PRACA POGLĄDOWA

Inhibitory PCSK9 — nowa terapia hipolipemizująca

PCSK9 inhibitors — a new lipid-lowering therapy

Kamil Janikowski, Małgorzata Lelonek

Klinika Kardiologii Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Małgorzata Lelonek FESC, Klinika Kardiologii, Katedra Kardiologii i Kardiochirurgii, Uniwersytet Medyczny, ul. Pomorska 251, 92–213 Łódź, tel. 42 201 43 18, e-mail: mlelonek@poczta.fm

Wstęp

Zgodnie z wytycznymi European Society of Cardiology (ESC) z 2012 roku, dotyczącymi zapobiegania chorobom serca i naczyń, u każdego pacjenta z udokumentowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (CVD, cardiovascular disease) powinno się dążyć do uzyskania wartości cholesterolu frakcji LDL (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) poniżej 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) lub do obniżenia stężenia LDL-C o co najmniej 50% [1, 2]. Podstawową i najlepiej przebadaną grupą leków hipolipemizujących w zaburzeniach lipidowych są inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A, powszechnie nazywane statynami. W Polsce statyny stanowią 91% wszystkich przepisywanych leków hipolipemizujących [3]. Najsilniej działającymi są atorwastatyna i rosuwastatyna, które w przypadku intensywnej terapii zmniejszają stężenie LDL-C o 50–60% [3, 4]. W praktyce klinicznej nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć docelowe wartości LDL-C. Z badania NATPOL 2011 wynika, że jedynie 8% Polaków jest leczonych skutecznie [3], nawet w przypadku zastosowania terapii skojarzonej. Osobnym problemem i wyzwaniem w terapii hipolipemizującej jest rodzinna hipercholesterolemia, zwłaszcza postać homozygotyczna. Dodatkowo zarówno terapia samymi statynami, jak i ich skojarzenie z innymi lekami niesie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i nietolerancji [5, 6]. Według piśmiennictwa zjawisko to dotyczy 5–20% chorych, którym zalecono monoterapię statynami [6]. Duże nadzieje w terapii hipolipemizującej pokłada się w nowej grupie leków — inhibitorach PCSK9.

Inhibitory PCSK9

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) jest białkiem odgrywającym kluczową rolę w metabolizmie LDL. Jego ekspresja odbywa się głównie w hepatocytach (ryc. 1), natomiast w jelitach, nerkach i mózgu proces ten jest mniej nasilony [7].

Rycina 1. Molekularny mechanizm działania inhibitorów PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) (zmodyfikowano wg [9]); LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości

Zsyntetyzowane cząsteczki PCSK9 prowadzą do zmniejszenia liczby receptorów dla LDL (LDLR, low-density lipoprotein receptor) wewnątrz komórek wątroby, a także są wydzielane do krwi, aby tam się związać z krążącymi LDLR. Proces ten prowadzi do endocytozy kompleksów LDLR–PCSK9 i degradacji LDLR w lizosomach komórek wątroby [8]. Następstwem udokumentowania powyższego mechanizmu było poszukiwanie cząsteczek będących inhibitorami PCSK9 [9]. Przedstawicielami tej nowej grupy leków są ewolokumab i alirokumab — przeciwciała monoklonalne przeciwko PCSK9, które były przedmiotem kilku ostatnio przeprowadzonych randomizowanych badań klinicznych.

Wyniki badań dotyczących ewolokumabu

Do badania MENDEL-2 [10] zostali włączeni pacjenci w wieku 18–80 lat z przygodnymi wartościami LDL-C większymi lub równymi 100 mg/dl i poniżej 190 mg/dl, triglicerydów mniejszymi lub równymi 400 mg/dl i 10-letnim ryzykiem choroby wieńcowej wynoszącym 10% lub mniej według skali Framingham. Chorych, którym podawano podskórnie ewolokumab, porównywano z grupami pacjentów otrzymującymi placebo lub ezetimib. Ewolokumab stosowano w dawce 140 mg raz lub 2 razy/miesiąc. Po 12 tygodniach okazało się, że badany inhibitor PCSK9 obniżył stężenie LDL-C średnio o 55–57% w porównaniu z placebo i 38–40% w porównaniu z ezetimibem. Z punktu widzenia wspomnianych już wytycznych ESC istotny jest fakt, że ewolokumab obniżył wartość LDL-C poniżej 70 mg/dl aż u 69–71% badanych, natomiast 50-procentową redukcję LDL-C uzyskano u 72,1–78,7% pacjentów.

Równie interesujące wyniki otrzymano w badaniu OSLER [11], w którym uczestniczyli pacjenci biorący udział w badaniach MENDEL, LAPLACE-TIMI, GAUSS i RUTHERFORD. Wartości LDL-C u pacjentów stosujących dietę niskocholesterolową i otrzymujących ewolokumab przez 52 tygodnie były zmniejszone o 51,5% w stosunku do wartości wyjściowych. Tak obiecujące wyniki nasunęły pytanie o zastosowanie inhibitorów PCSK9 w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Odpowiedzi dostarczyły trzy wieloośrodkowe, randomizowane badania — LAPLACE-2 [12], GAUSS-2 [13] i DESCARTES [14]. W pierwszym badaniu porównywano terapię trzema statynami: 1) atorwastatyną (10 mg, 80 mg); 2) simwastatyną (40 mg) i 3) rosuwastatyną (5 mg, 40 mg) w monoterapii oraz w połączeniu z ewolokumabem. Wszystkie schematy leczenia spowodowały istotne obniżenie stężenia LDL-C. Największą skutecznością w obniżaniu jego wartości wykazało się połączenie badanego inhibitora PCSK9 z simwastatyną 40 mg (–66,2% względem wyjściowej wartości LDL-C) i z atorwastatyną w dawce 80 mg (–65,1% względem wyjściowej wartości LDL-C). Osiągnięcie wartości LDL-C poniżej 70 mg/dl w ciągu 10 i 12 tygodni terapii skojarzonej dotyczyło aż 85,8–94,5% populacji.

Porównania ewolokumabu z ezetimibem w grupie pacjentów z nietolerancją co najmniej dwóch statyn, pod postacią objawów mięśniowych, dotyczyło randomizowane badanie 3. fazy GAUSS-2. W okresie 12 tygodni osobom włączonym do badania podawano codziennie ezetimib w dawce 10 mg lub ewolokumab (raz w miesiącu 420 mg albo 2 razy 140 mg). Po 12 tygodniach uzyskano następujące wyniki: inhibitor PCSK9 zmniejszył stężenie LDL-C w osoczu badanych pacjentów o 53–56%, natomiast ezetimib obniżył wartość lipidów tej frakcji o 37–39% względem wartości wyjściowych.

Warto wspomnieć również o dwóch badaniach, w których analizowano wpływ ewolokumabu na profil lipidowy pacjentów z homozygotyczną (TESLA Part B [15]) i heterozygotyczną (RUTHERFORD-2 [16]) postacią hipercholesterolemii rodzinnej. Do pierwszego badania włączono i poddano randomizacji 50 pacjentów stosujących atorwastatynę, rosuwastatynę bądź ezetimib. Po 12 tygodniach okazało się, że — w porównaniu z placebo — ewolokumab w dawce 480 mg, podawany raz w miesiącu, istotnie obniżył stężenie LDL-C — o 30,9%. Dwukrotnie większą redukcję LDL-C zaobserwowano w badaniu RUTHERFORD-2 obejmującym 331 objętych randomizacją pacjentów (tab. 1).

Tabela 1. Wyniki badań dotyczących ewolokumabu (na podstawie [10–16])

LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) — cholesterol frakcji LDL; TG (triglycerides) — triglicerydy; FRS — Framingham Risk Score; NCEP — National Cholesterol Education Program

Wyniki badań dotyczących alirokumabu

Badania dotyczące innego inhibitora PCSK9 — alirokumabu również dostarczają obiecujących wyników. W jednym z nich, ODDYSEY LONG TERM [17], wśród pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej i pacjentów z grupy wysokiego ryzyka CVD przyjmujących statynę i/lub inny lek hipolipemizujący ze stężeniem LDL-C nie niższym niż 70 mg/dl, udowodniono znaczną redukcję wartości LDL-C w grupie przyjmującej alirokumab w dawce 150 mg dwa razy w miesiącu, średnio o 62% w porównaniu z badanymi przyjmującymi placebo, w okresie 24 tygodni obserwacji. Największy spadek stężenia LDL-C notowano w 4. tygodniu badania. Warto podkreślić, że aż 79% pacjentów osiągnęło wartości LDL-C zalecane przez ESC w grupie bardzo wysokiego ryzyka zgonu z powodu CVD.

W podobnym badaniu, ODYSSEEY ALTERNATIVE [18], oceniano skuteczność alirokumabu w zestawieniu z ezetimibem u chorych z nietolerancją statyn i stężeniem LDL-C wynoszącym co najmniej 70 mg/dl lub 100 mg/dl — odpowiednio w grupach bardzo wysokiego i wysokiego/umiarkowanego ryzyka CVD. W porównaniu z ezetimibem inhibitor PCSK9 istotnie obniżył wartość LDL-C o 30,4% w ciągu 24 tygodni trwania badania.

Dużą skuteczność nowej terapii opisano także w badaniach ODDYSEY COMBO [19] i ODDYSEY OPTIONS [20]. Pierwsze z nich, przeprowadzone w dwóch wariantach, dotyczyło porównania skuteczności terapii hipolipemizującej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka CVD z suboptymalnie kontrolowanym stężeniem LDL-C (alirokumab w porównaniu z placebo lub ezetimibem; tab. 2).

Tabela 2. Wyniki badań dotyczących alirokumabu (na podstawie [17–21])

CVD (cardiovascular disease) — choroby układu sercowo-naczyniowego; LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) — cholesterol frakcji LDL

Po 24 tygodniach badania okazało się, że inhibitor PCSK9 istotnie obniżył wartość LDL-C zarówno w porównaniu z placebo (–46%), jak i ezetimibem (–30%).

Istotą badania ODYSSEY OPTIONS z kolei było porównanie terapii skojarzonych alirokumabem ze statynami (atorwastatyną i rosuwastatyną w równoważnych dawkach) z połączeniem ezetimibu z tymi samymi statynami oraz połączeniem dwóch statyn stosowanych łącznie z inhibitorem PCSK9 i ezetimibem. Wśród pacjentów obciążonych bardzo wysokim i wysokim ryzkiem CVD, którzy mimo standardowej terapii nie uzyskali pożądanego stężenia LDL-C — odpowiednio mniej niż 70 mg/dl lub 100 mg/dl — dodanie do alirokumabu atorwastatyny (20 mg lub 40 mg) lub rosuwastatyny w dawce 10 mg istotnie obniżyło stężenie LDL-C w surowicach badanych pacjentów w 24. tygodniu badania w porównaniu z terapią skojarzoną ezetimibem z atorwastatyną (20 mg lub 40 mg) lub rosuwastatyną (10 mg lub 20 mg) czy terapią dwiema statynami. Co istotne, ponad 60% pacjentów uczestniczących w badaniu osiągnęło oczekiwany efekt hipo­lipemizujący, uzyskując stężenie LDL-C poniżej 70 mg/dl w ciągu 24 tygodni badania.

Wśród pacjentów ze zdiagnozowaną rodzinną hipercholesterolemią o postaci heterozygotycznej skuteczność także tego inhibitora PCSK9 oceniono w badaniu ODDYSEY HIGH FH [21]. Podobnie jak w przypadku ewolokumabu, alirokumab istotnie zmniejszył wartości LDL-C w analizowanej populacji (tab. 2).

Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów PCSK9

Niewątpliwą zaletą inhibitorów PCSK9 jest ich lepsza tolerancja w porównaniu z dotychczas stosowanymi preparatami hipolipemizującymi. Powodują one istotnie mniej objawów mięśniowych niż statyny [13, 18]. W przedstawionych badaniach niekorzystne zdarzenia medyczne, między innymi powikłania skórne wynikające z podskórnego podawania przeciwciał monoklonalnych, nie występowały istotne częściej w grupach stosujących inhibitory PCSK9 niż w pozostałych grupach chorych. Do najczęstszych objawów niepożądanych odnotowywanych w trakcie stosowania inhibitorów PCSK9 należały bóle mięśni (27,2% [17]), pleców (12,2% [14]), zapalenia błony śluzowej części nosowej gardła (9,3% [14]), bóle głowy (9,2% [11]), infekcje górnych dróg oddechowych (9% [15]), objawy grypopodobne (7,5% [14]), bóle stawów (7% [18]) czy wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej (ALAT, alanine aminotransferase) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT, aspartate aminotransferase) 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (6% [15]).

Podsumowanie

Inhibitory PCSK9 stanowią nową alternatywę w intensyfikacji leczenia hipolipemizującego, szczególnie u pacjentów, u których osiągnięcie pożądanych wartości LDL-C za pomocą standardowych schematów leczenia nie jest możliwe. Pozwalają one także na leczenie chorych, u których terapia statynami jest niewskazana ze względu na poważne działania niepożądane.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. 1. Perk J., De Backer G., Gohlke H. i wsp. Europejskie wytyczne dotyczące zapobiegania chorobom serca i naczyń w praktyce klinicznej na 2012 rok. Kardiol. Pol. 2012; 70 (supl. I): S1–S100.
2. 2. Reiner Ž., Catapano A.L., De Backer G. i wsp. Wytyczne ESC/EAS dotyczące postępowania w dyslipidemiach. Kardiol. Pol. 2011; 69 (supl. IV): 143–200.
3. 3. Wożakowska-Kapłon B., Filipiak K.J., Mamcarz A. i wsp. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce — II Deklaracja Sopocka. Stanowisko grupy ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol. Pol. 2014; 72: 847–853.
4. 4. Barylski M. Atorwastatyna i rosuwastatyna w chorobach układu sercowo-naczyniowego — dlaczego, kiedy i u kogo je stosować? Geriatria 2012; 6: 166–182.
5. 5. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. i wsp. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (supl. 2): S1–S45.
6. 6. Ahmad Z. Statin intolerance. Am. J. Cardiol. 2014; 113: 1765–1771.
7. 7. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L. i wsp. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 928–933.
8. 8. Lagace T.A. PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells. Curr. Opin. Lipidol. 2014; 25: 387–393.
9. 9. Davidson M.H. Dyslipidaemia: PCSK9 antibodies: a dividend of the genomics revolution. Nat. Rev. Cardiol. 2013; 10: 618–619.
10. 10. Koren M.J., Lundqvist P., Bolognese M. i wsp. Anti-PCSK9 monothe­rapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 2531–2540.
11. 11. Koren M.J., Giugliano R.P., Raal F.J. i wsp. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation 2014; 129: 234–243.
12. 12. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J. i wsp. Effect of evolocu­mab or ezetimibe added to moderate or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 1870–1882.
13. 13. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. i wsp. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 2541–2548.
14. 14. Blom D.J., Hala T., Bolognese M. i wsp. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1809–1819.
15. 15. Raal F.J., Honarpour N., Blom D.J. i wsp. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 385: 303–392.
16. 16. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R. i wsp. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 331–340.
17. 17. Robinson J.G. Hot line II. Coronary artery disease and lipids. Zaprezentowane na: the European Society of Cardiology Congress. 30 sierpnia–3 września 2014. Barcelona, Hiszpania.
18. 18. Moriarty P.M., Jacobson T.A., Bruckert E. i wsp. Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial. J. Clin. Lipidol. 2014; 8: 554–561.
19. 19. Colhoun H.M., Robinson J.G., Farnier M. i wsp. Efficacy and safety of alirocumab, a fully human PCSK9 monoclonal antibody, in high cardiovascular risk patients with poorly controlled hypercholesterolemia on maximally tolerated doses of statins: rationale and design of the ODYSSEY COMBO I and II trials. BMC Cardiovasc. Disord. 2014; 14: 121–130.
20. 20. Robinson J.G., Colhoun H.M., Bays H.E. i wsp. Efficacy and safety of alirocumab as add-on therapy in high-cardiovascular-risk patients with hypercholesterolemia not adequately controlled with atorvastatin (20 or 40 mg) or rosuvastatin (10 or 20 mg): design and rationale of the ODYSSEY OPTIONS Studies. Clin. Cardiol. 2014; 37: 597–604.
21. 21. Kastelein J.J.P., Robinson J.G., Farnier M. i wsp. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholeste­rolemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: design and rationale of the ODYSSEY FH studies. Cardiovasc. Drugs Ther. 2014; 28: 281–289.
22. 22. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143–3421.