PRACA KAZUISTYCZNA

Znaczna poprawa kliniczna pacjenta leczonego sildenafilem z powodu nadciśnienia płucnego związanego z nadciśnieniem wrotnym

Significant clinical improvement in a patient with portopulmonary hypertension treated with sildenafil

Anna Daria Smukowska-Gorynia, Anna Olasińska-Wiśniewska, Katarzyna Małaczyńska-Rajpold, Magdalena Janus, Stanisław Jankiewicz, Anna Komosa, Aleksander Araszkiewicz, Tatiana Mularek-Kubzdela

I Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkiewicza w Poznaniu

Adres do korespondencji: lek. Anna Daria Smukowska-Gorynia, I Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkiewicza, ul. Długa 1/2, 61–848 Poznań, e-mail: aniasmuk@wp.pl

Streszczenie W pracy zaprezentowano przypadek 59-letniego pacjenta z nadciśnieniem wrotnym w przebiegu marskości wątroby, u którego doszło do rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego. Pacjenta zakwalifikowano do leczenia pierwszego rzutu lekiem sildenafil w dawce 20 mg 3 razy/dobę w ramach Programu Narodowego Funduszu Zdrowia Leczenia Tętniczego Nadciśnienia Płucnego. Po 6 miesiącach leczenia w badaniach kontrolnych stwierdzono znaczną poprawę kliniczną — zarówno wydolności fizycznej, jak i parametrów echokardiograficznych. Uzyskano także istotne obniżenie stężenia propeptydu natriuretycznego typu B. Słowa kluczowe: nadciśnienie płucne związane z nadciśnieniem wrotnym, sildenafil, leczenie (Folia Cardiologica 2015; 10, 5: 364–367)

Wstęp

Nadciśnienie płucne (PAH, pulmonary arterial hypertension) to stan, w którym w cewnikowaniu prawostronnym serca (RHC, right heart catheterization) stwierdza się średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP, mean pulmonary arterial pressure) większe lub równe 25 mm Hg i opór płucny (PVR, pulmonary vascular resistance) większy niż 240 dyn × s × cm–5. Etiologia rozwoju PAH u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym pozostaje niejasna. Uważa się, że jedną z przyczyn mogą być toksyny pochodzące z przewodu pokarmowego, które nie są eliminowane przez niewydolną wątrobę i mogą prowadzić do uszkodzenia śródbłonka naczyń płucnych. Inną przyczyną może być stan krążenia hiperkinetycznego z podwyższonym rzutem serca, który indukuje PAH.

Opis przypadku

Mężczyzna w wieku 59 lat z objawami niewydolności serca w III klasie czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym został przyjęty na oddział w celu kwalifikacji do leczenia PAH. W wywiadzie stwierdzono: chorobę alkoholową, żylaki przełyku leczone endoskopowo, nadczynność tarczycy leczoną radiojodem. W wykonanych badaniach wykazano cechy typowe dla PAH. W echokardiografii (ryc. 1, 2) uwidoczniono: powiększoną prawą komorę (RV, right ventricle) (RV w projekcji przymostkowej w osi długiej 39 mm, RV w projekcji koniuszkowej 4-jamowej 65 mm, norma < 41 mm) o obniżonej kurczliwości (wychylenie skurczowe pierścienia trójdzielnego [TAPSE, tricuspid annular plane systolic excursion] 13 mm, norma > 15 mm, ale u większości zdrowych osób > 26 mm), uciskającą lewą komorę (wskaźnik ekscentryczności 1,65; norma < 1), istotną niedomykalność zastawki trójdzielnej (ryc. 3), ciśnienie skurczowe w prawej komorze (RVSP, right ventricular systolic pressure) 87 mm Hg (ryc. 4), szeroką żyłę główną dolną o słabej ruchomości oddechowej, paradoksalny ruch przegrody międzykomorowej [1].

Rycina 1. Echokardiografia przed leczeniem sildenafilem. Projekcja przymostkowa w osi długiej — powiększona prawa komora (PK) (39 mm) uciska lewą komorę (LK), obecny paradoksalny ruch przegrody międzykomorowej w czasie rozkurczu; LP — lewy przedsionek

Rycina 2. Echokardiografia przed leczeniem sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — bardzo duża prawa komora (PK) (65 mm) i powiększony prawy przedsionek (PP), prawe jamy serca większe od lewych; LK — lewa komora; LP — lewy przedsionek

Rycina 3. Echokardiografia przed leczeniem sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — ciężka niedomykalność zastawki trójdzielnej (badanie metodą Dopplera znakowane kolorem)

Rycina 4. Echokardiografia przed leczeniem sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — fala zwrotna przez zastawkę trójdzielną w badaniu metodą Dopplera fali ciągłej; wyliczone ciśnienie skurczowe w prawej komorze (RVSP, right ventricular systolic pressure) 87 mm Hg (gradient maksymalny niedomykalności trójdzielnej 72 mm Hg + oszacowane ciśnienie w prawym przedsionku 15 mm Hg)

Elektrokardiografia wykazała: tachykardię zatokową 100/min, prawogram, blok prawej odnogi pęczka Hisa, cechy przerostu RV. Dystans w teście 6-minutowego chodu (6MWT, 6-minute walk test) wynosił 300 m. W spiroergometriii VO2max równe 13,9 ml/kg/min. Cewnikowanie prawostronne serca ujawniło mPAP równe 50 mm Hg, PVR wynoszące 840 dyn × s × cm–5 (10,5 j. Wooda) i ciśnienie zaklinowania tętniczek płucnych (PCWP, pulmonary capillary wedge pressure) równe 4 mm Hg. Stężenie propeptydu natriuretycznego typu B (proBNP, B-type natriuretic propeptide) wynosiło 3555 pg/ml (norma < 125 pg/ml). Rezonans magnetyczny serca ujawnił powiększoną RV z pogrubiałą ścianą wolną i uogólnioną hipokinezą i frakcję wyrzutową prawej komory wynosząco 27,4%. Rozpoznano tętnicze nadciśnienie płucne przedwłośniczkowe [2] i wdrożono leczenie sildenafilem w dawce 20 mg 3 razy/dobę. W wykonanych badaniach kontrolnych po 6 miesiącach stwierdzono znaczną poprawę kliniczną. Pacjent był już w II klasie czynnościowej według WHO, dystans w 6MWT wydłużył się do 525 m, VO2max w spiroergometrii wzrosło do 19,1 ml/kg/min. Nastąpiła także istotna poprawa parametrów echokardiograficznych (ryc. 5, 6); stwierdzono: zmniejszenie RV (projekcja przymostkowa w osi długiej 31 mm, projekcja koniuszkowa 4-jamowa 41 mm, wskaźnik ekscentryczności 1,17) i niedomykalności zastawki trójdzielnej (ryc. 7), wartość RVSP równą 75 mm Hg (ryc. 8), znaczną poprawę kurczliwości RV (TAPSE 20 mm) oraz wąską, ruchomą oddechowo żyła główną dolną. Stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP, N-terminal B-type natriuretic propeptide) wynosiło 250 pg/ml.

Rycina 5. Echokardiografia po 6 miesiącach leczenia sildenafilem. Projekcja przymostkowa w osi długiej — prawidłowy kształt lewej komory (LK), bez ruchu paradoksalnego przegrody międzykomorowej w czasie rozkurczu, zmniejszenie prawej komory (PK) do 31 mm; LP — lewy przedsionek

Rycina 6. Echokardiografia po 6 miesiącach leczenia sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — znaczne zmniejszenie prawej komory (PK) (41 mm), wymiar lewej komory (LK) zbliżony do wymiaru prawej; LP — lewy przedsionek; PP — prawy przedsionek

Rycina 7. Echokardiografia po 6 miesiącach leczenia sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — umiarkowana niedomykalność zastawki trójdzielnej (badanie doplerowskie znakowane kolorem)

Rycina 8. Echokardiografia po 6 miesiącach leczenia sildenafilem. Projekcja koniuszkowa 4-jamowa — fala zwrotna przez zastawkę trójdzielną w badaniu metoda Dopplera fali ciągłej; wyliczone ciśnienie skurczowe w prawej komorze (RVSP, right ventricular systolic pressure) 75 mm Hg (gradient maksymalny niedomykalności trójdzielnej 71 mm Hg + oszacowane ciśnienie w prawym przedsionku 4 mm Hg). Zwraca uwagę znaczne zmniejszenie spektrum przepływu zwrotnego przez zastawkę trójdzielną w porównaniu z badaniem sprzed leczenia

Częstość PAH u chorych z nadciśnieniem wrotnym wynosi 1–5% [3]. Roczna śmiertelność pacjentów nieleczonych jest bardzo wysoka i mieści się w przedziale 24–60% [4]. U wszystkich wykazujących objawy pacjentów z chorobą wątroby oraz kandydatów do przeszczepienia wątroby należy wykonać badanie echokardiograficzne w kierunku PAH [2]. Następnie, w ośrodku referencyjnym, wykonuje się dalszą diagnostykę obejmującą RHC, a także inne badania pozwalające wykluczyć dominującą chorobę płuc, lewego serca lub etiologię zatorowo-zakrzepową. Obecnie, od stycznia 2014 roku, chorych z PAH i nadciśnieniem wrotnym można leczyć specyficznymi lekami — inhibitorami fosfodiesterazy 5 (sildenafil), antagonistami receptora endoteliny (bosentan, ambrisentan) oraz analogami prostacyklin (treprostinil, iloprost, epoprostenol) — w ramach Programu Leczenia Tętniczego Nadciśnienia Płucnego Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ). Leczeniem pierwszego rzutu PAH jest sildenafil podawany doustnie 3 razy/dobę; pozostałe leki stosuje się w terapii drugiego rzutu. W przypadku stwierdzenia pogorszenia stanu klinicznego należy wykonać powtórne badanie RHC. O pogorszeniu wskazującym na potrzebę zmiany terapii na drugi rzut świadczy spełnienie co najmniej dwóch z trzech poniższych parametrów hemodynamicznych w trakcie leczenia lekiem pierwszego rzutu: 1) wskaźnik sercowy mniejszy lub równy 2,4 l/min/m2, 2) średnie ciśnienie w prawym przedsionku ponad 10 mm Hg, 3) saturacja mieszanej krwi żylnej mniejsza lub równa 65%.

W literaturze pojawiają się coraz liczniejsze opisy przypadków swoistego leczenia PAH związanego z nadciśnieniem wrotnym jako pomostu do przeszczepienia wątroby [4] lub jako leczenia docelowego. U chorych, u których mPAP zostanie obniżone poniżej 35 mm Hg, śmiertelność okołooperacyjna jest niska. Natomiast u pacjentów z mPAP większym niż 50 mm Hg lub mPAP większym niż 35 mm Hg, przy jednoczesnym PVR przekraczającym 250 dyn × s × cm–5, ryzyko okołooperacyjne jest bardzo duże i stanowi to przeciwwskazanie do przeszczepienia wątroby [5].

Wnioski

Nadciśnienie płucne rozwijające się u chorych z nadciśnieniem wrotnym jest poważnym stanem klinicznym i nieleczone ma złe rokowanie. U wykazujących objawy pacjentów z chorobami wątroby lub kandydatów do przeszczepienia wątroby należy wykonać, jako badanie przesiewowe, echokardiografię. Jeżeli jej wyniki wskazują na PAH, to chorego należy skierować do ośrodka referencyjnego w celu rozszerzenia diagnostyki, między innymi o RHC, i kwalifikacji do leczenia specyficznymi lekami. Pacjentów z mPAP wyższym lub równym 25 mm Hg, PVR większym niż 240 dyn × s × cm–5 i PCWP mniejszym lub równym 15 należy włączyć do Programu Leczenia Tętniczego Nadciśnienia Płucnego NFZ.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów

Abstract We report a case of the 59-year-old men with portal hypertension and liver cirrhosis, who developed pulmonary arterial hypertension. The first line treatment with sildenafil 20 mg 3 times daily was introduced as part of a Polish National Treatment Program. At a 6-month follow-up we noticed a significant clinical improvement: the patient’s exercise capacity and echocardiographic parameters were substantially better. In addition, the B-type natriuretic propeptide significantly decreased. Key words: portopulmonary hypertension; sildenafil; treatment (Folia Cardiologica 2015; 10, 5: 364–367)

Piśmiennictwo

1. 1. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V. i wsp. Recommendations for Card­iac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: nn Update form the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 2015; 16: 233–271.
2. 2. Galie N., Hoeper M., Humbert M. i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur. Heart J. 2009; 30: 2493–2537.
3. 3. Krowka M.J., Swanson K.L., Frantz R.P. i wsp. Portopulmonary hypertension: results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006; 44: 1502–1510.
4. 4. Sag S., Yesilbursa D., Gullulu S. Treatment with a combination of bosentan and sildenafil allows for successful liver transplantation in a patient with portopulmonary hypertension. Turk. J. Gastroenterol. 2014; 25: 429–432.
5. 5. Krowka M.J., Plevak D.J., Findlay J.Y. i wsp. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl. 2000; 6: 443–50.

Komentarz

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, pulmonary arterial hypertension) to schorzenie dość rzadkie. Chorobowość wśród ludności krajów Europejskich wynosi 15–50 przypadków/mln [1]. Mimo to, u każdego pacjenta z niewyjaśnioną przyczyną duszności należy pomyśleć o tej jednostce chorobowej, gdyż wiąże się ona z bardzo poważnym rokowaniem. W przebiegu PAH dochodzi do zwiększenia obciążenia następczego dla prawej komory serca, przeciążenia prawej komory, jej przerostu i rozstrzeni, co ostatecznie prowadzi do niewydolności prawokomorowej i zgonu. Do czasu wprowadzenia swoistej terapii PAH mediana przeżycia w IV klasie czynnościowej według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) wynosiła 6 miesięcy, w III klasie — 2,5 roku, a w I i II klasie według WHO — 6 lat.

W ostatnim okresie dokonał się bardzo duży postęp w rozumieniu patofizjologii PAH, a przede wszystkim w zakresie możliwości farmakoterapii pacjentów dotkniętych tą chorobą. Obecnie jest już dostępne leczenie chorych na PAH powodujące istotną poprawę rokowania. Temat podjęty przez Autorów, choć dotyczy rzadkiej jednostki chorobowej, jest zatem bardzo ważny z praktycznego punktu widzenia. Autorzy opisują przypadek pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym, u którego stwierdzono PAH i poddano go swoistemu leczeniu sildenafilem. Tętnicze nadciśnienie płucne towarzyszące nadciśnieniu wrotnemu to postać przedwłośniczkowego nadciśnienia płucnego (PH, pulmonary hypertension), które stanowi około 10% przypadków PAH [2]. Wśród osób z zaawansowaną chorobą wątroby i nadciśnieniem wrotnym PAH rozwija się u 2–5% chorych. Bardzo ważne jest wczesne wykrycie PAH u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym, ponieważ warunkuje to możliwość włączenia skutecznej terapii. W zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) dotyczących rozpoznawania i leczenia PH rekomenduje się wykonanie przesiewowego badania echokardiograficznego u pacjentów z chorobą wątroby i/lub kandydatów do przeszczepienia narządu (klasa zaleceń I, poziom dowodów B) [2]. W tabeli 1 przedstawiono sugerowane przez ekspertów ESC kryteria wykrywania PH na podstawie maksymalnej prędkości strumienia fali zwrotnej trójdzielnej i szacowanego skurczowego ciśnienia w prawej komorze (przyjmując prawidłowe ciśnienie w prawym przedsionku jako 5 mm Hg) oraz innych parametrów echokardiograficznych mogących sugerować PH.

Tabela 1. Kryteria oceny obecności nadciśnienia płucnego (PH, pulmonary hypertension) na podstawie echokardiografii (źródło [2])

Rozpoznanie echokardiograficzne	Klasa zaleceń	Poziom dowodów
PH mało prawdopodobne
TRV ≤ 2,8 m/s; ciśnienie skurczowe w PA ≤ 36 mm Hg i nie stwierdza się innych cech sugerujących PH	I	B
PH możliwe
TRV ≤ 2,8 m/s; ciśnienie skurczowe w PA ≤ 36 mm Hg, a inne odchylenia echokardiograficzne wskazują na obecność PH	IIa	C
TRV 2,9–3,4 m/s; ciśnienie skurczowe w PA 37–50 mm Hg, gdy inne wskaźniki echokardiograficzne wskazują lub nie wskazują na PH	IIa	C
PH prawdopodobne
TRV > 3,4 m/s; ciśnienie skurczowe w PA > 50 mm Hg, gdy inne wskaźniki echokardiograficzne wskazują lub nie wskazują na PH	I	B
Wysiłkowa echokardiografia doplerowska nie jest wskazana jako badanie przesiewowe w kierunku PH	III	C

TRV (tricuspid regurgitation velocity) — maksymalna prędkość strumienia fali zwrotnej trójdzielnej; PA (pulmonary atresia) — pień płucny

U opisywanego pacjenta stwierdzono odchylenia w badaniu echokardiograficznym wskazujące na PH jako prawdopodobne i wykonano u niego cewnikowanie prawych jam serca. Badanie to należy wykonać u pacjentów, u których na podstawie echokardiografii podejrzewa się PH, w celu potwierdzenia rozpoznania, wyjaśnienia zmian leżących u jego podłoża oraz zdefiniowania implikacji prognostycznych i terapeutycznych. Wykonane cewnikowanie potwierdziło przedwłośniczkowe PH (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej [mPAP, mean pulmonary arterial pressure] — 50 mm Hg, opór płucny [PVR, pulmonary vascular resistance] — 10,5 j. Wooda, ciśnienie zaklinowania tętniczek płucnych [PCWP, pulmonary capillary wedge pressure] — 4 mm Hg). U pacjenta zastosowano leczenie sildenafilem 3 × 20 mg, uzyskując istotną poprawę kliniczną w ocenie po 6 miesiącach — poprawa klasy czynnościowej według WHO z III na II. Stwierdzono także zmniejszenie cech przeciążenia prawej komory w badaniu echokardiograficznym oraz istotne obniżenie stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP, N-terminal B-type natriuretic propeptide) w surowicy. W tym ciekawym opisie przypadku Autorzy przedstawili zasady diagnostyczne oraz możliwości leczenia pierwszego rzutu chorego z PAH towarzyszącym nadciśnieniu wrotnemu. Należy pamiętać, że echokardiografia jest wstępnym badaniem przesiewowym u chorych z podejrzeniem PH, natomiast jednoznaczne potwierdzenie choroby i kwalifikacja do swoistego leczenia wymagają zawsze cewnikowania prawych jam serca.

dr hab. n. med. Michał Ciurzyński

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

dr n. med. Katarzyna Irzyk

Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Piśmiennictwo

1. 1. Peacock A.J., Murphy N.F., McMurray J.J. i wsp. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2007; 30: 104–109.
2. 2. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M. i wsp. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur. Heart J. 2009; 30: 2493–537.