_18_FC_MONF_Uznanska

MEDYCYNA OPARTA NA FAKTACH — CO NOWEGO?

HOPE-3 — „nowa nadzieja” dla polypill?

HOPE-3: truly a ‘new hope’ for polypill?

Barbara Uznańska-Loch, Jarosław D. Kasprzak

Klinika i Katedra Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji: dr n. med. Barbara Uznańska-Loch, Klinika i Katedra Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, WSS im. dr. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91347 Łódź, tel. 42 653 99 09, faks 42 251 60 15, e-mail: tyhe@op.pl

Streszczenie

Opisano wyniki ważnego badania HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym testowano efekty leczenia stałą dawką leku hipolipemizującego (rosuwastatyna 10 mg) i połączenia kandesartanu i hydrochlorotiazidu o działaniu hipotensyjnym w grupie pacjentów cechujących się średnim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wyniki potwierdzają bezpieczeństwo i skuteczność obniżenia stężenia cholesterolu frakcji LDL statyną, a korzyści z terapii hipotensyjnej, zgodnie z oczekiwaniami, były zawężone do jedynie 1/3 pacjentów z wyższymi wartościami ciśnienia tętniczego.

Słowa kluczowe: farmakoterapia

Folia Cardiologica 2016; 11, 4: 359–362

Wstęp

Jednym z najważniejszych cykli w kardiologii prewencyjnej są badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Poczynając od pierwszego HOPE, które zrewolucjonizowało prewencję wtórną powikłań krążeniowych, gdyż dowiedziono w nim korzyści ze stosowania ramiprilu [1], poprzez drugie z badań, w którym wykluczono celowość korekty stężenia homocysteiny przy użyciu suplementów kwasu foliowego i witamin z grupy B (HOPE-2) [2], do trzeciego (HOPE-3), przeprowadzonego pod kierownictwem Salima Yusufa w 228 ośrodkach z 21 krajów, którego wyniki ogłoszono niedawno [3]. Podstawowym celem tego badania była ocena możliwości obniżenia ryzyka powikłań krążeniowych u pacjentów z grupy pośredniego ryzyka przy użyciu stałej dawki leku hipotensyjnego oraz statyny, w dwuczynnikowym systemie randomizacji 2 × 2.

Podwyższone wartości skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP, systolic blood pressure) oraz stężenia cholesterolu frakcji LDL (low-density lipoprotein) przekładają się na wzrastające ryzyko wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego, a oba te czynniki razem odpowiadają za 2/3 ryzyka uwarunkowanego charakterystyką populacji. Dlatego potencjalnie jednoczesne działanie na oba czynniki ryzyka mogłoby przynieść lepszy rezultat niż leczenie ograniczone do jednego z nich. Wiadomo, że większość zdarzeń sercowo-naczyniowych (rozpatrując liczbę bezwzględną) zachodzi w licznej populacji osób cechujących się średnim ryzykiem, u których jest to pierwsza manifestacja problemu. Dlatego w ujęciu populacyjnym działania ukierunkowane na takie osoby mogłyby wyeliminować większą liczbę incydentów sercowo-naczyniowych niż leczenie wyłącznie osób obciążonych wysokim ryzykiem. Przedstawiane badanie wpisuje się w koncepcję wdrożenia do stosowania w populacji ogólnej polypill — stanowiącej połączenie stałej dawki różnych leków prewencyjnych uniwersalnej tabletki dla osób w średnim i starszym wieku.

Do badania HOPE-3 włączono 12 705 osób cechujących się pośrednim ryzykiem rozumianym jako roczne ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych na poziomie 1%. Stosowano kryterium wieku 55 i więcej lat u mężczyzn oraz 65 i więcej lat u kobiet, jeśli występował jeden dodatkowy czynnik ryzyka; włączano również kobiety od 60. roku życia, jeżeli występowały u nich dwa dodatkowe czynniki ryzyka. Uwzględniono następujące czynniki ryzyka: podwyższony wskaźnik talia–biodra, niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL (high-density lipoprotein), wywiad palenia tytoniu, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, obciążenie rodzinne, niewielka niewydolność nerek. Średnia wieku wyniosła 65,7 roku, a 46,2% uczestników stanowiły kobiety. Wykluczano osoby z potwierdzoną chorobą układu sercowo-naczyniowego, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek albo przeciwwskazaniami do zastosowania badanych leków. Nie ustalano żadnego wymaganego progu wartości ciśnienia ani stężenia cholesterolu.

W celu oceny tolerancji preparatów oraz współpracy badanego, osoby kwalifikowane do udziału w badaniu przez pierwsze 4 tygodnie otrzymywały aktywną terapię podwójną opisaną poniżej. Dopiero po tym okresie wstępnym następowało losowanie docelowej terapii długoterminowej, obejmującej:

  • dwie tabletki placebo (podwójne placebo, n = 3168);
  • tabletkę 10 mg rosuwastatyny oraz tabletkę złożoną zawierającą 16 mg kandesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (aktywna terapia podwójna, n = 3180);
  • tabletkę placebo oraz tabletkę złożoną zawierającą 16 mg kandesartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (pojedyncza terapia przeciwnadciśnieniowa, n = 3176);
  • tabletkę 10 mg rosuwastatyny oraz tabletkę placebo (pojedyncza terapia hipolipemizująca, n = 3181).

Osoby z nadciśnieniem tętniczym przyjmujące leki z innych grup niż stosowane w badaniu także mogły być włączone. Jeżeli uczestnik badania otrzymał statynę od lekarza prowadzącego, to tabletkę rosuwastatyny lub jej placebo wycofywano.

W kilkuletniej obserwacji (mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 5,6 roku) zaplanowano następujące dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:

  1. 1) złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu;
  2. 2) zdarzenia z punktu 1) oraz dodatkowo niewydolność serca, nagłe zatrzymanie krążenia, rewaskularyzacja wieńcowa.

Drugorzędowy punkt końcowy obejmował zdarzenia z punktu pierwszorzędowego 2) poszerzone o dławicę piersiową z udokumentowanym niedokrwieniem miokardium.

Porównanie aktywnej terapii podwójnej z podwójnym placebo [4]

Pierwszy pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 113 uczestników (3,6%) w porównaniu ze 157 osobami (5%), co oznacza względną redukcję ryzyka o 29% i bezwzględną o 1,4 punktu procentowego (hazard względny [HR, hazard ratio] 0,71, 95-procentowy przedział ufności [CI, confidence interval] 0,56–0,9; p = 0,005). Natomiast drugi punkt końcowy wystąpił u 136 osób (4,3%) w porównaniu ze 187 badanymi (5,9%), zatem względna redukcja ryzyka wyniosła 28%, a bezwzględna — o 1,6 punktu procentowego (HR 0,72, 95% CI 0,57–0,89; p = 0,003). Były też inne istotne różnice. Drugorzędowy punkt końcowymi wystąpił u 147 osób aktywnie leczonych (4,6%) w porównaniu z 205 (6,5%) otrzymującymi placebo (HR 0,71). Udar mózgu (wszystkich typów) stwierdzono u 31 (1%) w porównaniu z 55 (1,7%) osobami (HR 0,56). Zawał serca także występował rzadziej w grupie leczonej aktywnie — 21 (0,7%) porównaniu z 38 (1,2%) uczestnikami (HR 0,55). Nie zaobserwowano natomiast istotnego obniżenia ryzyka zgonu ogółem (163 v. 178) ani zgonów z przyczyn krążeniowych (75 v. 91).

Osłabienie mięśni oraz zawroty głowy były częstsze w grupie aktywnie leczonej, ale odwracalne po czasowym odstawieniu tabletek. Zanotowano jeden przypadek rabdomiolizy u osoby przyjmującej rosuwastatynę plus placebo. Ogólna częstość zaniechania przyjmowania tabletek była podobna. Po 2 latach w grupie aktywnej terapii podwójnej 83,6% osób nadal przyjmowało obie tabletki, w grupie otrzymującej podwójne placebo — 83,3%. Podobnie pod koniec badania odsetek ten wynosił 74,6% w porównaniu z 71,8%.

Aktywna terapia hipolipemizująca a placebo [5]

W tych analizach zebrano dane z grupy aktywnego podwójnego i pojedynczego leczenia, zatem porównanie objęło 6361 osób otrzymujących rosuwastatynę w dawce 10 mg/dobę oraz 6344 osób przyjmujących zamiast niej placebo. W całej populacji wyjściowo średnie stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 201,4 mg/dl, a cholesterolu frakcji LDL — 127,8 mg/dl. W grupie leczonej aktywnie uzyskano niższe niż w grupie otrzymującej placebo stężenie cholesterolu frakcji LDL, odpowiednio, o 39,6 mg/dl po roku, 34,7 mg/dl po 3 latach i 29,5 mg/dl na koniec badania. Zanotowano też istotnie niższe stężenia triglicerydów, apolipoproteiny B i białka C-reaktywnego oznaczanego metodą wysokoczułą (hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein).

Pierwszy pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 235 uczestników otrzymujących statynę (3,7%) w porównaniu z 304 osobami z grupy przyjmującej placebo (4,8%); uzyskano względne obniżenie ryzyka o 24%, czyli leczenie 91 osób zapobiegało jednemu powikłaniu. Drugi pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 277 (4,4%) w porównaniu z 363 osobami (5,7%), a względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 25%, zatem leczenie 73 osób zapobiegało wystąpieniu jednego zdarzenia. Drugorzędowy punkt końcowy wystąpił u 306 osób aktywnie leczonych (4,8%) w porównaniu z 393 (6,2%) otrzymującymi placebo (HR 0,77).

Udar mózgu (wszystkich typów) stwierdzano rzadziej w grupie otrzymującej statynę — u 70 (1,1%) w porównaniu z 99 (1,6%), co oznacza 30-procentowe zmniejszenie ryzyka. Zawał serca także występował rzadziej w grupie leczonej aktywnie — 45 (0,7%) w porównaniu z 69 (1,1%) uczestnikami, co oznacza 35-procentowe obniżenie ryzyka. Nie zaobserwowano znamiennego statystycznie zmniejszenia całkowitej liczby zgonów ogółem (334 v. 357) ani zgonów z przyczyn krążeniowych (154 v. 171).

Aktywna terapia przeciwnadciśnieniowa a placebo [6]

W tych analizach zebrano dane z grupy aktywnego podwójnego i pojedynczego leczenia, zatem porównanie objęło 6356 osób otrzymujących kandesartan z hydrocholortiazydem w porównaniu z 6349 osobami otrzymującymi zamiast wyżej wymienionych leków placebo. W całej populacji ciśnienie tętnicze wynosiło średnio 138,1/81,9 mm Hg. Ciśnienie tętnicze miało wartość 138,2/82 mm Hg w grupach aktywnie leczonych przeciwnadciśnieniowo i 137,9/81,8 mm Hg w grupie przyjmującej placebo. Podczas obserwacji uzyskano jego obniżenie o, odpowiednio, 10/5,7 mm Hg i 4/2,7 mm Hg (aktywne leczenie przełożyło się zatem na dodatkowy spadek o 6/3 mm Hg).

Nie zanotowano istotnej różnicy w zakresie częstości wystąpienia pierwszorzędowych ani drugorzędowych punktów końcowych (uwzględniając drugi złożony drugorzędowy punkt końcowy — obniżenie ciśnienia tętniczego i udar mózgu). Natomiast korzyść z aktywnego leczenia zanotowano w podgrupie uczestników z SBP w najwyższej 1/3 zmierzonego zakresu. Wśród osób z SBP ponad 143,5 mm Hg (średnio 154 mm Hg) poddanych aktywnej terapii przeciwnadciśnieniowej w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo rzadziej wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy pierwszy (HR 0,73) i drugi (HR 0,76), a także pierwszy z punktów drugorzędowych (HR 0,72).

Wnioski z całego badania

Opisywane badanie ma przełomowe znaczenie dla strategii pierwotnego zapobiegania powikłaniom krążeniowym w bardzo licznej populacji osób cechujących się średnim ryzykiem. Wykazano jednoznacznie korzyści ze stosowania małej dawki silnej statyny, zapewniającej obniżenie cholesterolu frakcji LDL poniżej progu 100 mg/dl. Efekt dotyczył homogennie całej badanej grupy i potwierdza stosowaną dotychczas regułę lower is better, wspierając europejskie podejście do terapii hipolipemizującej. Odmiennie ułożyły się korzyści z leczenia hipotensyjnego opartego na kandesartanie i tiazydzie. Tylko osoby z SBP w najwyższej 1/3 zakresu (SBP > 143,5 mm Hg) odnosiły istotną korzyść z aktywnej terapii przeciwnadciśnieniowej. Włączanie leczenia przeciwnadciśnieniowego u osób cechujących się pośrednim ryzykiem sercowo-naczyniowym nie przynosi korzyści, jeśli SBP nie przekracza 140 mm Hg, co w pewien sposób potwierdza trafność obecnie stosowanej definicji nadciśnienia tętniczego. Nie jest znana odpowiedź na pytanie, jakie byłyby wyniki w przypadku terapii hipotensyjnej opartej na lekach silniej wpływających na zapobieganie chorobie wieńcowej (inhibitor konwertazy angiotensyny w połączeniu np. z antagonistą wapnia). Przedstawione wyniki potwierdzają jednak inny profil korzyści z aktywnej terapii hipolipemizującej, który — podobnie jak we wcześniejszych badaniach — był niezależny od wyjściowych wartości ciśnienia czy stężenia cholesterolu frakcji LDL. Opisane rezultaty stosowania podwójnej terapii aktywnej właściwie duplikują wnioski z analizy wpływu rosuwastatyny, która w dominującej mierze warunkowała korzystne efekty leczenia (z wyjątkiem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym). Wprawdzie w opisanym czasie obserwacji nie wykazano znamiennego zmniejszenia śmiertelności, ale akumulacja powikłań w grupie przyjmującej placebo może spowodować, że takie dane się pojawią w wyniku wydłużonej obserwacji uczestników badania. Jak zatem odnieść wyniki HOPE-3 do promowanej przez prof. Salima Yusufa koncepcji polypill — uniwersalnej tabletki prewencyjnej do stosowania populacyjnego? Z pewnością potwierdza się dobre bezpieczeństwo współczesnych leków kandydatów oraz korzyści przynajmniej z komponenty hipolipemizującej. Określenie optymalnej populacji docelowej dla takiej koncepcji prewencji wymaga jednak dalszych badań.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Abstract

This report describes the outcomes of a significant trial HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation), which was testing the effects of fixed-dose therapy using a strong statin (rosuvastatin 10 mg) and a combination antihypertensive pill containing candesartan and hydrochlorothiazide in a large cohort of medium level cardiovascular risk individuals. The results confirm the safety and benefits from LDL-cholesterol lowering using a strong statin but hypotensive therapy was, expectedly, effective only in the top blood pressure tercile of the study participants.

Key words: pharmacotherapy

Folia Cardiologica 2016; 11, 4: 359–362

Piśmiennictwo

  1. 1. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. i wsp. Effects of an angiotensin-conver­ting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145153.
  2. 2. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J. i wsp.; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1567–1577.
  3. 3. Lonn E., Bosch J., Pogue J. i wsp.; HOPE-3 Investigators. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the hope-3 trial rationale, design, and participants’ baseline characteristics. Can. J. Cardiol. 2016; 32: 311–318.
  4. 4. Yusuf S., Lonn E., Pais P. i wsp.; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2016; 374: 2032–2043.
  5. 5. Yusuf S., Bosch J., Dagenais G. i wsp.; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2016; 374: 2021–2031.
  6. 6. Lonn E.M., Bosch J., López-Jaramillo P. i wsp.; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2016; 374: 2009–2020.

Important: This website uses cookies. More >>

The cookies allow us to identify your computer and find out details about your last visit. They remembering whether you've visited the site before, so that you remain logged in - or to help us work out how many new website visitors we get each month. Most internet browsers accept cookies automatically, but you can change the settings of your browser to erase cookies or prevent automatic acceptance if you prefer.

 

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k., ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.:+48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60, e-mail:  viamedica@viamedica.pl