PRACA POGLĄDOWA

Przyczyny dysfunkcji śródbłonka w toczniu rumieniowatym układowym. Markery dysfunkcji śródbłonka

Causes of the endothelial disfunction in systemic lupus erythematosus. Endothelial disfunction markers

Kamila Tokarska, Anna Woźniacka

Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji:

lek. Kamila Tokarska, Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Plac J. Hallera, 90–647 Łódź, e-mail: kamka1990@o2.pl

WPROWADZENIE

Patogeneza tocznia rumieniowatego układowego (SLE, systemic lupus erythematosus) nie jest w pełni wyjaśniona. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy za rozwój tocznia odpowiedzialne są zarówno czynniki genetyczne, immunologiczne, jak i środowiskowe [1]. W przebiegu SLE bardzo ważną rolę odgrywa występowanie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko własnym komórkom i tkankom organizmu. Tworzą one kompleksy immunologiczne, które odkładając się w ścianach naczyń krwionośnych, powodują ich uszkodzenie, zmiany narządowe i manifestację kliniczną choroby. Procesem zostają często objęte naczynia krwionośne w obrębie skóry, kłębuszków nerkowych oraz mózgu i przewodu pokarmowego. Przeciwciała te są jednocześnie przydatnym serologicznym wykładnikiem toczącego się procesu chorobowego. Obecne są u 95–100% chorych na SLE. Do najczęściej występujących przeciwciał w przebiegu SLE należą przeciwciała przeciwjądrowe (ANA, anti-nuclear antibodies) o typie świecenia homogennym (autoprzeciwciała reagujące ze stałymi i rozpuszczalnymi antygenami jądra komórkowego), anty-dsDNA i anty-Sm (antygen Smith) [3, 4].

Klinicznie uszkodzenie naczyń w przebiegu SLE może manifestować się jako zapalenie skóry, kłębuszkowe zapalenie nerek, zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz żołądkowo-jelitowe. Przewlekły stan zapalny, toczący się w obrębie naczyń krwionośnych, prowadzi nie tylko do dysfunkcji w obrębie śródbłonka, ale również do przedwczesnych zmian miażdżycowych. Dlatego też znamiennie częściej obserwuje się występowanie powikłań sercowo-naczyniowych w tej grupie pacjentów [5, 6].

W ostatnim czasie coraz większą rolę w patogenezie choroby przypisuje się nieprawidłowej angiogenezie oraz postępującej dysfunkcji komórek śródbłonka [4, 7].

Komórki śródbłonka naczyniowego, oprócz swojej oczywistej roli w transporcie substancji chemicznych oraz w utrzymaniu integralności ścian naczyń, są aktywne biologicznie, biochemicznie oraz immunologicznie. Wielu autorów wyróżnia śródbłonek jako odrębny narząd w organizmie człowieka ze względu na kluczową rolę w wielu procesach biochemicznych oraz aktywność endokrynną [4, 8]. Komórki śródbłonka wydzielają szereg substancji, które są niezbędne w prawidłowym funkcjonowaniu ścian naczyń krwionośnych. Należą do nich: prostacyklina (kluczowy wazodylatator, hamuje agregację płytek krwi), tlenek azotu (działa wazodylatacyjnie, hamuje agregację płytek krwi), endotelina (działanie wazokonstrykcyjne), czynnik VIII układu krzepnięcia, czynnik von Willebranda (vWF, Von Willebrand factor), trombomodulina (hamuje agregację płytek krwi), selektyna P (aktywuje przyleganie neutrofili i rozpoczyna proces swoistej odpowiedzi immunologicznej).

Komórki śródbłonka aktywowane są pod wpływem wielorakich bodźców, między innymi: mediatorów zapalenia, zmian wartości ciśnienia krwi oraz zmian prężności tlenu we krwi [9].

Uważa się, że ważnym czynnikiem wpływającym na przebieg choroby jest dysfunkcja śródbłonka naczyń, która rozwija się pod wpływem agregacji kompleksów immunologicznych [1, 5, 7]. Tworzenie oraz odkładanie się kompleksów immunologicznych w śródbłonku powoduje lokalne zapalenie oraz niszczenie, a w efekcie zaburzenie funkcji tych komórek. Różnorodność procesów immunologicznych, które zachodzą w trakcie trwania choroby zmusza do poszukiwania autoprzeciwciał, które mogą przyczyniać się do długotrwałego uszkodzenia ściany naczynia.

W surowicy chorych na SLE, oprócz typowych przeciwciał przeciwjądrowych, można wykryć również przeciwciała przeciwkardiolipinowe, skierowane przeciwko białku C-reaktywnemu (CRP, C reactive protein), oraz przeciwko komórkom śródbłonka naczyniowego (AECA, antiendothelial cell antibodies). Uważa się, że AECA występują u ponad 80% pacjentów z SLE [5]. Ich obecność może sprzyjać zapaleniu i zakrzepicy naczyń, oraz może predysponować do toczniowego zapalenia nerek. Komórki AECA indukują proces zapalny i proadhezyjny na drodze zależnej od czynnika NF-κB (czynnik transkrypcyjny, którego zaburzenia regulacji często występują w chorobach autoimmunologicznych). Wzrost stężenia AECA wiąże się ze wzrostem aktywności adhezyjnej monocytów oraz zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych, takich jak: selektyna E, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) i VCAM (vascular cell adhesion protein) oraz interleukin zapalnych (głównie IL-1, IL-6). Komórki AECA przyczyniają się również do wzmożonej produkcji IL-6, zwiększającej stopień naciekania limfocytów w obrębie ściany naczynia. Przyjmuje się również, że AECA jest czułym markerem uszkodzenia naczyń w przebiegu SLE [5, 7].

W surowicy krwi pacjentów chorych na SLE stwierdza się również obecność krążących komórek śródbłonka (CECs, circulating endothelial cells), które powstają w wyniku nasilonego złuszczania [10]. Pojawiają się one we krwi chorych cierpiących z powodu chorób nowotworowych, infekcji, uogólnionych chorób zapalnych czy schorzeń sercowo-naczyniowych. Przyjmuje się, że marker ten nie występuje w surowicy krwi osób zdrowych lub pojawia się w znikomej ilości. Wyniki badań sugerują, że liczba CECs w surowicy krwi koreluje z innymi markerami uszkodzenia śródbłonka (vWF, selektyna E) [10, 11].

W przypadku tocznia liczba CECs we krwi koreluje z aktywnością kliniczną i rośnie w przypadku toczniowego zapalenia nerek oraz swoistych zmian skórnych [10]. Oznaczanie tego wskaźnika jest relatywnie proste, więc może w przyszłości posłużyć jako wykładnik nasilenia SLE.

Przewlekły stan zapalny w przebiegu chorób tkanki łącznej w dużej mierze predysponuje do nieprawidłowej angiogenezy. Proces stymulowany jest przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, vascular endothelial growth factor).

W badaniach in vitro wykazano, że VEGF bezpośrednio pobudza mitozę komórek śródbłonka oraz wzmaga nowotworzenie naczyń krwionośnych [8, 4, 12]. Podwyższone stężenie tego czynnika stwierdzono w surowicy pacjentów z aktywną postacią tocznia. Podobnie jak w przypadku wykładników zapalenia, ten czynnik również koreluje z zaawansowaniem i aktywnością choroby [12].

Przez wiele lat witamina D była postrzegana jako czynnik odgrywający kluczową rolę w regulowaniu gospodarki wapniowo-fosforanowej. Powszechny jest pogląd, że zakres jej działania stanowczo wykracza poza działanie endokrynne. Dowiedziono znaczenia jej niedoboru w patogenezie wielu chorób, w tym nieswoistych zapaleniach jelit, procesach nowotworowych, schorzeniach układu sercowo-naczyniowego, a także w alergii [14–16]. Misiorowska i wsp. stwierdzili, że prawidłowe stężenie witaminy D w surowicy krwi wpływa na rozwój płodu na wczesnym etapie ciąży, a jej niedobór stanowi czynnik ryzyka stanu przedrzucawkowego oraz cukrzycy ciężarnych [17]. Natomiast Reynolds i wsp. wykazali, że zarówno immunomodulujące, jak i naprawcze działanie witaminy D względem śródbłonka naczyń może być potwierdzeniem jej etiopatogenetycznej roli w rozwoju wielu chorób [18].

Chorzy na toczeń mają często obniżone stężenie witaminy D w surowicy krwi, zwłaszcza w miesiącach jesienno-zimowych [19, 20]. U niewielkiego odsetka pacjentów obecność przeciwciał skierowanych przeciwko kalcytriolowi [20].

Śródbłonkowe komórki macierzyste szpiku (EDP, endothelial progenitor cells) przez wiele lat były traktowane jako komórki typowe dla okresu prenatalnego. Stanowiły podstawę rozwoju naczyń krwionośnych płodu. Udowodniono i udokumentowano, że komórki te występują również na etapie postnatalnym, ale w dużo mniejszej liczbie [21, 22]. Podejrzewa się, że może istnieć związek pomiędzy niedoborem witaminy D u pacjentów chorych na SLE a nieprawidłową liczbą EDP. Zbyt mała liczba śródbłonkowych komórek macierzystych zaburza procesy naprawcze śródbłonka, który i tak jest już narażony na uszkodzenia. Z badań wynika, iż suplementacja witaminą D u chorych na toczeń usprawniła procesy naprawy śródbłonka oraz zwiększyła lokalne stężenie tlenku azotu, będącego silnym wazodylatatorem [13, 18]. W badaniach dowiedziono, że nie tylko liczba komórek macierzystych wzrosła, ale również poprawiła się ich zdolność do regeneracji. Autorzy sugerują, że być może w przyszłości suplementacja witaminy D może zmniejszyć ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych [13].

PODSUMOWANIE

Analiza danych z piśmiennictwa sugeruje, że nie można wyodrębnić jednego czynnika odpowiedzialnego za dysfunkcję śródbłonka u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Nie ma również jednego markera odzwierciedlającego jego czynność. Złożona i nie w pełni wyjaśniona patogeneza choroby zmusza do dalszych badań nad etiopatogenezą tej wielonarządowej choroby autoimmunologicznej.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Klonowska-Szymczyk A., Robak E. Współczesne poglądy na etiopatogenezę układowego tocznia rumieniowatego. Postepy Hig. Med. Dosw. 2011; 65: 683–703.
2. 2. Majdan M. Toczeń rumieniowaty układowy. Reumatologia 2012; 50: 103–110.
3. 3. Cozzani E., Drosera M., Gasparini G., Parodi A. Serology of Lupus Erythematosus: Correlation between Immunopathological Features and Clinical Aspects. Autoimmune Dis. 2014; 2014: 321359.
4. 4. Robak E., Kierstan M., Kulczycka L., Sysa-Jędrzejowska A. Rola komórek śródbłonka w patogenezie układowego tocznia rumieniowatego. Postepy Hig. Med. Dosw. 2007; 61: 413–419.
5. 5. Cieślik P., Hrycek A., Kłuciński P. Uszkodzenie i zapalenie naczyń w toczniu rumieniowatym układowym. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2008; 118: 57–63.
6. 6. D’Cruz D. Vasculitis in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1998; 7: 270–274.
7. 7. Robak E., Kulczycka L., Tomczak J., Sysa-Jędrzejowska A. Rola cytokin angiogennych w patogenezie układowego tocznia rumieniowatego. Acta Haematologica Polonica 2006; 37: 1.
8. 8. Obońska K., Grąbczewska Z., Fisz J. Ocena czynności śródbłonka naczyniowego — gdzie jesteśmy, dokąd zmierzamy? Folia Cardiologica 2010; 5: 292–297.
9. 9. Tomczyk M., Nowak W., Jaźwa A. Śródbłonek w fizjologii i patogenezie chorób. Postępy Biochemii 2013; 59: 357–364.
10. 10. Dec M., Bartoszek E., Mosiewicz J. Krążące komórki śródbłonka jako marker uszkodzenia śródbłonka naczyń. Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu 2015; 21: 113–115.
11. 11. Goon P., Boos C., Stonelake P., Blann A. Detection and quantification of mature circulating endothelial cells using flow cytometry and immunomagnetic beads. A methodological comparison. Neoplasia 2009; 11: 771–779.
12. 12. Kuryliszyn-Moskal A., Klimiuk P., Sierakowski S., Ciołkiewicz M. Vascular endothelial growth factor in systemic lupus erythematosus: relationship to disease activity, systemie organ manifestation, and nailfold capilaroscopic abnormalities. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 2007; 55: 179–185.
13. 13. Reynolds J., Ray D., Alexander M.Y., Bruce I. Role of vitamin D in endothelial function and endothelial repair in clinically stable systemic lupus erythematosus Lancet 2015; 1: 83.
14. 14. Gruber B. The phenomenon of vitamin D. Postepy Hig. Med. Dosw. 2015; 69: 127–139.
15. 15. Kaszuba A., Kwieciński J., Korzeniowska K. Vitamin D role in cardiovascular diseases. Farmacja Współczesna 2015; 8: 29–35.
16. 16. Pawlak J., Doboszyńska A. Witamina D w chorobach alergicznych Postepy Hig. Med. Dosw. 2014; 68: 1152–1170.
17. 17. Misiorowska J., Misiorowski W. Rola witaminy D w ciąży. Postępy Nauk Medycznych 2014; 27: 865–871.
18. 18. Reynolds J.A., Haque S., Williamson K., Ray D.W., Alexander M.Y., Bruce I.N. Vitamin D improves endothelial dysfunction and restores myeloid angiogenic cell function via reduced CXCL-10 expression in systemic lupus erythematosus. Scientific Reports 2016; 6: 22341.
19. 19. Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., Arkuszewska C. i wsp. Potrzeba suplementacji witaminy D u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Reumatologia 2008; 46: 223–229.
20. 20. Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., Ząbek J., Kontny E., Woźniacka A. Autoprzeciwciała przeciwko kalcytriolowi w toczniu rumieniowatym układowym — doniesienie wstępne. Przegl. Dermatol. 2010; 97: 171–175.
21. 21. Korta K., Kupczyk P., Skóra J. i wsp. Komórki macierzyste i progenitorowe w biostrukturze ścian naczyń krwionośnych. Postepy Hig. Med. Dosw. 2013; 67: 982–995.
22. 22. Abedin M., Tintut Y., Demer L. Mesenchymal stem cells and the artery wall. Circ. Res. 2004; 95: 671–676.