PRACA KAZUISTYCZNA

Idarucizumab w praktyce klinicznej. Krwawienie z przewodu pokarmowego zagrażające życiu u 83-letniej chorej

Idarucizumab in clinical practice. Gastrointestinal bleeding that is life-threatening in an 83-year-old patient

Anna Szpotowicz1, Iwona Gorczyca-Michta2, Małgorzata Krzciuk1, Beata Wożakowska-Kapłon2, 3

1Oddział Kardiologii Zakład Opieki Zdrowotnej w Ostrowcu Świętokrzyskim

2I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii w Kielcach

3Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach

Adres do korespondencji: lek. Anna Szpotowicz, Oddział Kardiologii, Zespół Opieki Zdrowotnej, ul. Szymanowskiego 11, 27–400 Ostrowiec Świętokrzyski, e-mail: szpotowiczanna@wp.pl

Wstęp

W erze leków przeciwkrzepliwych niebędących antagonistami witaminy K (NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants) [1] przełomowe stało się odkrycie specyficznego fragmentu przeciwciała monoklonalnego o nazwie idarucizumab. Jest to jedyne specyficzne i silne antidotum, które odwraca działanie przeciwkrzepliwe dabigatranu, jednego z najpowszechniej stosowanych NOAC. Idarucizumab łączy się z dabigatranem w 100%, nawet gdy jest już związany z trombiną i wiąże dabigatran z 350-krotnie większym powinowactwem niż trombina [2–3]. Zastosowanie idarucizumabu jest uzasadnione u chorych leczonych dabigatranem, w sytuacjach gdy potrzebne jest szybkie odwrócenie jego działania.

Opis przypadku

Przedstawiono opis przypadku kobiety 89-letniej przyjętej do szpitala z powodu zagrażającego życiu krwawienia z przewodu pokarmowego. Pacjentka z wywiadem nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej, po przebytym udarze niedokrwiennych mózgu, zakrzepicą żył głębokich kończyny dolnej prawej, cukrzycą typ 2, napadowym migotaniem przedsionków (AF, atrial fibrillation). Chora od 3 lat leczona była dabigatranem w dawce zredukowanej 110 mg 2 razy/dobę. Ryzyko zakrzepowo-zatorowe u prezentowanej chorej było duże, w skali CHA2DS2VASC chora uzyskała 8 punktów. Także ryzyko krwawienia u prezentowanej chorej było wysokie – 3 punkty w skali HAS-BLED. Przy przyjęciu do szpitala stwierdzono masywne krwawienie z przewodu pokarmowego objawiające się smolistymi stolcami oraz śladami świeżej krwi w stolcu. W badaniu przedmiotowym stwierdzono tkliwy, napięty, brzuch, hipotonię, ciśnienie tętnicze wynoszące 85/50 mm Hg i cechy odwodnienia. W badaniach laboratoryjnych wykazano niedokrwistość – stężenie hemoglobiny 7,6 g/dl (norma 12,0–15,6 g/dl), klirens kreatyniny (eGFR, estimated glomerular filtration rate) 40 ml/min oraz znacznie wydłużony – do 80 s – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time) (norma 26–40 s). Chora regularnie przyjmowała dabigatran od 2 lat, ostatnią dawkę zażyła 4 godziny przed przyjęciem do szpitala. Po konsultacji chirurgicznej wdrożono leczenie objawowe: nawodnienie dożylne oraz omeprazol w dożylnym bolusie. Chorą zakwalifikowano do pilnej transfuzji krwi i badań endoskopowych. Jednocześnie podjęto decyzję o podaniu 5 gramów idarucizumabu w postaci dwóch fiolek, z których każda zawierała 2,5 mg substancji czynnej we wlewie dożylnym trwającym 5 minut, między podaniami zachowano 10-minutową przerwę. W badaniach w 30. minucie od podania idarucizumabu stwierdzono skrócenie się APTT do 35 s i uzyskano stabilizację stanu ogólnego. Wykonano gastroskopię, stwierdzając owrzodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, bez cech czynnego krwawienia. Przetoczono 2 jednostki zgodnego grupowo koncentratu krwinek czerwonych. Włączono doustne leczenie inhibitorem pompy protonowej, suplementację żelaza, zastosowano eradykację Helicobacter pylori. W 3. dobie uzyskano normalizację paramentów krzepnięcia – APTT: 27 s. Wykonano kolonoskopię, nie stwierdzając cech aktywnego krwawienia. Po ocenie stanu ogólnego, rozważeniu ryzyka zakrzepowo-zatorowego podjęto decyzję o ponownym włączeniu w 7. dobie dabigatranu w dawce zredukowanej 110 mg 2 razy/dobę. Chora pozostaje w obserwacji, nie podaje cech krwawienia z przewodu pokarmowego. W systematycznie wykonywanych badaniach laboratoryjnych nie obserwuje się obniżenia parametrów czerwonokrwinkowych. Po 2 miesiącach wykonano ponowną gastroskopię, nie stwierdzając czynnego owrzodzenia ani cech aktywnego krwawienia.

Omówienie

Wzrost ryzyka krwawienia u chorych leczonych NOAC obserwuje się u pacjentów po przedawkowaniu leków przeciwkrzepliwych, a także u tych, którzy stosowali NOAC zgodnie z zaleceniami, w adekwatnej dawce. W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 21 033 pacjentów z niezastawkowym AF przyjmujących dabigatran ryzyko krwawienia u chorego z AF było istotnie związane z wiekiem – w porównaniu z chorymi w wieku poniżej 55. roku życia u chorych w wieku 64, 65–74 i 75 lub więcej lat uśrednione współczynniki ryzyka (aHR, average hazard ratio) wynosiły, odpowiednio, 1,54 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval] 0,89–2,68), 2,72 (95% CI 1,59–4,65) oraz 4,52 (95% CI 2,68–7,64). Czynnikami predysponującymi do wystąpienia krwawienia w tej obserwacji były: upośledzona funkcja nerek, niewydolność serca, nadużywanie alkoholu, przebyta infekcja Helicobacter pylori, terapia przeciwpłytkowa oraz stosowanie digoksyny [4]. U prezentowanej chorej czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego był podeszły wiek, upośledzona funkcja nerek, polipragmazja, możliwe nadużywanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych z powodu dolegliwości kostno-stawowych. W przedstawionym przypadku zdecydowano o podaniu idarucizumabu, dzięki zastosowaniu którego uzyskano natychmiastową możliwość wykonania gastroskopii, co uchroniło chorą przed nieustającym krwawieniem z przewodu pokarmowego i postępującą, zagrażającą życiu anemizacją. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucizumabu zostały wykazane w badaniu RE-VERESE AD (Resersal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) [4–5]. Do badania włączono 90 chorych. Do grupy A zakwalifikowano chorych z jawnym, niekontrolowanym lub zagrażającym życiu krwotokiem, który decyzją lekarza prowadzącego wymagał podania antidotum. Pacjentów z grupy B poddano zabiegowi chirurgicznemu lub innym procedurom inwazyjnym w trybie pilnym. W grupie A u 18 pacjentów stwierdzono krwawienie wewnątrzczaszkowe, u 20 – krwawienie do przewodu pokarmowego, u 9 – krwotok pourazowy, a u 11 – krwawienie z innych przyczyn. Wszyscy pacjenci otrzymali 5 g idarucizumabu, następnie byli obserwowani co najmniej miesiąc. U wszystkich chorych uzyskano odwrócenie działania dabigatranu, co potwierdzono wynikami badań obejmujących „rozcieńczony” czas trombinowy (dTT, diluted thrombin time) i ekarynowy czas krzepnięcia (ECT, ecarin clothing time). Po czterech godzinach od zastosowania idarucizumabu 83 z 86 pacjentów miało stężenie wolnego dabigatranu bliskie dolnych granic wykrywalności, spadek w porównaniu z wartościami szczytowymi wynosił 80% [5].

Wesołowska i wsp. [6] opisali także szybkie odwrócenie działania dabigatranu po podaniu idarucizumabu u 93-letniej kobiety z krwawieniem z przewodu pokarmowego. Z kolei Tomaszuk-Kazberuk i wsp. [7] przedstawili chorą z rozwarstwiającym tętniakiem aorty, u której odwrócono działanie dabigatranu za pomocą idarucizumabu.

U prezentowanej chorej po wyleczeniu owrzodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy ponownie włączono do leczenia dabigatranem w dawce 110 mg 2 razy/dobę. Występowało u niej wysokie ryzyko zakrzepowo-zatorowe i przebyła udar niedokrwienny mózgu, dlatego konieczne było zastosowanie najskuteczniejszej prewencji zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Lauffenburger i wsp. [3] wykazali, że w grupie 446 leczonych dabigatranem , u których wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego, 43,3% badanych wróciło do stosowania dabigatranu po tym epizodzie. W badaniu RE-VERESE AD powtórnie podano dabigatran w grupie A w 72% przypadków po średnim czasie 5,3 dnia, a w grupie B u 90% pacjentów po średnim czasie 1,2 dnia. Należy podkreślić, że w trakcie podawania idarucizumabu nie obserwowano działań niepożądanych, a podanie leku nie wymagało modyfikowania dawki na podstawie parametrów nerkowych, zaburzenia czynności wątroby ani wieku pacjenta. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, określającą postępowanie u chorych leczonych NOAC, u których wystąpiło powikłanie krwotoczne, zastosowanie idarucizumabu jest wskazane u chorych leczonych dabigatranem w następujących sytuacjach klinicznych:

• zagrażające życiu krwawienie lub krwawienie w krytycznej lokalizacji;
• duże krwawienie nieustępujące mimo leczenia miejscowego lub wysokie ryzyko nawrotu krwawienia z powodu przedawkowania dabigatranu lub zmniejszenia szybkości jego eliminacji;
• potrzeba pilnej operacji/interwencji związanej z wysokim ryzykiem krwawienia, której nie można opóźnić.

Konflikt interesów

Autorki nie deklarują konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Stępińska J, Wożakowaka-Kapłon B, Pruszczyk P, et al. Doustne antykoagulanty non-VK już nie „nowe”! Kardiol Pol. 2014; 72(9): 854––855, doi: 10.5603/kp.2014.0180.

2. Huisman MV, Lip GYH, Diener HC, et al. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost. 2012; 107(5): 838–847, doi: 10.1160/TH11-10-0718, indexed in Pubmed: 22318514.

3. Lauffenburger JC, Rhoney DH, Farley JF, et al. Predictors of gastrointestinal bleeding among patients with atrial fibrillation after initiating dabigatran therapy. Pharmacotherapy. 2015; 35(6): 560–568, doi: 10.1002/phar.1597, indexed in Pubmed: 26044889.

4. Pollack CV. Idarucizumab for dabigatran reversal: updated results of the RE-VERSE AD Study. Presented at 2016 American Heart Association Scientific Sessions 2016. New Orleans, Louisiana, 2016.

5. Styczeń A, Falkiewicz M, Karaś-Głodek M, et al. Eteksylan dabigatranu a idarucizumab. Folia Cardiol. 2016; 11(4): 284–292, doi: 10.5603/FC.2016.0049.

6. Wesołowska K, Woronowicz-Chróściel A, Kluk M, et al. Idarucizumab – nowy poziom terapii przeciwkrzepliwe. Opis leczenia powikłań krwotocznych u 93-letniej chorej. Folia Cardiol. 2016; 11: 554–556, doi: 10.5603/FC.2016.0114.

7. Tomaszuk-Kazberuk A, Łopatowska P, Młodawska E, et al. Successful use of idarucizumab as a reversal agent for dabigatran in a patient with acute dissected aortic aneurysm. Pol Arch Intern Med. 2017; 127(1): 68–70, doi: 10.20452/pamw.3918, indexed in Pubmed: 28146465.