PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA

Maciej Krzysztof Kluk

I Klinika Kardiologii i Elektroterapii Świętokrzyskiego Centrum Kardiologii w Kielcach

Adres do korespondencji: lek. Maciej Krzysztof Kluk, I Klinika Kardiologii i Elektroterapii, Świętokrzyskie Centrum Kardiologii, ul. Grunwaldzka 45, 25–736 Kielce, tel. 41 367 13 91/13 88, faks 41 367 13 96, e-mail: maciej.kluk@gmail.com

Wpływ stężenia fosforanów w surowicy na zaburzenia równowagi kataboliczno-anabolicznej u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca — retrospektywne badanie przekrojowe pacjentów z ośrodka polskiego

Aniony fosforanowe (HPO4–2) pełnią kluczową rolę w gospodarce energetycznej organizmu. Produkcja energii w procesach fosforylacji oksydacyjnej (łańcuch oddechowy) wymaga stałego dowozu substratu do fosforylacji, co czyni z fosforanów jeden z najważniejszych związków mineralnych w organizmie człowieka. Aniony fosforanowe pełnią również rolę w procesach sygnalizacji komórkowej, proliferacji i regulacji metabolizmu. Stężenie wewnątrzkomórkowe HPO4–2 jest 4-krotnie wyższe od stężenia w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Transport HPO4–2 zależy od prawidłowej funkcji Na+/K+-ATP-azy, która utrzymuje gradient przezbłonowy jonów sodu regulujących aktywność kanałów fosforanowych. W niewydolności serca (HF, heart failure) dochodzi do stopniowej utraty masy ciała, przewagi procesów katabolicznych nad anabolicznymi oraz względnego niedoboru energetycznego także na poziomie komórkowym. Skutkuje zaburzeniami funkcjonowania ATP-azy, zmniejszeniem przezbłonowego gradientu sodowego i zahamowaniem aktywności kanałów fosforanowych, równolegle z aktywacją procesów apoptozy indukowanej hipoksją. Procesy te skutkują wzrostem stężenia fosforanów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Podwyższone stężenie HPO4–2 w surowicy u pacjentów z HF i prawidłową funkcją nerek zidentyfikowano jako negatywny czynnik prognostyczny ryzyka zgonu. Autorzy prezentowanej pracy zadali pytanie, czy obecność zaburzeń równowagi procesów katabolicznych (C) i anabolicznych (A) w HF (CAB, catabolic/anabolic inbalance) wpływa na stężenie fosforanów w surowicy.

Do badania włączono pacjentów rekrutowanych ambulatoryjnie do dwóch rejestrów HF — prospektywnego rejestru prowadzonego w ośrodku autorów oraz SICA-HF (Studies Investigating Co-morbidities Aggravating HF) w latach 2004–2013. Byli to pełnoletni chorzy z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF, left ventricle ejection fraction) nie większą niż 40%, czasem trwania HF ponad 6 miesięcy (dokładność określenia początku choroby do 1 miesiąca), optymalnie leczonych, w przypadku których dostępne były dane dotyczące maksymalnej (w okresie od 2 do 12 miesięcy przed rozpoznaniem HF) oraz minimalnej masy ciała (pacjenci bez zmiany leczenia diuretycznego, bez obrzęków) w okresie rozpoznania HF. Kryteriami wyłączenia były: stosowanie glikokortykosteroidów, bisfosfonianów, preparatów witaminy D, soli wapniowych i fosforanowych, aktywna infekcja, istotna hepatopatia, aktywne krwawienie, choroba nowotworowa, operacje istotnie zmniejszające powierzchnię przewodu pokarmowego w wywiadzie. Ostatecznie do badania włączono 1029 pacjentów. W badanej grupie obliczono u chorych maksymalny wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) oparty na maksymalnej masie ciała w czasie przed rozpoznaniem HF (preHF BMI), minimalny BMI w okresie obserwacji (minHF BMI) oraz BMI w trakcie wizyty indeksowej (index BMI). W trakcie tej wizyty pobrano również w standaryzowany sposób próbki do badań laboratoryjnych, przeprowadzono badania lekarskie u pacjentów i pomiary LVEF podczas przezklatkowego badania echokardiograficznego oraz wykonano densytometrię z określeniem gęstości mineralnej kości. Obliczono wskaźnik utraty masy ciała (wskaźnik oparty na różnicy między preHF BMI i minHF BMI) oraz wskaźnik przyrostu masy ciała (różnica między index BMI i MinHF BMI). Sumę obu wskaźników zdefiniowano jako CAB, czyli zmianę masy ciała od preHF BMI do index BMI wyrażoną w %preHF BMI (jeśli utrata > przyrost, to definiowano grupę C > A, n = 617; jeśli utrata < przyrost, to definiowano grupę C < A, n = 205; jeśli utrata = przyrost, to definiowano grupę C = A, n = 207). Wartości CAB podzielono na pięć kwintyli (Q, quintile) ze zdefiniowaniem 4. kwintyla (Q4) jako referencyjnego (wartości bliskie 0). Kwintyle Q1–Q3 reprezentowały grupę C większe od A, kwintyl Q4 — grupę C równe A, natomiast kwintyl Q5 — grupę C mniejsze od A. Stężenia HPO4–2 podzielono arbitralnie, na podstawie piśmiennictwa, na cztery przedziały: 1,15–1,20 mmol/l, 1,20–1,25 mmol/l, 1,25–1,30 mmol/l, ponad 1,30 mmol/l.

W całej grupie średni wiek wynosił 53 ± 10 lat, natomiast kobiety stanowiły 13,7% wszystkich pacjentów. Średni PreHF BMI w całej grupie wynosił 28,3 ± 5 kg/m2, średni minHF BMI — 24,8 ± 4 kg/m2, natomiast index BMI — 26,4 ± 4 kg/m2. Etiologia niedokrwienna HF dotyczyła 63% przypadków, średni czas trwania HF wynosił 35 miesięcy, a udział pacjentów z niewydolnością w III i IV klasie według New York Heart Association (NYHA) — odpowiednio — 47,7% i 9,5%, przy średniej LVEF 25 ± 8%. Nadciśnienie tętnicze współwystępowało w 55,2% przypadków, cukrzyca typu 2 — w 30,7%, hipercholesterolemia — w 60,6%, natomiast palenie papierosów dotyczyło 72,1% pacjentów. W całej grupie CAB wynosiło –6,7%, wskaźnik utraty masy ciała –11,0%, natomiast wskaźnik przyrostu masy ciała 3,6%. Średni szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, estimated glomerular filtration ratio), obliczony zgodnie z formułą z badania MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) wynosił w całej grupie 85 ml/min/1,73 m2, średnie stężenie sodu — 135,9 ± 3,8 mmol/l, natomiast średnie stężenie N-końcowego fragmentu prekursora peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP, N-terminal of the propeptide B-type natriuretic peptide) — 1393 pg/ml. Diuretykami pętlowymi leczono 87% pacjentów, natomiast diuretykami tiazydowymi — 15%.

W analizie jednoczynnikowej dodatnimi predyktorami podwyższonego stężenia fosforanów były: płeć żeńska (r = 0,137; p < 0,0001), klasa według NYHA (r = 0,224; p < 0,0001), fosfataza alkaliczna (r = 0,168; p < 0,0001), białko C-reaktywne (r = 0,08; p = 0,009), NT-proBNP (r = 0,258; p < 0,0001), leczenie diuretyki pętlowymi (r =  0,147; p < 0,0001) oraz rekomendowane optymalne dawki antagonistów aldosteronu (r = 0,111; p < 0,0001). Negatywna korelacja stężenia fosforanów w surowicy występowała w odniesieniu do: wieku (r = –0,128; p < 0,0001), minHF BMI (r = –0,09; p = 0,005), index BMI (r = –0,128; p < 0,0001), średniego ciśnienia tętniczego (r = –0,246; p < 0,0001), CAB (r = –0,153; p < 0,0001), stężenia sodu (r= –0,266; p < 0,001), eGFR (r = –0,163; p < 0,0001), LVEF (r = –0,174; p < 0,0001) oraz rekomendowanych optymalnych dawek inhibitorów konwertazy angiotensyny lub sartanów (r = –0,113; p = 0,0005). W analizie wieloczynnikowej do istotnych czynników wpływających na stężenie fosforanów w surowicy zaliczono: wiek, płeć, eGFR, stężenie sodu, wartość NT-proBNP i CAB.

W porównaniu z referencyjnym Q4 wartości CAB (neutralny CAB, C = A) dla najbardziej katabolicznego piewszego kwintyla wartości CAB (Q1) ryzyko wzrostu stężenia fosforanów niezależnie od progu było najwyższe. Na żadnym poziomie stężenia fosforanów siła związku nie zależała od wieku, płci, index BMI, etiologii HF ani eGFR. Dla Q2 i Q3 (mniejszy stopień katabolizmu) stwierdzono zwiększone ryzyko wzrostu stężenia fosforanów, odpowiednio, ponad 1,25 i powyżej 1,20 mmol/l (przy czym po uwzględnieniu czynników współistniejących istotny związek pozostał w przypadku stężenia > 1,25).

W całej grupie obserwowano tendencję do narastania stężenia fosforanów wraz ze zwiększeniem stopnia katabolizmu niezależnie od wpływu płci, wieku, index BMI, etiologii HF i eGFR. Po uwzględnieniu większej liczby czynników współwystępujących związek okazał się nieistotny statystycznie. W przypadku grupy C mniejsze od A (Q5) na żadnym poziomie stężeń nie obserwowano istotności wpływu profilu anabolicznego na stężenie fosforanów w surowicy.

Do ograniczeń badania zaliczono ograniczoną wartość zmiany masy ciała jako miernika równowagi kataboliczno-anabolicznej ze względu na brak możliwości całkowitego wyeliminowania wpływu retencji płynów na masę ciała, możliwą obecność innych niż katabolizm przyczyn utraty masy ciała oraz brak możliwości oceny w czasie dynamiki parametrów gospodarki fosforanowej, takich jak stężenia parathormonu, fosfatonin i witaminy D [1].

Status metaboliczny mierzony jako równowaga kataboliczno-anaboliczna stanowi istotny czynnik wpływający na stężenie fosforanów w surowicy u pacjentów z HF. Przewaga procesów katabolicznych wpływa na podwyższenie stężenia fosforanów ponad wartości określone jako predykcyjne dla ryzyka zgonu pacjentów z HF [1].

Stężenie peptydu natriuretycznego typu B jako czynnik ryzyka wystąpienia skrzepliny w uszku lewego przedsionka u pacjentów z niewydolnością serca i współwystępującym migotaniem przedsionków — praca oryginalna z dwóch ośrodków amerykańskich

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych jest istotnie podwyższone w grupie pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF, nonvalvular atrial fibrillation). Czynniki predysponujące do wzrostu ryzyka zakrzepowo-zatorowego przedstawiono w skali CHA2DS2VASc (Congestive heart failure/LV dysfunction, Hypertension, Age, Diabetes mellitus, Stroke, Vascular disease, Age, Sex category) zalecanej obecnie przez European Society of Cardiology (ESC) do stratyfikacji ryzyka udaru mózgu i zatorowości obwodowej w NVAF. Dysfunkcja przedsionków stanowi czynnik ryzyka powstania skrzeplin w migotaniu przedsionków, natomiast stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP, B-type natriuretic peptide) stanowi marker laboratoryjny stopnia dysfunkcji przedsionków, szczególnie w przypadku podwyższonego ciśnienia napełniania lewej komory. W badaniach retrospektywnych wykazano istotny związek między stężeniem BNP a obecnością skrzepliny w uszku lewego przedsionka (LAA, left atrium appendage) lub obecnością hiperechogennej krwi w jamach serca (badanie echokardiograficzne). Autorzy prezentowanej pracy przedstawili próbę prospektywnej oceny omawianego związku.

Okres rekrutacji obejmował lata 2011–2013 w dwóch amerykańskich ośrodkach kardiologicznych. Pacjentów poddawano kolejno przeklatkowemu (TTE, transthoracic echocardiography) i przezprzełykowemu (TEE, transesophageal echocardiography) (ze wskazań klinicznych) badaniu echokardiograficznemu, oznaczano stężenie BNP i zbierano dane kliniczne (badanie podmiotowe i przedmiotowe, ocena postaci NVAF i stratyfikacja ryzyka zakrzepowo-zatorowego w skalach CH2DS2VASc i CHADS2 [Cardiac failure, Hypertension, Age, Diabetes mellitus, Stroke]). Z badania wyłączono pacjentów z wadami zastawki dwudzielnej, w tym skorygowanymi, z wrodzonymi wadami serca oraz po przeszczepieniu serca. Nie wyłączano pacjentów z wadami zastawki aortalnej. Ponadto oceniano wystąpienie skrzepliny w LAA (pierwszorzędowy punkt końcowy) oraz trombogennej krwi w jamach serca (drugorzędowy punkt końcowy).

Do badania włączono 261 pacjentów. Ich średni wiek wynosił 65 ± 12 lat; kobiety stanowiły 30%. Do głównych wskazań do badania TEE należało wykluczenie materiału zatorowego przed kardiowersją elektryczną (39%), ablacją podłoża arytmii (46%) lub implantacją kardiowertera-defibrylatora z wykonaniem testów progu defibrylacji (10%). W momencie wykonywania badania TEE rytm zatokowy miało 34 pacjentów (13%). U 17 chorych (6,5%) w badaniu TEE stwierdzono obecność skrzepliny w LAA, po czym porównano grupy pacjentów ze skrzepliną i bez skrzepliny. Pacjenci ze skrzepliną w porównaniu z pacjentami bez skrzepliny w LAA charakteryzowali się istotnie wyższą średnią punktacją w skalach CH2DS2VASc (odpowiednio 4,4 ± 1,6 v. 3,0 ± 1,8; p = 0,001) i CHADS2 (2,9 ± 1,3 v. 1,8 ± 1,3; p = 0,001), większą częstością współwystępowania zastoinowej HF (76 v. 36%; p = 0,001) i wywiadu udaru mózgu (29 v. 12%; p = 0,045), niższą średnią LVEF (34 ± 13 v. 48 ± 17; p = 0,002), wyższym wskaźnikiem objętości lewego przedsionka (42 ± 18 v. 33 ± 16 ml/m2; p = 0,035), większą częstością występowania trombogennej krwi (100 v. 28%; p < 0,001) i wyższym stopniem trombogenności krwi w skali 5-stopniowej (3,0 ± 1,1 v. 0,4 ± 0,9 pkt.; p < 0,001), niższą prędkością opróżniania LAA (25 ± 11 v. 44 ± 22 cm/s; p = 0,001) oraz wyższym stężeniem BNP (775 ± 678 v. 384 ± 537 pg/ml; p = 0,001). Obie grupy nie różniły się pod względem częstości stosowania doustnych antykoagulantów ani postacią kliniczną NVAF.

Jak wspomniano, w grupie ze skrzepliną w LAA, w porównaniu z pacjentami bez skrzepliny, występowało istotnie wyższe stężenie BNP (p = 0,001). Stwierdzono istotny statystycznie trend między wzrostem stężenia BNP a obecnością skrzepliny (p = 0,002). Co więcej, zidentyfikowano czułość i swoistość wartości stężeń BNP dla rozpoznania skrzepliny w LAA (tab. 1).

Tabela 1. Wartość prognostyczna stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP, B-type natriuretic peptide) w przewidywaniu skrzepliny w uszku lewego przedsionka (źródło [2])

Dla porównania punktacja wynosząca 1 punkt lub więcej w skali CH2DS2VASc charakteryzowała się 100-procentową czułością. Wartość dyskryminacyjna obecności skrzepliny w LAA dla stężenia BNP mierzono jako pole powierzchni pod krzywą (AUC, area under the curve) ROC (receiver operating characteristic) i wynosiła 0,74 (95-proc. przedział ufności [CI, confidence interval]: 0,63–0,85; p = 0,001); dla porównania w odniesieniu do skali CH2DS2VASc wartość AUC wynosiła (95% CI: 0,62–0,84; p < 0,001).

W analizie jednoczynnikowej stężenie BNP było czynnikiem predykcyjnym obecności skrzepliny w LAA (iloraz szans [OR, odds ratio] 1,08; 95% CI: 1,02–1,15; p = 0,01), natomiast w analizie wieloczynnikowej, po uwzględnieniu punktacj w skali CH2DS2VASc, nie wykazano istotności statystycznej (OR 1,05; 95% CI: 0,99–1,12; p = 0,127). Uwzględniając również dodatkowo stosowanie antykoagulantów i LVEF, nie dowiedziono istotnego związku (OR 1,04; 95% CI: 0,97–1,12; p = 0,229). Przeciwnie — punktacja w skali CH2DS2VASc, po uwzględnieniu stężenia BNP, była istotnie statystycznie związana z wyższym ryzykiem występowania skrzepliny w LAA (OR 1,46; 95% CI: 1,09–1,96; p = 0,011).

U 33% pacjentów (n = 85) występowała krew o przynajmniej umiarkowanym stopniu trombogenności. Udowodniono istnienie związku między punktacją w skali CH2DS2VASc a obecnością krwi trombogennej (OR 1,44; 95% CI: 1,23–1,68; p < 0,001). Stwierdzono również, że punktacja w skali CH2DS2VASc oraz stężenie BNP wykazywały dodatnią korelację ze stopniem trombogenności krwi (odpowiednio r = 0,29; p < 0,001 i r = 0,32; p < 0,001). W analizie wieloczynnikowej, uwzględniając stężenie BNP i punktację w skali CH2DS2VASc, stężenie BNP stanowiło niezależny predyktor wystąpienia krwi trombogennej (OR 1,08; 95% CI: 1,02–1,14; p = 0,005), podobnie jak punktacja w skali CH2DS2VASc (OR 1,35; 95% CI: 1,15–1,59; p < 0,001). Także po uwzględnieniu dodatkowych czynników, takich jak stosowanie antykoagulantów i LVEF, stężenie BNP stanowiło niezależny czynnik predykcyjny (OR 1,09; 95% CI: 1,02–1,15; p = 0,007).

Do ograniczeń badania zaliczono względnie małą liczebnie próbę pacjentów oraz niską częstość występowania skrzepliny w LAA [2].

W grupie pacjentów z NVAF stężenie BNP jest niezależnym od punktacji w skali CH2DS2VASc czynnikiem ryzyka wystąpienia krwi trombogennej w jamach serca. Stężenie BNP może być również pomocne w określaniu ryzyka występowania skrzepliny w LAA, jednak nie wykazuje niezależnej wartości predykcyjnej — w przeciwieństwie do skali CH2DS2VASc [2].

Konflikt interesów

Autor deklaruje brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. 1. Rozentryt P., Niedziela J.T., Hudzik B. i wsp. Higher serum phosphorus is associated with catabolic/anabolic imbalance in heart failure. J. Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6: 325–334.
2. 2. Pant R., Patel M., Garcia-Sayan E. i wsp. Impact of B-type natriuretic peptide level on the risk of left atrial appendage thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a prospective study. Cardiovasc. Ultrasound 2016; 14: 4–11.