PRACA KAZUISTYCZNA

Idarucizumab — nowy poziom terapii przeciwkrzepliwej. Opis leczenia powikłań krwotocznych u 93-letniej chorej

Idarucizumab: a new level of anticoagulation therapy. Description of the treatment of bleeding in 93-year-old patient

Kamilla Wesołowska1, Agnieszka Woronowicz-Chróściel1, Maciej Kluk1, Beata Wożakowska-Kapłon1, 2

1I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii w Kielcach

2Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach

Adres do korespondencji: lek. Kamilla Wesołowska, I Klinika Kardiologii i Elektroterapii, Świętokrzyskie Centrum Kardiologii, ul. Grunwaldzka 45, 25–736 Kielce, e-mail: Kami1807@wp.pl

Wstęp

Idarucizumab to fragment przeciwciała monoklonalnego, które ma silne powinowactwo do eteksylanu dabigatranu i łączy się z nim w stosunku molarnym 1:1 (nawet z cząsteczkami dabigatranu związanymi już z trombiną). Powoduje to szybkie zahamowanie działania przeciwzakrzepowego eteksylanu dabigatranu. Podanie idarucizumabu u chorych stosujących eteksylan dabigatranu w krótkim czasie przywraca ogólnoustrojowe krzepnięcie krwi i umożliwia powtórne tworzenie fibryny, która odgrywa kluczową rolę w mechanizmie krzepnięcia krwi.

Opis przypadku

Kobieta w wieku 93 lat, z wywiadem nadciśnienia tętniczego, po przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, z niedowładem prawostronnym, z chorobą niedokrwienną serca oraz utrwalonym migotaniem przedsionków (od miesiąca przyjmowała eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg 2 ×/d.), obciążona wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (7 pkt. w CHA2DS2-VASc; 3 pkt. w HAS-BLED), została skierowana do szpitala z powodu ciężkiego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (smoliste stolce i skrzepy krwi w stolcu). Chora zgłaszała narastające osłabienie, bóle w klatce piersiowej oraz uczucie dyskomfortu w podbrzuszu. W badaniu przedmiotowym stwierdzono cechy odwodnienia, wzdęcie brzucha. W badaniach biochemicznych przy przyjęciu do szpitala stwierdzono niedokrwistość — stężenie hemoglobiny (Hb) wynosiło 10,4 g/dl (norma 12,0–15,6 g/dl), znacznie obniżony był klirens kreatyniny (CrCl, creatinine clearance) — 28,4 ml/min (norma 75,0–110,0 ml/min) oraz znacznie wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time) — do 119,7 s (norma 26–40 s). Ostatnią dawkę dabigatranu chora przyjęła 6 godzin przed hospitalizacją.

Przy przyjęciu do kliniki stan chorej pozostawał średnio ciężki; stwierdzono hipotonię 80/50 mm Hg, migotanie przedsionków z odpowiedzią komór około 90/min. W badaniu palpacyjnym brzuch był miękki z nieznaczną bolesnością w śródbrzuszu. Po konsultacji chirurgicznej zastosowano: płyny infuzyjne, pantoprazol we wlewie dożylnym, kwas traneksamowy oraz etamsylat drogą dożylną.

Jednocześnie pacjentce podano 5 g idarucizumabu w 2 dawkach (2,5 g w objętości 50 ml w szybkim [5-min] wlewie dożylnym, w odstępie 10 min między dawkami) w celu odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego dabigatranu. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych (w 15. i 30. min od podania wlewu) stwierdzono szybką normalizację wartości APTT wynoszącą 46,9 s w 20. minucie od podania drugiej dawki idarucizumabu (tab. 1) oraz poprawę stanu ogólnego już w pierwszych godzinach po podaniu wlewu.

Tabela 1. Wybrane parametry laboratoryjne u opisywanej chorej

APTT (activated partial thromboplastin time) — czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CrCl (creatinine clearance) — klirens kreatyniny; Hb — hemoglobina; kkcz — koncentrat krwinek czerwonych

W trybie pilnym wykonano badanie gastroduodenoskopowe (ryc. 1), uwidaczniając owrzodzenie dwunastnicy bez cech aktywnego krwawienia do światła przewodu pokarmowego. Ze względu na stwierdzoną w drugiej dobie hospitalizacji znaczną niedokrwistość (Hb 8,3 g/dl) przetoczono u chorej 2 jednostki koncentratu krwinek czerwonych (kkcz) zgodnych grupowo. Po uzupełnieniu płynów poprawiły się parametry funkcji nerek (CrCl 35 ml/min) i obserwowano normalizację APTT (26,7 s).

Rycina 1A–G. Badanie gastroduodenoskopowe — opuszka dwunastnicy wrzodowo zniekształcona z dwoma owrzodzeniami pokrytymi włóknikiem; brak cech aktywnego krwawienia

W leczeniu zastosowano doustny preparat inhibitora pompy protonowej oraz eradykację Helicobacter pylori (metronidazol, amoksycylina). W kolejnych dobach stan chorej pozostawał stabilny. Ze względu na wysokie ryzyko udaru mózgu w 7. dobie od incydentu krwawienia z przewodu pokarmowego ponownie włączono u pacjentki terapię dabigatranem (w dawce 2 × 110 mg), uznając, że przeprowadzony proces eradykacji oraz terapia inhibitorem pompy protonowej zmniejszają ryzyko nawrotu kolejnego krwawienia z przewodu pokarmowego. Chora i rodzina zostali pouczeni o konieczności właściwego nawodnienia, kontroli parametrów wydolności nerek oraz obserwacji objawów mogących świadczyć o krwawieniu z przewodu pokarmowego. Dawka dabigatranu 2 razy 110 mg okazała się w badaniu RELY [1] bezpieczniejsza niż warfaryny w kontekście pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa. Powtórne inicjowanie terapii przeciwkrzepliwej należy uzależnić od ustalenia przyczyny krwawienia i jej usunięcia. W 30. dobie obserwacji prezentowanej pacjentki odnotowano stabilizację parametrów morfotycznych i nerkowych oraz wydłużony APTT.

Podsumowanie

Epizody krwawienia u chorych przyjmujących doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K (NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants) najczęściej wiążą się z pogorszeniem funkcji nerek, niekontrolowanym przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub skojarzonej terapii przeciwpłytkowej i przeciwkrzepliwej. Właściwe nawodnienie chorego, kontrola CrCl bądź przesączania kłębuszkowego oraz ostrzeżenie przed samowolnym przyjmowaniem leków zwiększających ryzyko krwawienia powinny być nieodłącznym elementem terapii za pomocą NOAC. Czasami krwawienie bywa pierwszym symptomem i ujawnia poważną chorobę przewodu pokarmowego w jej początkowej fazie. Powtórne inicjowanie terapii przeciwkrzepliwej należy uzależnić od ustalenia przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego i układu moczowo-płciowego (najczęstsze miejsca krwawienia), po jej usunięciu można wprowadzać powtórną terapię.

Zastosowany u prezentowanej chorej idarucizumab całkowicie odwrócił działanie eteksylanu dabigatranu w ciągu kilku minut. Podanie swoistego czynnika odwracającego działanie dabigatranu — poza przypadkami zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia — jest wskazane u dorosłych pacjentów leczonych produktem eteksylanu dabigatranu w przypadku, gdy istnieje konieczność wykonania nieplanowanego zabiegu chirurgicznego w trypie nagłym. Idarucizumab został zarejestrowany przez Europejską Agencję ds. Leków (EMA, European Medicines Agency) w listopadzie 2015 roku i pozostaje obecnie jedynym dostępnym antidotum dla doustnych antykoagulantów, mającym zastosowanie oczywiście jedynie u chorych leczonych dabigatranem.

Piśmiennictwo

1. 1. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009; 361:1139–1151.