English Polski
Tom 14, Nr 6 (2019)
Artykuł przeglądowy
Opublikowany online: 2019-12-31

dostęp otwarty

Wyświetlenia strony 813
Wyświetlenia/pobrania artykułu 1405
Pobierz cytowanie

Eksport do Mediów Społecznościowych

Eksport do Mediów Społecznościowych

Leki przeciwnadciśnieniowe a skażenie rakotwórczymi nitrozoaminami

Jan Tatarkiewicz1, Magdalena Izabela Bujalska-Zadrożny1
DOI: 10.5603/FC.a2019.0093
Folia Cardiologica 2019;14(6):556-563.

Streszczenie

Pod koniec czerwca 2018 roku w niektórych lekach z grupy antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II (sartanów) stosowanych w nadciśnieniu tętniczym wykryto niewielkie ilości silnie rakotwórczego zanieczyszczenia N–nitrozodimetyloaminą (NDMA) z grupy N–nitrozoamin. Do lipca 2019 roku zidentyfikowano łącznie cztery N–nitrozoaminy stanowiące zanieczyszczenia sartanów — NDMA, N–nitrozodietyloaminę, N–nitrozodiizopropyloaminę oraz kwas N‑nitrozo-N‑metylo-4‑aminomasłowy, a także siedmiu wytwórców trzech skażonych substancji czynnych (walsartanu, losartanu, irbesartanu) pochodzących z Chin, Indii oraz Meksyku. Związki te przedostawały się do produktów leczniczych prawdopodobnie wskutek nieprzemyślanych modyfikacji syntezy. Liczbę osób, którym przepisano sam skażony walsartan, w skali światowej szacuje się na około 20 milionów.

W pracy omówiono miejsce sartanów w leczeniu w kontekście fizjologicznego znaczenia układu renina–angiotensyna–aldosteron oraz rolę ugrupowania tetrazolowego w mechanizmie ich działania receptorowego. Scharakteryzowano syntezę ugrupowania tetrazolowego oraz jej modyfikacje jako możliwe przyczyny pojawienia się zanieczyszczeń nitrozoaminowych w sartanach. Pokrótce przedstawiono także toksykologiczne właściwości nitrozoamin. Fakt, że związki te przedostawały się do leków przez co najmniej 5 lat niewykryte i bez wiedzy organów odpowiedzialnych za bezpieczeństwo leków, obnażył rażące niedostosowanie do rzeczywistości systemu mającego gwarantować bezpieczeństwo produktów leczniczych. Dlatego „afera walsartanowa” wymusiła zmiany niektórych regulacji dotyczących leków, zwłaszcza wymagania dotyczące procedur analitycznych.

Artykuł dostępny w formacie PDF

Pokaż PDF Pobierz plik PDF

Referencje

  1. Sörgel F, Kinzig M, Abdel-Tawab M, et al. The contamination of valsartan and other sartans, part 1: new findings. J Pharm Biomed Anal. 2019; 172: 395–405.
  2. Charoo NA, Ali AA, Buha SK, et al. Lesson learnt from recall of valsartan and other angiotensin II receptor blocker drugs containing NDMA and NDEA impurities. AAPS PharmSciTech. 2019; 20(5): 166.
  3. Farrukh MJ, Tariq MH, Malik O, et al. Valsartan recall: global regulatory overview and future challenges. Ther Adv Drug Saf. 2019; 10: 2042098618823458.
  4. Moll D. Valsartan. Schweigen — im Einklang mit den Rechtsvorschriften. (Teil I, II i III). DAZ.online (Dtsch. Apoth. Ztg online), Stuttgart, 31.10.2018. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/10/30/schweigen-im-einklang-mit-den-rechtsvorschriften/chapter:1 oraz j.w./chapter:2 oraz j.w./chapter:3 (18.07.2019).
  5. Shanley A. Sartan recalls beg the question: is compendial impurity testing enough? Pharm Tech Eur. 2018; 30(10): 38.
  6. Bonner L. More trouble for valsartan with discovery of fourth carcinogen. https://www.pharmacist.com/article/more-trouble-valsartan-discovery-fourth-carcinogen (11.07.2019).
  7. FDA.ca.2018.07.17: Prinston Pharmaceutical Inc Issues Voluntary Nationwide Recall of Valsartan and Valsartan HCTZ Tablets Due to Detection of a Trace Amount of Unexpected Impurity, N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in The Products. Company announcement. https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/prinston-pharmaceutical-inc-issues-voluntary-nationwide-recall-valsartan-and-valsartan-hctz-tablets (29.07.2019).
  8. EMA.ar.2019.02.14: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), dokument EMA/217823/2019, 14 February 2019. Assessment report, Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf (18.07.2019).
  9. Chaszczewska-Markowska M, Sagan M, Bogunia-Kubik K. The renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) — physiology and molecular mechanisms of functioning. Post Hig Med Dosw. 2016; 70: 917–927.
  10. Gumułka SW. Neuroprzekaźniki peptydowe i lipidowe. In: Maśliński S, Ryżewski J. ed. Patofizjologia: podręcznik dla studentów medycyny, Tom 1. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009: 215–242.
  11. Dézsi CA. The different therapeutic choices with ARBs. Which one to give? When? Why? Am J Cardiovasc Drugs. 2016; 16(4): 255–266.
  12. Michel MC, Foster C, Brunner HR, et al. A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists. Pharmacol Rev. 2013; 65(2): 809–848.
  13. Takezako T, Unal H, Karnik SS, et al. Current topics in angiotensin II type 1 receptor research: focus on inverse agonism, receptor dimerization and biased agonism. Pharmacol Res. 2017; 123: 40–50.
  14. Mavromoustakos T, Agelis G, Durdagi S. AT1 antagonists: a patent review (2008–2012). Expert Opin Ther Pat. 2013; 23(11): 1483–1494.
  15. Pandarus V, Desplantier-Giscard D, Gingras G, et al. Greening the valsartan synthesis: Scale-up of Key Suzuki–Miyaura Coupling over SiliaCat DPP-Pd. Org Process Res Dev. 2013; 17(12): 1492–1497.
  16. Wang Gx, Sun Bp, Peng Ch. An improved synthesis of valsartan. Org Process Res Dev. 2011; 15(5): 986–988.
  17. Baumann M, Baxendale IR, Ley SV, et al. An overview of the key routes to the best selling 5-membered ring heterocyclic pharmaceuticals. Beilstein J Org Chem. 2011; 7: 442–495.
  18. Buschmann H, Holzgrabe U. NDMA in valsartan. Eine Spurensuche. Dtsch Apoth Ztg [DAZ]. 2018; 158(29): 22–26.
  19. Lawson EC, Shook BC, Lanter JC. Tetrazole-based angiotensin II type 1 (AT1) antagonists for the treatment of heart failure and congestive hypertension. In: Dinges J, Lamberth C. ed. Bioactive heterocyclic compound classes: pharmaceuticals. First ed. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA 2012: 153–167.
  20. Pat.CN104045602A[en] (2014): Improved method for preparing tetrazole for valsartan. Inventors: 朱晓仁, 陕年平, 张文灵, 王鹏 (Zhu Xiaoren, Shan Nianping, Zhang Wenling, Wang Peng). Application filed by浙江华海药业股份有限公司(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.). https://patents.google.com/patent/CN104045602A/en (30.06.2019).
  21. Pat.WO2012001484A2 (2012): An improved process for the preparation of valsartan. Inventors: Chinta R.R., Nangi G.B.S., Nayini M.R. et al. Application filed by Aurobindo Pharma Limited. https://patents.google.com/patent/WO2012001484A2 (30.06.2019).
  22. Pat.CN104045602A[zh] (2014): 种缬沙坦成四氮唑的改进方法 (“Ulepszona metoda wytworzenia układu tetrazolowego walsartanu”). Wynalazcy: 朱晓仁, 陕年平, 张文灵, 王鹏 (Zhu Xiaoren, Shan Nianping, Zhang Wenling, Wang Peng). Wniosek patentowy złożony przez 浙江华海药业股份有限公司(Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.), 11 s. https://patentimages.storage.googleapis.com/b3/9e/6a/36cc241161e4d3/CN104045602A.pdf (w jęz. chińskim z rycinami) oraz https://patents.google.com/patent/CN104045602A/zh (w jęz. chińskim bez rycin) (30.06.2019).
  23. IARC 1978: International Agency for Research on Cancer Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans: Some N-Nitroso Compounds. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Man 1978; 17: 1–349. https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono17.pdf (8.07.2019).
  24. Hamon M. Les nitrates peuvent-ils induire une toxicité indirecte? Can nitrates lead to indirect toxicity? Ann Pharm Fr. 2007; 65(5): 347–355.
  25. Rostkowska K, Zwierz K, Różański A, et al. Formation and metabolism of N-Nitrosamines. Pol J Environ Stud. 1998; 7(6): 321.
  26. Buschmann H, Holzgrabe U. Noch mehr Nitrosamine. NDMA, NDEA, NDIPA — wie kommen die Verunreinigungen in die Sartane? Dtsch Apoth Ztg [DAZ]. 2019; 159(1–2): 50–54.
  27. Stahlmann R. Wie gefährlich ist NDMA in Valsartan? Eine bewertung aus Toxikologischer Sicht. Dtsch Apoth Ztg [DAZ. 2018; 158(30): 30.
  28. Hecht SS. Approaches to cancer prevention based on an understanding of N-nitrosamine carcinogenesis. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 216(2): 181–191.
  29. Gushgari AJ, Halden RU. Critical review of major sources of human exposure to N-nitrosamines. Chemosphere. 2018; 210: 1124–1136.
  30. EDQM.ne.2019.06.13: EDQM: Control of nitrosamine impurities in sartans: revision of five Ph. Eur. Monographs. News. 13 June 2019, Strasbourg, France. https://www.edqm.eu/en/news/control-nitrosamine-impurities-sartans-revision-five-ph-eur-monographs (01.08.2019).
  31. EDQM.Eur.Ph.2019: EDQM: Pharmeuropa Useful information, July 2019. Comments concerning revised texts published in the 10th Edition (10.0). Strasbourg, France. https://www.edqm.eu/sites/default/files/medias/fichiers/PhEur/comments_concerning_revised_texts_published_in_the_10th_edition_10.0.pdf (01.08.2019).
  32. EDQM.up.CEP2019.06.18: EDQM: Update on the EDQM review of CEP applications for sartans and next steps (June 2019). 18 June 2019, Strasbourg, France. ttps://www.edqm.eu/en/news/update-edqm-review-cep-applications-sartans-and-next-steps-june-2019 (01.08.2019).