003; 207(3): 243–245, doi: 10.1159/000073082.

6. Handargal N, Muralidharan J, Sharma PP, et al. Adult Progeria: Werner Syndrome. J Assoc Physicians India. 2016; 64(4): 93–94, indexed in Pubmed: 27734655.

7. Lauper JM, Krause A, Vaughan TL, et al. Spectrum and risk of neoplasia in Werner syndrome: a systematic review. PLoS One. 2013; 8(4): e59709, doi: 10.1371/journal.pone.0059709, indexed in Pubmed: 23573208.

8. Huang S, Lee L, Hanson NB, et al. The spectrum of WRN mutations in Werner syndrome patients. Hum Mutat. 2006; 27(6): 558–567, doi: 10.1002/humu.20337, indexed in Pubmed: 16673358.

9. Agrelo R, Sutz MA, Setien F, et al. A novel Werner Syndrome mutation: pharmacological treatment by read-through of nonsense mutations and epigenetic therapies. Epigenetics. 2015; 10(4): 329–341, doi: 10.1080/15592294.2015.1027853, indexed in Pubmed: 25830902.