dr n. med. Michał Lipiński, Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, ul. Wołoska 137, 02-507 Warszawa, Polska, e-mail: michal7lipinski@yahoo.com​

1. Epidemiologia i patogeneza

1.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Nowotwory neuroendokrynne (NEN, neuroendocrine neoplasms) stanowią około 1% wszystkich nowotworów żołądka [1]. Lokalizacja żołądkowa (g-NEN, gastric neuroendocrine neoplasms) dotyczy 5,6–8,7% NEN układu pokarmowego. Jednakże udział g-NEN w całkowitym odsetku NEN okazuje się zmienny w zależności od miejsca przeprowadzenia badania. Ostatnio opublikowane dane pochodzące z Argentyny wskazują, że g-NEN obejmują 6,9% wszystkich NEN układu pokarmowego [2], natomiast w badaniu austriackim odsetek ten wynosił 5,6 [1]. Odsetek g-NEN w stosunku do wszystkich NEN różni się znacznie pomiędzy poszczególnymi doniesieniami. W badaniu austriackim wynosił on aż 23%, w kanadyjskim 5%, w tajwańskim 7,4%, natomiast według danych programu SEER stanowił 6% [3, 4]. Różnice te wskazują na potrzebę przeprowadzenia wieloośrodkowych, prospektywnych badań z długoterminową analizą w celu lepszego opisania epidemiologii tych nowotworów w Europie. Częstość występowania oceniana jest na 1–2 przypadki na 1 000 000 osób/rok (1,2/1 000 000 mężczyzn, 1,8/1 000 000 kobiet). W latach 1981–2000 zanotowano 8–9-krotne zwiększenie rozpoznawania g-NEN w wyniku systematycznego rozszerzania się wskazań do wykonania badań endoskopowych [5, 6].

W żołądku występują trzy typy kliniczno-patogenetyczne g-NEN różniące się obrazem klinicznym i histopatologicznym oraz postępowaniem diagnostycznym i terapeutycznym (tab. I).

Patogeneza

Typ 1 i typ 2 guzów rozwija się z komórek enterochromatofinopodobnych (ECL, enterochromaffin-like – ECLomas) błony śluzowej żołądka w odpowiedzi na przewlekłe, nadmierne wydzielanie gastryny. Hipergastrynemia wtórna – spowodowana achlorhydrią w przebiegu zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka (CAG, chronic atrophic gastritis) jest odpowiedzialna za rozwój g-NEN typu 1. Pierwotna hipergastrynemia – w zespole Zollingera-Ellisona (ZES, Zollinger-Ellison syndrome), sporadycznym bądź skojarzonym z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN-1, multiple endocrine neoplasia 1) odpowiada za typ 2 g-NEN. Gastryna i jej pochodne stymulują proliferację, migrację i różnicowanie komórek ECL, co w konsekwencji prowadzi do ich hiperplazji i dysplazji. Hipergastrynemia, bez współdziałania czynnika/czynników transformujących, nie powoduje rozwoju g-NEN [5]. Czynnikiem transformującym u chorych z MEN-1 może być defekt meniny. W piśmiennictwie wymieniane są także: białko hamujące apoptozę BCL2, białko p53, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF, fibroblast growth factor), transformujący czynnik wzrostu α (TGF-α, transforming growth factor α), nieprawidłowe działanie białka Regla (hamującego rozrost komórek ECL) [7].

Typ 1

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 1 (70–80% g-NEN) występują u chorych z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka. Stwierdza się je u mniej niż 1% chorych, częściej u kobiet, najczęściej między 5. a 7. dekadą życia. Należy się spodziewać, że zwiększenie dostępności badań endoskopowych spowoduje w przyszłości obniżenie wieku pacjentów, u których rozpoznano g-NET typu 1 [8, 9]. Rzadko jawne klinicznie, rozpoznawane są podczas diagnostyki endoskopowej objawów dyspeptycznych lub niedokrwistości, częściej makrocytarnej niż z niedoboru żelaza [10]. Najczęściej są to zmiany małe (< 1–2 cm), w 65% mnogie, w 78% o charakterze polipowatym [6]. W 70–85% należą do NET G1 według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) z 2017 roku [10, 11]. Rzadko mają charakter inwazyjny. Przerzuty występują w 2–5% przypadków, a zdolność do dawania przerzutów rośnie wraz z wielkością guza [6]. Prawie zawsze są guzami wolno rosnącymi z dobrym rokowaniem – nie opisano śmiertelności pomimo zaawansowania choroby (do 100% pacjentów z 10-letnim przeżyciem). Są nieczynne hormonalnie: mniej niż 1% chorych z g-NET typu 1 prezentuje objawy atypowego zespołu rakowiaka. Stężenie gastryny w surowicy jest istotnie zwiększone, przy jednocześnie zwiększonym pH soku żołądkowego.

Typ 2

To najrzadsza (5–6%) postać g-NET. Występuje wyłącznie w przebiegu gastrinoma: u 23–29% chorych z ZES/MEN-1 i u 1–3% przypadków postaci sporadycznej [5, 9, 12]. Klinicznie obecny jest zespół Zollingera-Ellisona. Nowotwory są zwykle małe (< 1–2 cm) i często mnogie, o charakterze polipowatym. Zlokalizowane są zwykle w dnie i trzonie żołądka, tylko sporadycznie we wpuście. Zaliczane są do wysokozróżnicowanych NET (G1/G2 według WHO z 2017 r.), z dobrym rokowaniem pomimo obecności przerzutów nawet u 30% pacjentów w momencie ustalenia rozpoznania [12]. Śmiertelność związana z chorobą jest mniejsza niż 10% [6]. Stężenie gastryny w surowicy jest oczywiście istotnie zwiększone przy jednocześnie bardzo niskim pH soku żołądkowego.

Typ 3

Ten typ to 14–25% przypadków g-NEN. Częściej rozpoznawany jest u mężczyzn po 50. roku życia. Nie zidentyfikowano czynników predysponujących. Guzy są pojedyncze, zwykle duże (> 2 cm średnicy), polipowate, z owrzodzeniami na powierzchni, zlokalizowane w dnie i trzonie żołądka. Są to zwykle guzy G3 i zaliczane są do raków neuroendokrynnych (g-NEC według WHO z 2017 r.). W 50–100% dają przerzuty do węzłów chłonnych i wątroby. Zgony z powodu g-NEC występują u 25–30% chorych, w zależności od stopnia zróżnicowania raka i obecności przerzutów [6]. Stężenia gastryny w surowicy krwi oraz pH soku żołądkowego są prawidłowe.

W niedawno opublikowanych pracach wskazano, że na podstawie stopnia zróżnicowania morfologicznego i wartości Ki-67 powstaje podział na grupy prognostyczne wewnątrz grupy nowotworów G3. Tworzy się zatem podział na dobrze zróżnicowane NET G3 i nisko zróżnicowane NEC G3 [1, 2, 4, 11]. Podział według indeksu proliferacyjnego (Ki-67 > 55%) ma konsekwencje klinicznie w zakresie odpowiedzi na chemioterapię (ChTx, chemotherapy) i rokowanie: NEC o wartości Ki-67 ponad 55% wykazywały lepszą odpowiedź na ChTx na bazie związków platyny, a mimo to odznaczały się niższą o 4 miesiące medianą czasu przeżycia niż NET G3 w niższym zakresie wartości indeksu proliferacyjnego (20–55%) [13].

Opisano dobrze zróżnicowane g-NET o różnych stopniach złośliwości (G1–G3) niezwiązane z przewlekłym zanikowym zapaleniem żołądka. Opisano również nowotwory żołądka o charakterze mieszanym – endokrynno- egzokrynnym (MiNEN, mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasms) [11]. Do tej pory w literaturze stwierdzono 68 takich przypadków, lecz brak jest dostępnych danych na temat przeżywalności [6].

1.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Według statystyk amerykańskich stanowią 2–3% wszystkich guzów układu pokarmowego [2, 5, 14]. W 50–70% należą do wysokozróżnicowanych NET G1 (według WHO z 2017 r.). Wyróżnia się 5 typów guzów neuroendokrynnych dwunastnicy (d-NEN, duodenal NEN) [14]: 1) gastrinoma (27–58%), 2) nowotwory nieczynne hormonalnie, ale z dodatnim badaniem immunohistochemicznym na obecność serotoniny i kalcytoniny, 3) produkujące somatostatynę (SST, somatostatin) (23–75%), 4) niskozróżnicowane raki dwunastnicy oraz 5) nowotwory typu przyzwojaka gangliocytowego (rzadko występujące). Niektórzy wyłączają z tej grupy guzy zlokalizowane w brodawce Vatera i jej okolicy (ok. 20% NEN), które przebiegiem klinicznym bardziej przypominają nowotwory trzustki i często współistnieją z chorobą Recklinghausena (neurofibromatozą typu 1, NF-1) [14].

Część autorów zalicza guzy neuroendokrynne brodawki Vatera do nowotworów neuroendokrynnych dróg żółciowych (oprócz nowotworów neuroendokrynnych pęcherzyka żółciowego i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych) i stanowią one około 60% tych guzów. Nowotwory neuroendokrynne brodawki Vatera w 50–70% należą do wysokozróżnicowanych NEN (G1 i G2), w przeciwieństwie do nowotworów neuroendokrynnych pęcherzyka żółciowego, które w 90–100% należą do raków neuroendokrynnych – G3 [15, 16].

U mniej niż 10% pacjentów z NF-1 rozwija się NEN, który niemal zawsze jest guzem typu somatostatinoma dwunastnicy, najczęściej przebiegającym bez objawów klinicznych. W ostatnim czasie rzeczywiste istnienie odrębnego zespołu klinicznego somatostatinoma jest kwestionowane, ponieważ żaden z opisanych przez Garbrechta i wsp. 46 chorych z histopatologicznie rozpoznanym guzem typu somatostatinoma nie prezentował pełnych objawów proponowanych dla tego zespołu [17].

Ponad 90% d-NEN zlokalizowanych jest w opuszce (58%) i części zstępującej (33%) dwunastnicy. d-NEN są zazwyczaj małe (> 75% jest < 2 cm średnicy), ograniczone do błony śluzowej i podśluzowej, jednak w momencie rozpoznania w 40–60% przypadków obecne są przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych. Przerzuty do wątroby występują u mniej niż 10% chorych. Mnogie d-NEN sugerują MEN-1 [12].

2. Charakterystyka kliniczna

2.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Typ1 g-NEN nie ma charakterystycznego obrazu klinicznego. Zazwyczaj rozpoznawany jest podczas gastroskopii wykonywanej z powodu objawów dyspeptycznych. Choroba przebiega najczęściej łagodnie i po leczeniu endoskopowym lub chirurgicznym wymaga jedynie okresowej kontroli endoskopowej. Cechą charakterystyczną jest jej nawrotowość – średni czas do nawrotu wynosi 24 miesiące [10].

W typie 2 g-NEN dominują objawy ZES (opisane przy gastrinoma). Konieczne jest wykonanie badań opisanych w „Zaleceniach ogólnych dotyczących postępowania w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowanych przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)” (patrz s. 111–137).

Raki g-NEC objawiają się klinicznie bólami brzucha, niedokrwistością i utratą masy ciała. Charakteryzują się złośliwym przebiegiem i najczęściej są już rozsiane w momencie rozpoznania [7].

Nowotwory neuroendokrynne żołądka bardzo rzadko (< 1%) są przyczyną atypowego zespołu rakowiaka (współistnienie przerzutów do wątroby). Napadowe zaczerwienienie twarzy trwa zwykle dłużej, łączy się ze łzawieniem, często ze spadkiem ciśnienia tętniczego. W odróżnieniu od typowego zespołu rakowiaka nadmiar histaminy może powodować przerost skóry twarzy („twarz lwia”) i jej zasinienie. Zdarza się także uszkodzenie wsierdzia [18].

2.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

2.2.1. Gastrinoma

Gastrinoma są nowotworami neuroendokrynnymi zlokalizowanymi w dwunastnicy (70%), trzustce (25%), rzadko w innych lokalizacjach (5%: żołądek, wątroba, jajnik, płuca), wydzielającymi gastrynę i powodującymi zespół kliniczny ZES. Hipergastrynemia powoduje hipersekrecję kwasu żołądkowego i w rezultacie chorobę wrzodową oraz chorobę refluksową o ciężkim przebiegu [19, 20].

Gastrinoma są nowotworami wysokozróżnicowanymi (NET G1/G2). Guzy te mają charakter złośliwy w 60–90% przypadków.

W ostatnim czasie zwrócono uwagę, że 81% pacjentów z ZES spowodowanym guzem dwunastnicy (czyli 60–95% wszystkich chorych z ZES) ma w wywiadzie długotrwałe nadużywanie alkoholu (> 50 g/24 h). Może być to zatem istotny czynnik ryzyka ZES [21].

Na uwagę zasługują, zależne od lokalizacji i współistnienia MEN-1, cechy gastrinoma [12, 20, 22, 23].

Gastrinoma dwunastnicy:

• 60–80% przypadków postaci sporadycznej zlokalizowanych jest w dwunastnicy,
• 90–100% ZES/MEN-1 jest zlokalizowanych w dwunastnicy,
• są małe (77% < 1 cm), mogą być mnogie,
• wykazują inwazyjność miejscową,
• najczęściej zlokalizowane są w opuszce i części zstępującej dwunastnicy,
• dają przerzuty do najbliższych węzłów chłonnych, możliwe jest też wystąpienie ogniska pierwotnego w węźle chłonnym okołotrzustkowym [24],
• przerzuty do wątroby występują rzadko (5–10%).
• Gastrinoma trzustki:
• są duże (średnio 3,8 cm, 6% < 1 cm),
• mogą się lokalizować w każdej części trzustki,
• częste są przerzuty do wątroby (25–35%).
• Gastrinoma w przebiegu MEN-1/ZES:
• u 20–30% pacjentów z ZES rozpoznaje się MEN-1,
• MEN-1/ZES w 70–100% ma lokalizację dwunastniczą, prawie zawsze guzy są mnogie,
• 15% ma agresywny przebieg kliniczny,
• średni wiek w momencie rozpoznania: 32–35 lat (dla postaci sporadycznej: 48–55 lat),
• u 45% chorych objawy ZES wyprzedzają o kilka lat hiperkalcemię objawową,
• 25% chorych z MEN-1/ZES ma ujemny wywiad rodzinny w kierunku MEN-1.

W sporadycznym ZES guzy gastrynowe mogą okazjonalnie występować w wątrobie (< 1%) oraz wątrobie/drogach żółciowych [20, 25–27], co niedawno wykazano także dla pacjentów z MEN-1/ZES [28].

Zespół Zollingera-Ellisona należy podejrzewać u chorych z chorobą wrzodową [20]:

• z mnogimi owrzodzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, z nietypową ich lokalizacją,
• nawrotami po leczeniu,
• współistnieniem ciężkiego zapalenia przełyku,
• negatywnym badaniem w kierunku Helicobacter pylori,
• powikłaniami choroby wrzodowej (perforacja przewodu pokarmowego, krwawienia),
• biegunką,
• pogrubieniem fałdów błony śluzowej żołądka (u 92% chorych z ZES).

Najczęstszymi objawami są : uporczywy ból brzucha (u 79–100%), nudności (u 38%), wymioty (u 24%), biegunka (u 30–75%) ustępująca po zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej (PPI, protein pump inhibitors) – co jest bardzo charakterystyczną cechą – utrata masy ciała (u 12%), krwawienia z przewodu pokarmowego. Objawy kliniczne nie różnią się pomiędzy trzustkową i dwunastniczą lokalizacją gastrinoma [20].

Infekcja H. pylori jest obecna rzadziej u pacjentów z ZES (u 24–48%) w porównaniu z przypadkami choroby wrzodowej, których powodem nie jest nadmierne wydzielanie gastryny (u 90%). Z tego powodu ujemne badanie w kierunku H. pylori u chorych z nawracającą chorobą wrzodową, którzy nie przyjmują NLPZ czy kwasu acetylosalicylowego, powinno budzić podejrzenie gastrinoma [29].

Przebieg kliniczny jest agresywny u około 25% chorych ze sporadyczną i u 15% chorych z ZES/MEN-1 postacią gastrinoma. Złymi prognostycznie czynnikami są [30]:

• nieadekwatna kontrola hipersekrecji kwasów żołądkowych,
• przerzuty do wątroby,
• płeć żeńska,
• sporadyczna postać,
• krótki przebieg od początkowych objawów do rozpoznania,
• wysokie stężenie gastryny na czczo (FSG, fasting serum gastrin),
• duży (1–3 cm) guz pierwotny,
• lokalizacja guza pierwotnego w trzustce,
• zespół ektopowego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, adrenocorticotrophin hormone), w przebiegu gastrinoma,
• przerzuty do kości,
• cechy histologiczne: angioinwazja, naciekanie perineum.

2.2.2. Inne nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Objawy kliniczne nieczynnych hormonalnie d-NEN to: ból w jamie brzusznej (u 9–64% chorych), krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (u 11–28%), żółtaczka (u 7–32%), niedokrwistość (u 11–28%), wymioty (u 4–8%) i zwężenie dwunastnicy (u 1%). Żółtaczka, poszerzenie dróg żółciowych, wymioty i biegunka często towarzyszą NEN zlokalizowanym w okolicy brodawki Vatera [30]. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy bardzo rzadko są przyczyną zespołu rakowiaka. Prawie zawsze jest to zespół atypowy (opisany wcześniej przy rakowiakach żołądka) [19].

Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy ektopowo wydzielające hormony

W piśmiennictwie można znaleźć opisy dotyczące przypadków d-NEN przebiegających z zespołem Cushinga (5–15% pacjentów), z akromegalią (ektopowe wydzielanie hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH, growth hormone releasing hormone), objawami insulinoma, glukagonoma i czerwienicy prawdziwej [31].

2.2.3. Nieczynne hormonalnie nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Nie powodują hormonalnie zależnych objawów klinicznych, jednak badaniem immunohistochemicznym stwierdza się w guzie obecność gastryny, serotoniny, kalcytoniny i somatostatyny. Nowotwory te stanowią 70–98% guzów dwunastnicy. Zaliczają się do nich przyzwojaki gangliocytowe, które lokalizują się najczęściej w okolicy okołoopuszkowej. Są to zwykle naciekające warstwę mięśniową duże guzy, ich przebieg jest łagodny [32].

3. Diagnostyka

3.1. Diagnostyka biochemiczna

3.1.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Diagnostyka biochemiczna w g-NET typu 1 obejmuje oznaczenie stężenia następujących parametrów:

• chromogranina A (CgA, chromogranin A) w surowicy [33] (*poziom dowodów 5),
• gastryna na czczo [18] (*poziom dowodów 5),
• kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA, 5-hydroksyindoloacetic acid) w dobowej zbiórce moczu (*poziom dowodów 5),
• serotonina w surowicy; oznaczenie należy wykonywać wyłącznie u pacjentów z atypowym (rzadko typowym) zespołem rakowiaka (*poziom dowodów 5),
• stężenie witaminy B12 u chorych z hipergastrynemią (*poziom dowodów 3).

Pomocne w rozpoznaniu może być oznaczanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta (beta-hCG, human chorionic gonadotropin) (obecność w ziarnistościach komórek guza, możliwość wydzielania ektopowego) [33].

W diagnostyce biochemicznej w NET typu 2, aby potwierdzić rozpoznanie ZES, należy:

• oznaczyć stężenie gastryny w surowicy na czczo (*poziom dowodów 3),
• ocenić stężenie gastryny w surowicy po stymulacji, to jest test z sekretyną (2 j./kg mc. i.v.) lub glukonianem wapnia w przypadkach wątpliwych (*poziom dowodów 3),
• ocenić stężenie gastryny w surowicy u chorych operowanych z powodu gastrinoma 3–12 miesięcy po zabiegu, a następnie kontrolnie co 6–12 przez 3–4 lata (*poziom dowodów 5),
• oznaczyć stężenie CgA w surowicy (*poziom dowodów 5),
• w sytuacjach wątpliwych, dotyczących różnicowania przyczyn hipergastrynemii wtórnej – oznaczenie pH treści żołądka (pH < 2) [34] (*poziom dowodów 4),
• w przypadku podejrzenia zespołu MEN-1 należy wykonać badania przesiewowe opisane w „Zaleceniach ogólnych dotyczących postępowania w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowanych przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)” (patrz s. 111–137). Współistnienie zespołu MEN-1 wymaga potwierdzenia badaniami genetycznymi [12] (*poziom dowodów 4).

Diagnostyka ZES

Rozpoznanie ZES wymaga stwierdzenia hipergastrynemii na czczo w obecności hipersekrecji kwasu solnego albo niskiego pH (pH < 2) środowiska żołądka. W praktyce diagnostykę rozpoczyna oznaczenie w surowicy stężenia gastryny na czczo (FSG), które jest zwiększone u 98% chorych z ZES. Stwierdzenie hipergastrynemii nie jest wystarczające do rozpoznania ZES, ponieważ istnieją inne niż gastrinoma przyczyny zwiększenia stężenia gastryny [5, 8]:

• z hipochlorhydrią: zanikowe zapalenie żołądka, stosowanie PPI,
• z hiperchlorhydrią: infekcja H. pylori, zwężenie odźwiernika, niewydolność nerek, antral G-cell syndromes, zespół krótkiego jelita.

U 40–60% chorych z ZES wartość FSG jest mniejsza niż 10-krotność prawidłowego stężenia gastryny na czczo i jest porównywalna do jej stężeń w przebiegu infekcji H. pylori. Z tego między innymi powodu konieczna jest skuteczna eradykacja H. pylori przed wdrożeniem diagnostyki w kierunku gastrinoma [8].

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora histaminowego H2 zwiększają stężenia gastryny i CgA we krwi, dlatego wcześniej zalecano, że PPI powinny zostać odstawione na 10–14 dni przed planowanym oznaczeniem stężenia gastryny we krwi. U chorych z podejrzeniem gastrinoma można w tym okresie zastąpić PPI doustnymi preparatami antagonistów receptora H2, ale wskazane jest, by zostały one również odstawione na 48 godzin przed badaniem [8]. Ponieważ nagłe odstawienie PPI u pacjenta z ZES może spowodować wystąpienie powikłań wynikających z gwałtownego zwiększenia wydzielania kwasu solnego, obecnie część ekspertów zaleca przeprowadzanie diagnostyki bez odstawiania PPI bądź jedynie z próbą zmniejszenia dawki. Niestety, ustalenie rozpoznania jest wówczas bardzo trudne, a zastosowanie testu sekretynowego niemożliwe z uwagi na ryzyko wyniku fałszywie dodatniego. W wątpliwych przypadkach powinno się skierować pacjenta do ośrodka referencyjnego, a jeśli to nie jest możliwe, podjąć ostrożną próbę odstawienia PPI (u chorego bez objawów, bez aktywnej choroby wrzodowej) i zastosować antagonistów receptora H2.

Gastrinoma rozpoznaje się, gdy stężenie gastryny na czczo jest zwiększone ponad 10-krotnie i pH żołądka wynosi mniej niż 2. W większości przypadków zwiększonemu stężeniu gastryny towarzyszy zwiększone stężenie CgA w surowicy. Krew do oznaczeń gastryny powinna być pobierana na czczo. Jeżeli stężenie gastryny na czczo jest podwyższone mniej niż 10 razy, a pH soku żołądkowego jest ≤ 2, należy przeprowadzić test sekretynowy. Test wykonuje się na czczo, podając sekretynę dożylnie w dawce 2,0 j./kg masy ciała. Gastryna jest oznaczana w odpowiednich przedziałach czasowych w odniesieniu do momentu podania sekretyny wyrażonych w minutach: –15’, –1’, +2’, +5’, +10’, +15’, +20’, +30’. Potwierdzeniem rozpoznania gastrinoma jest zwiększenie stężenia gastryny o więcej niż 120 pg/ml w którymkolwiek punkcie pomiaru w stosunku do wartości wyjściowej. Czułość testu sekretynowego dla tej wartości przyrostu stężenia gastryny wynosi 94%, a specyficzność 100%. Podwyższenie wartości diagnostycznego przyrostu gastryny do 200 pg/ml obniża czułość testu do 82% [8].

Test stymulacji wydzielania gastryny dożylnym podaniem glukonianu wapnia ma mniejszą czułość, specyficzność i więcej działań niepożądanych. Wykonuje się go rzadko, tylko w przypadku braku możliwości wykonania testu sekretynowego lub gdy jest on ujemny, a istnieje duże kliniczne podejrzenie gastrinoma [18].

Oznaczając stężenia gastryny w kolejnych dniach, tylko u mniej niż 0,5% chorych z ZES stwierdza się wartości mieszczące się w zakresie referencyjnym. Z kolei pH soku żołądkowego powyżej 3 z dużym prawdopodobieństwem wyklucza istnienie gastrinoma. Ponieważ 20–25% przypadków gastrinoma jest składową zespołu MEN-1, u każdego chorego z ZES należy wykonać badania przesiewowe w kierunku MEN-1 opisane w „Zaleceniach ogólnych dotyczących postępowania w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowanych przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)” (patrz s. 111–137).

W niewielkim odsetku chorych z objawami klinicznymi ZES wynikającymi z nadmiernego wydzielania soku żołądkowego stężenie gastryny na czczo jest prawidłowe, a wynik testu z sekretyną ujemny. W takim przypadku powinno się ocenić stężenie cholecystokininy (CCK, cholecystokinin) w osoczu, ponieważ przyczyną może być guz P-NEN wydzielający CCK [35]. Sytuacja taka może powodować trudności diagnostyczne, gdyż mało które laboratorium jest w stanie miarodajnie ocenić stężenie CCK.

Diagnostyka biochemiczna w NEN typu 3:

• zaleca się oznaczenie CgA w surowicy (*poziom dowodów 5),
• poziom neuronospecyficznej enolazy (NSE, neuron-specific enolase) – jest wyższy w przypadku słabo zróżnicowanych nowotworów niż w przypadku NET i w istotny sposób wiąże się z czasem przeżycia (*poziom dowodów 5),
• ocena stężenia CgA (oraz dobowe wydalanie 5-HIAA z moczem w przypadku atypowego zespołu rakowiaka lub ACTH i kortyzolu w surowicy przy podejrzeniu nowotworu produkującego ACTH) (*poziom dowodów 5).

3.1.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Diagnostyka biochemiczna nowotworów endokrynnych dwunastnicy wymaga oznaczenia stężenia następujących parametrów:

• oznaczenie CgA (*poziom dowodów 5),
• gastryna u pacjentów z ZES, w uzasadnionych przypadkach test z sekretyną [33] (*poziom dowodów 3),
• przy klinicznych objawach sugerujący ektopową produkcję hormonów przez NEN dwunastnicy należy oznaczyć (zależnie od charakterystyki objawów klinicznych): stężenia ACTH i kortyzolu, insuliny i peptydu C oraz glukagonu, insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1) i hormonu wzrostu (GH, growth hormone), także w testach czynnościowych [33] (*poziom dowodów 5),
• u chorych z: NEN dwunastnicy i cechami klinicznymi zespołu MEN-1, dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku MEN-1, wieloogniskowym NEN dwunastnicy należy wykonać badania genetyczne w kierunku obecności germinalnej mutacji genu dla meniny. W guzie nie zaleca się badania mutacji somatycznej [12] (*poziom dowodów 4).

Minimalny zakres badań biochemicznych:

• CgA – niezależnie od zespołu objawów klinicznych (*poziom dowodów 5),
• gastryna – w ZES (*poziom dowodów 3),
• 5-HIAA – w zespole typowego i atypowego rakowiaka (*poziom dowodów 3),
• ACTH i kortyzol (w teście z 1 mg deksametazonu) przy podejrzeniu sekrecji ACTH przez nowotwór (*poziom dowodów 3).

3.2. Diagnostyka patomorfologiczna

3.2.1. Patogeneza

Nowotwory neuroendokrynne żołądka zwykle są nieczynnymi hormonalnie guzami z komórek ECL (enterochromaffin-like) produkujących histaminę, które przeważnie występują w trzonie i dnie żołądka. Rzadziej spotykanymi są liczne w odźwierniku komórki G produkujące gastrynę, komórki D produkujące somatostatynę rozproszone w małej ilości w całym żołądku oraz bardzo rzadko obecne w żołądku komórki ECL produkujące serotoninę [8, 9]. Nowotwory neuroendokrynne żołądka dzielone są na 3 typy w zależności od ich cech kliniczno- morfologicznych według American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging (8. wydanie z 2017 r.) [36] i Union for International Cancer Control (UICC) (8. wydanie z 2017 r.) [37]. Charakterystykę poszczególnych grup nowotworów przedstawiono w tabeli I.

Typ 1 NET żołądka występuje najczęściej. Rozwija się w błonie śluzowej żołądka w przebiegu zapalenia zanikowego z towarzyszącą hipergastrynemią pod postacią mnogich polipów i guzków w trzonie żołądka. Prekursorem jest linijna lub guzkowa hiperplazja komórek ECL, która wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju ECLoma [6]. Zmiany typu 1 są zwykle łagodne, mogą zanikać po resekcji części przedodźwiernikowej, choć obecnie nie zaleca się tego typu leczenia [38].

Diagnostyka patomorfologiczna wymaga w przypadku stwierdzenia mnogich polipów żołądka odróżnienia ECLoma od innych zmian typu polipów hiperplastycznych, zapalnych, gruczolaków lub wczesnego raka typu 0-I. Zalecane jest pobieranie biopsji z różnych zmian, zwłaszcza różniących się wyglądem makroskopowym, oraz z dna i trzonu żołądka celem weryfikacji zapalenia zanikowego [6].

Typ 2 NET żołądka występuje rzadko. Zwykle są to guzki średnicy powyżej 2 cm naciekające mięśniówkę właściwą i wykazujące cechy angioinwazyjności. Zalecane są badania mutacji germinalnej u osób z podejrzeniem zespołu MEN-1 w przypadkach z ECLoma i zespołem Zollingera-Ellisona lub z wywiadem rodzinnym wskazującym na występowanie MEN-1 lub mnogich guzków bez cech zapalenia zanikowego żołądka. Badanie mutacji somatycznych w NET żołądka nie jest wskazane [12].

Typy 1 i 2 NET żołądka zwykle są wysokodojrzałymi nowotworami neuroendokrynnymi (NET G1, NET G2).

Typ 3 jest drugim co do częstości występowania nowotworem neuroendokrynnym żołądka. Jest on guzem sporadycznym, niezwiązanym z zapaleniem zanikowym lub hiperplazją komórek neuroendokrynnych. Średnica nowotworu powyżej 2 cm, angioinwazja i naciekanie mięśniówki właściwej są czynnikami ryzyka powstawania przerzutów. Jest to nowotwór o złym rokowaniu, szybkim i agresywnym przebiegu [6, 7].

3.2.2. Algorytm diagnostyczny

Diagnostyka NEN żołądka opera się na badaniu histopatologicznym polipów po ich endoskopowym wycięciu w przypadku typu 1 i 2 (NET G1, NET G2) lub materiału operacyjnego w wyniku resekcji żołądka z węzłami chłonnymi w typie 3 (NET G3, NEC) żołądka [11, 36, 37].

A. Ocena mikroskopowa typu 1 NET żołądka

Typ 1 NET żołądka jest wysokodojrzałym nowotworem neuroendokrynnym o makroskopowym obrazie polipa/-ów. Najczęściej w tych przypadkach diagnozowane są NET G1, a tylko sporadycznie NET G2 [6].

W ocenie mikroskopowej należy określić następujące parametry:

• typ nowotworu według klasyfikacji WHO z 2017 roku [11],
• stopień dojrzałości G na podstawie indeksu proliferacyjnego Ki-67/MIB1 oraz liczby figur podziału,
• margines odcięcia polipa,
• cechy angioinwazyjności.

B. Ocena makroskopowa materiału operacyjnego uwzględnia następujące parametry [39]:

• wymiary przesłanego do badania fragmentu żołądka z opisem położenia guza w stosunku do marginesów resekcji;
• wymiary guza (jeśli to możliwe w 3 wymiarach); stan błony śluzowej na wysokości guza (owrzodziała/nieowrzodziała); stosunek guza do poszczególnych warstw ściany żołądka; obraz guza na przekrojach z uwzględnieniem obszarów martwicy i wylewów krwi;
• liczbę i wielkość węzłów chłonnych;
• obraz błony śluzowej w pozostałej części preparatu (wszystkie stwierdzone zmiany należy poddać badaniu histopatologicznemu);
• obecność innych zmian w ścianie żołądka;
• szerokość marginesów operacyjnych.

C. Ocena mikroskopowa materiału operacyjnego opiera się na ocenie następujących parametrów:

• typu histologicznego NEN według klasyfikacji WHO z 2017 roku [11] z podziałem na NET G1 i NET G2 z uzupełnieniem w rzadko występujących przypadkach o guzy wysokozróżnicowane typu NET G3 według 8. wydania AJCC Cancer Staging z 2017 roku [36] oraz 8. wydania UICC z 2017 roku [37]. Wysokozłośliwe raki NEC i nowotwory mieszane kwalifikowane są według kryteriów dla klasycznych raków gruczołowych;
• stopnia histologicznej dojrzałości G według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych (ENETS, European Neuroendocrine Tumor Society) z 2016/WHO z 2017 roku z oceną liczby figur podziału w 10 dużych polach widzenia i indeksu proliferacyjnego Ki-67 liczonym procentem komórek guza z immunohistochemiczną ekspresją MIB1 na 500 do 2000 komórek guza w hot spot;
• stopnia zaawansowania patomorfologicznego pTNM według AJCC/UICC (tab. II);
• ocenie marginesów chirurgicznych;
• mian w błonie śluzowej żołądka poza guzem:
  • obecność/brak zanikowego zapalenia,
  • obecność rozrostu komórek ECL,
  • pozostałe zmiany;
• ocenie immunohistochemicznej ekspresji markerów neuroendokrynnych CgA i synaptofizyny oraz aktywności proliferacyjnej Ki-67/MIB (obowiązkowo);
• ocenie immunohistochemicznej markerów: NSE, CD56, CDX2, serotoniny (warunkowo).

W „Zaleceniach ogólnych dotyczących postępowania w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowanych przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)” (patrz s. 111–137) przedstawiono typy histologiczne NEN według zaleceń WHO z 2017 roku oraz stopień histologicznej dojrzałości (G, grade) według kryteriów ENETS z 2016 roku/WHO z 2017 roku.

3.2.3. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Według klasyfikacji WHO z 2017 roku [11] nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy zwykle są wysokozróżnicowanymi NET G1 (50–75% przypadków), rzadziej NET G2 (25–50% przypadków) i sporadycznie niskozróżnicowanymi rakami neuroendokrynnymi (do 3% przypadków).

Oceny dojrzałości histologicznej (grading) nowotworów neuroendokrynnych dokonuje się na podstawie oceny aktywności mitotycznej (na 10 dużych pól widzenia) oraz aktywności proliferacyjnej mierzonej za pomocą indeksu Ki-67.

Algorytm diagnostyczny

Raport histopatologiczny z oceny materiału operacyjnego nowotworów neuroendokrynnych dwunastnicy powinien uwzględniać:

A. Opis makroskopowy [39]:

• wymiary przesłanego do badania fragmentu dwunastnicy z opisem położenia guza w stosunku do marginesów resekcji i tkanek otaczających;
• wymiary guza (jeśli to możliwe w 3 wymiarach); stan błony śluzowej na wysokości guza (owrzodziała/nieowrzodziała); stosunek guza do poszczególnych warstw ściany dwunastnicy i sąsiadujących tkanek; obraz guza na przekrojach z uwzględnieniem obszarów martwicy i wylewów krwi;
• liczba i wielkość węzłów chłonnych;
• obraz błony śluzowej w pozostałej części preparatu (wszystkie stwierdzone zmiany należy poddać badaniu histopatologicznemu);
• obecność innych zmian w ścianie dwunastnicy

B. Opis mikroskopowy:

• rozpoznanie histopatologiczne (z uwzględnieniem wszystkich cech zawartych w klasyfikacji):
  • typ histologiczny według klasyfikacji WHO z 2017 roku [11] i kryteriów z 8. wydania AJCC Cancer Staging z 2017 roku [36] oraz 8. wydania UICC z 2017 roku [37],
  • stopień histologicznej dojrzałości (G, grading) według ENETS z 2016 roku/WHO z 2017 roku i kryteriów z 8. wydania AJCC Cancer Staging z 2017 roku oraz 8. wydania UICC z 2017 roku (patrz s. 111–137),
  • stopień patomorfologicznego zaawansowania pTNM według 8. wydania AJCC Cancer Staging z 2017 roku [36] oraz 8. wydania UICC z 2017 roku [37];
• obecność/brak cech angioinwazji;
• stosunek guza do anatomicznych warstw ściany dwunastnicy i tkanek sąsiadujących (głębokość nacieku).
• szerokość marginesów operacyjnych;
• zmiany w błonie śluzowej dwunastnicy poza guzem;
• obowiązkowe badanie immunohistochemiczne: CgA , synaptofizyna i Ki-67/MIB1;
• warunkowo ocena właściwości neuroendokrynnych nowotworu w badaniu immunohistochemicznym (należy podać natężenie i równomierność reakcji oraz ewentualnie zaznaczyć producenta użytych odczynników, u pacjentów z zespołem MEN-1 i gastrinoma zlokalizowanym w dwunastnicy należy dokonać oceny immunohistochemicznej ekspresji gastryny i innych hormonów, zarówno w guzie pierwotnym, jak i w ogniskach przerzutowych): gastryna, serotonina, analogi somatostatyny (SSA, somatostatin analogue) (dodatkowo PP, kalcytonina, insulina, glukagon); S-100, NSE (w przypadku przyzwojaka gangliocytowego);
• biopsja aspiracyjna cienkoigłowa może być przydatną metodą w ocenie stopnia klinicznego zaawansowania choroby (diagnostyka przerzutów nowotworowych w węzłach chłonnych i wątrobie); rozmazy cytologiczne można również wykorzystać do badań immunocytochemicznych.

Klasyfikacja TNM nowotworów neuroendokrynnych dwunastnicy (tab. II i III) [36, 37] (dla każdego T należy dodać „m” przy zmianach mnogich):

• T – guz pierwotny,
• TX – pierwotny guz nie może być oceniony,
• T1 – nowotwór nacieka tylko blaszkę właściwą lub błonę podśluzową i ≤ 1 cm średnicy (nowotwór dwunastnicy),
• T2 – nowotwór nacieka błonę mięśniową lub ma średnicę ponad 1 cm (nowotwory dwunastnicy); nowotwór przez zwieracz nacieka błonę podśluzową lub mięśniówkę właściwą lub ma średnicę powyżej 1 cm (nowotwory brodawki),
• T3 – nowotwór nacieka trzustkę lub tkankę tłuszczową okołotrzustkową,
• T4 – nowotwór nacieka otrzewną lub inne narządy.

N – regionalne węzły chłonne:

• NX – regionalne węzły chłonne nie mogą być ocenione,
• N0 – brak przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych,
• N1 – obecne przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych.

M – odległe przerzuty:

• MX – odległe przerzuty nie mogą być ocenione,
• M0 – brak odległych przerzutów,
• M1 – obecne przerzuty odległe:
  • M1a – przerzuty ograniczone do wątroby,
  • M1b – przerzuty do co najmniej jednego miejsca poza wątrobą (np. płuco, jajnik, pozaregionalne węzły chłonne, otrzewna, kości),
  • M1c – przerzuty do wątroby i pozawątrobowe.

Klasyfikację zaawansowania klinicznego nowotworu (staging) przedstawiono w tabeli III.

Minimalny zakres badań patomorfologicznych

Minimalny raport histopatologiczny NEN żołądka i dwunastnicy powinien zawierać:

• typ histologiczny nowotworu według klasyfikacji WHO z 2017 roku z podziałem na wysokozróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (NET G1, NET G2 i NET G3) oraz raki neuroendokrynne (NEC) i nowotwory mieszane egzoendokrynne MiNEN (patrz s. 111–137);
• stopień histologicznej dojrzałości G odnoszący się do nowotworów wysokozróżnicowanych (NET G1, NET G2, NET G3);
• ocenę marginesów polipektomii lub chirurgicznych w materiale operacyjnym;
• stopień histopatologicznego zaawansowania pTNM według klasyfikacji ENETS i AJCC lub UICC (ważne jest, aby w każdym przypadku podać afiliację klasyfikacji).

Rozpoznanie histopatologiczne NEN należy obowiązkowo potwierdzić badaniami immunohistochemicznymi, oceniając ekspresję markerów neuroendokrynnych synaptofizyny i chromograniny A oraz aktywność proliferacyjną Ki-67 przy użyciu przeciwciała MIB1 (*poziom dowodów 3).

3.3. Diagnostyka lokalizacyjna nowotworów neuroendokrynnych żołądka i dwunastnicy

3.3.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 1

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 1 występują zazwyczaj jako mnogie małe zmiany polipowate mniejsze niż 1–2 cm u chorych z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka. Podstawowe badanie w diagnostyce obrazowej stanowi endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego z biopsją i/lub usunięciem największej ze zmian w całości do badania histopatologicznego. Oprócz tego należy pobrać 2 wycinki do badania histopatologicznego z części przedodźwiernikowej oraz 4 z dna/trzonu żołądka [6, 40, 41]. Wskazane jest także pobranie bioptatu z części przedodźwiernikowej i z trzonu żołądka na szybki test ureazowy, jeśli infekcji H. pylori nie oceniono innymi metodami.

W przypadku zmian większych niż 1–2 cm i/lub mnogich przed podjęciem decyzji o leczeniu endoskopowym należy wykonać ultrasonografię endoskopową (EUS, endoscopic ultrasonography) w celu oceny głębokości nacieku śródściennego [10, 42].

W wybranych przypadkach w celu oceny stopnia zaawansowania choroby należy rozważyć wykonanie jako badania wstępnego (wyjściowego) 3-fazowej tomografii komputerowej (CT, computed tomography) po maksymalnym wypełnieniu żołądka wodą oraz po podaniu i.v. środka kontrastowego, badanie należy powtarzać co 6 miesięcy lub w zależności od objawów klinicznych przeprowadzać je jako badanie kontrolne podczas obserwacji klinicznej [43].

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 2:

Podobnie jak w przypadku zmian typu 1 – są zwykle małe (< 1–2 cm), często mnogie, o charakterze polipowatym, zlokalizowane zazwyczaj w dnie i trzonie żołądka. Ponieważ rozwijają się w przebiegu gastrinoma, mogą się wiązać z innymi zmianami, takimi jak ciężkie refluksowe zapalenie przełyku czy pogrubienie fałdów błony śluzowej żołądka. Podstawowe znaczenie diagnostyczne ma badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego z biopsją i/lub usunięciem zmiany w całości, a w przypadkach zmian większych i/lub mnogich należy pobrać wycinki ze zmiany do badania histopatologicznego oraz pobrać 2 wycinki do badania histopatologicznego z części przedodźwiernikowej i 4 z dna/trzonu żołądka i przeprowadzić badania dla określenia infekcji H. pylori [6].

W przypadku zmian przekraczających 1–2 cm i/lub mnogich należy wykonać EUS w celu oceny głębokości nacieku śródściennego [10, 42].

Jak w przypadku zmian typu 1 w celu wykluczenia przerzutów należy w dalszej kolejności rozważyć wykonanie 3-fazowej tomografii komputerowej jako badania wstępnego (wyjściowego) oraz następnie co 6 miesięcy lub w zależności od objawów klinicznych jako badania kontrolnego podczas klinicznej obserwacji [43].

Radiozotopowe obrazowanie receptorów somatostatynowych (SRI, somatostatin receptor imaging) w przypadku zmian wysokozróżnicowanych należy przeprowadzić w celu oceny stadium zaawansowania choroby, podczas klinicznej obserwacji choroby, zwykle co 9–12 miesięcy lub w zależności od objawów klinicznych oraz przy braku zgodności badań klinicznych, biochemicznych i strukturalnych. Jest to badanie wymagane przed rozpoczęciem leczenia analogami somatostatyny/PRRT [6].

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 3 (sporadyczne)

Zmiany są zazwyczaj zlokalizowane w dnie i trzonie żołądka, pojedyncze, duże, o średnicy większej niż 2 cm, z owrzodzeniami na powierzchni. Należy wykonać badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego z pobraniem wycinków ze zmiany w celu ustalenia rozpoznania.

Ultrasonografia endoskopowa może być wykorzystana do oceny głębokości nacieku śródściennego, występowania przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych [6].

Ultrasonografia (USG) jamy brzusznej pozwala na identyfikację przerzutów do wątroby oraz węzłów chłonnych przy optymalnych warunkach badania jamy brzusznej lub węzłów leżących powierzchownie i innych tkanek zajętych przez proces nowotworowy.

Badanie CT 3-fazowe po maksymalnym wypełnieniu żołądka wodą oraz po podaniu i.v. środka kontrastowego według protokołu jak w przypadku nowotworów neuroendokrynnych żołądka typu 1 należy wykonać każdorazowo w celu oceny stadium zaawansowania choroby jako badanie wstępne (wyjściowe) oraz jako badanie kontrolne podczas klinicznej obserwacji choroby, zwykle co 3–6 miesięcy lub w zależności od rozpoznania histopatologicznego, wyjściowego stadium zaawansowania oraz prowadzonego aktywnego leczenia przeciwnowotworowego w przypadku procesów zaawansowanych, nieresekcyjnych, z progresją luz bez progresji, a także w zależności od współistniejących objawów lokalnego zaawansowania czy objawów klinicznych i biochemicznych takich jak na przykład zespół rakowiaka [43, 44].

W przypadku braku możliwości wykonania CT (uczulenie na środki jodowe nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do wykonania badania, które może być przeprowadzone po odpowiedniej premedykacji przeciwuczuleniowej) należy wykonać rezonans magnetyczny (MRI, magnetic resonance imaging) jamy brzusznej przed dożylnym podaniu i.v. środka kontrastowego i po podaniu. Do oceny zmian przerzutowych w wątrobie szczególnie przydatna jest sekwencja DWI oraz 3D, T1 przed kontrastem i po kontraście – badanie dynamiczne, na przykład LAVA/VIBE [44, 45].

Rezonans magnetyczny kręgosłupa lub scyntygrafię kości należy wykonać w przypadku klinicznego podejrzenia przerzutów do kości lub przerzutów widocznych w badaniu CT. Przy obecnych przerzutach do kości oraz współistnieniu klinicznych objawów (ból) należy rozważyć zastosowanie paliatywnej terapii radioizotopowej bólów kostnych (89Sr, 153Sm), po pozytywnej weryfikacji w badaniu scyntygraficznym kości za pomocą 99mTc MDP [46] (*poziom dowodów 3).

3.3.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Czułą metodą wykrywania guzów neuroendokrynnych dwunastnicy jest badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego wykonane endoskopem z optyką wprostną i boczną z biopsją i/lub usunięciem zmiany w całości do badania histopatologicznego. W przypadku hormonalnie czynnych guzów o charakterze gastrinoma endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego może wykazać charakterystyczne zmiany związane z hipersekrecją żołądkową, jak mnogie owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, a nawet jelita cienkiego, pogrubienie fałdów błony śluzowej żołądka czy ciężkie refluksowe zapalenie przełyku (zespół Zollingera-Ellisona) [6, 47].

Diagnostyka EUS z ewentualną biopsją aspiracyjną cienkoigłową powinna być wykonana w przypadkach większych zmian w celu oceny rozległości nacieku śródściennego oraz w każdym przypadku niediagnostycznego badania endoskopowego [48–51].

Aby ocenić stopień zaawansowania choroby, w dalszej kolejności należy wykonać:

• tomografię komputerową 3-fazową po dwuetapowym doustnym podaniu wody – 500 ml pół godziny przed badaniem i optymalnie 500 ml w zależności od możliwości i stanu klinicznego chorego bezpośrednio przed badaniem w celu optymalnego rozciągnięcia światła żołądka i dwunastnicy oraz po i.v. podaniu środka kontrastowego [44]. Badanie należy wykonać w celu oceny stadium zaawansowania choroby jako badanie wstępne (wyjściowe) oraz w zależności od stadium zaawansowania jako badanie kontrolne w trakcie prowadzenia aktywnego leczenia skojarzonego celem oceny skuteczności w przypadku zmian zaawansowanych;
• badanie SRI w przypadku zmian wysokozróżnicowanych należy wykonać w celu oceny stadium zaawansowania choroby, w trakcie klinicznej obserwacji choroby zwykle co 9–12 miesięcy lub w zależności od objawów klinicznych oraz przy braku zgodności badań klinicznych, biochemicznych i strukturalnych. Koniecznie należy wykonać badanie przed rozpoczęciem leczenia analogami somatostatyny/PRRT [6], w przypadku braku uwidocznienia guzów neuroendokrynnych dwunastnicy w badaniach strukturalnych i czynnościowych oraz w przypadku guza hormonalnie czynnego badaniem z wyboru jest śródoperacyjne badanie USG;
• rezonans magnetyczny kręgosłupa lub scyntygrafię kości należy wykonać w przypadku podejrzenia klinicznego obecności przerzutów do kości lub przerzutów widocznych w badaniu CT, w celu oceny stadium zaawansowania. Przy obecnych przerzutach do kości oraz współistnieniu klinicznych objawów (ból), do rozważenia użycie paliatywnej terapii radioizotopowej bólów kostnych, po pozytywnej weryfikacji w badaniu scyntygraficznym kości za pomocą 99mTc-MDP [46] (*poziom dowodów 3).

Minimalny zakres badań lokalizacyjnych:

• endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego z badaniem histopatologicznym pobranego materiału oraz ultrasonografia endoskopowa stanowią metodę z wyboru w diagnostyce większości nowotworów neuroendokrynnych żołądka i dwunastnicy;
• tomografia komputerowa jamy brzusznej po podaniu dożylnym środka kontrastowego, badanie metodą rezonansu magnetycznego oraz radioizotopowe obrazowanie receptorów somatostatynowych SRI powinny być wykorzystane do oceny zaawansowania choroby i wykrycia ewentualnych przerzutów odległych;
• u chorych z zaawansowaną chorobą (np. z przerzutami do wątroby) należy wykonać badania strukturalne (endoskopia, EUS, CT i MRI) oraz w NET radioizoptopowe obrazowanie receptorów somatostatynowych (SRI) celem optymalnego wyboru potencjalnych metod dalszego leczenia. (*poziom dowodów 3).

​4. Leczenie

4.1. Leczenie endoskopowe i chirurgiczne nowotworów neuroendokrynnych żołądka i dwunastnicy

4.1.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka (typ 1–3)

W przypadku nowotworów o wysokim stopniu zróżnicowania i wymiarach nieprzekraczających 1 cm możliwa tylko obserwacja i kontrolne badanie endoskopowe co 12 miesięcy [52] lub wycięcie endoskopowe [10].

W zmianach o wysokim stopniu zróżnicowania i wymiarach powyżej 1 cm, bez widocznego w badaniu EUS naciekania mięśniówki właściwej preferowaną metodą jest endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa (ESD, endoscopic submucosal dissection) [53]. Po leczeniu endoskopowym wskazane jest kontrolne badanie co 12 miesięcy [54–56].

W nowotworach typu 3, za wyjątkiem małych zmian, w których można rozważyć endoskopową dyssekcję podśluzówkową [57], metodą preferowana podobnie jak w pozostałych typach naciekających głęboko ścianę narządu jest zabieg chirurgiczny.

4.1.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

W guzach ≤ 1 cm, nienaciekających w badaniu EUS mięśniówki, po wykluczeniu przerzutów: jeśli są możliwości techniczne i dostęp do ośrodka dysponującego odpowiednim doświadczeniem można je usunąć metodą endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej [6, 58, 59]. Jeśli nie ma możliwości przeprowadzenia ESD, zalecane jest rozważenie miejscowego usunięcia chirurgicznego.

Guzy powyżej 2 cm oraz każdy guz z przerzutami do węzłów chłonnych niezależnie od rozmiarów powinien być leczony radykalnym zabiegiem chirurgicznym. Guzy o wymiarach 1–2 cm:

• bez zajęcia węzłów chłonnych – wycięcie miejscowe,
• z zajęciem węzłów chłonnych – radykalny zabieg chirurgiczny.

Nowotwory z przerzutami do wątroby – jeśli jest możliwość wycięcia chirurgicznego lub miejscowej ablacji przerzutów, powinno się wykonać radykalny zabieg chirurgiczny w obrębie dwunastnicy [60, 61].

4.1.3. Gastrinoma

Sporadyczny gastrinoma:

• jeśli nie ma uogólnienia choroby, to przy lokalizacji guza w obwodowej części trzustki należy wykonać dystalną pankreatektomię;
• przy lokalizacji w głowie trzustki – jeśli to technicznie możliwe, należy próbować wyłuszczyć guz, jeśli to niemożliwe, powinno się wykonać pankreatoduodenektomię;
• przy lokalizacji w ścianie dwunastnicy konieczne jest wykonanie duodenotomii z wycięciem guza lub pankreatoduodenektomii.
• gastrinoma w MEN-1 (najczęściej mnogi) – rzadko możliwe jest leczenie radykalne. Jeśli wydaje się, że choroba jest ograniczona, można podjąć próbę radykalnego zabiegu resekcyjnego [39].

Minimalny zakres leczenia endoskopowego/chirurgicznego:

• W NEN żołądka typu 1, powyżej 1 cm, bez nacieku mięśniówki właściwej leczeniem z wyboru jest endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa. Mniejsze guzy można obserwować.
• W NEN żołądka typu 3 leczeniem z wyboru, podobnie jak w pozostałych typach naciekających głęboko ścianę narządu, jest zabieg chirurgiczny.
• W NEN dwunastnicy ≤ 1 cm, bez nacieku mięśniówki właściwej, po wykluczeniu przerzutów leczeniem z wyboru jest endoskopowa dyssekcja podśluzówkowa. Guzy powyżej 2 cm oraz każdy guz z naciekiem mięśniówki właściwej i/lub przerzutami do węzłów chłonnych powinien być leczony operacyjnie.

W przypadku gastrinoma powinno się dążyć do operacyjnego usunięcia guza/guzów pierwotnych (*poziom dowodów 3).

4.2. Leczenie farmakologiczne

4.2.1. Nowotwory neuroendokrynne żołądka

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 1

​Z zasady pacjenci z NET żołądka typu 1 nie wymagają leczenia farmakologicznego [32]. Niekiedy podejmuje się indywidualne próby leczenia analogami somatostatyny (SSA), ponieważ hamują hipergastrynemię , zapobiegają rozrostowi komórek ECL i prowadzą do regresji guzów [6]. Należy jednak podkreślić, że nie porównywano działania SSA ze strategiami nadzoru, w związku z czym nie można ich zalecić do stosowania we wczesnym stadium choroby. Analogi somatostatyny mogą być użyteczne w leczeniu pacjentów z mnogimi niewielkimi zmianami, które są trudne do usunięcia drogą endoskopową [62]. Ich stosowanie może być opcją właściwą dla pacjentów z przerzutową postacią choroby i dowiedzioną ekspresją SSTR2, a także niską wartością Ki-67. W badaniach bez grup kontrolnych wykazano, że antagonista receptora gastryny i cholecystokininy – Netazepid – ma właściwości przeciwproliferacyjne w przypadku g-NEN [63, 64]. Jego stosowanie także nie może być uniwersalnie zalecane i konieczna jest ocena tego leku w randomizowanych badaniach kontrolowanych (*poziom dowodów 5).

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 2

Zespół Zollingera-Ellisona (ZES)

Terapia ZES ma na celu: 1) normalizację sekrecji kwasu solnego, 2) leczenie gastrinoma, 3) leczenie NET żołądka typu 2 (rozwija się u 13–30% chorych z ZES/MEN-1) [12].

Nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego w gastrinoma musi być hamowane farmakologicznie u wszystkich chorych z gastrinoma w celu zapobiegania powikłaniom.

Leczeniem z wyboru są PPI (*poziom dowodów 3). Wszystkie dostępne PPI (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) wykazują podobną skuteczność. U większości chorych skuteczne jest podawanie PPI raz lub dwa razy na dobę. Według dostępnych wytycznych [23, 30] PPI stosowane w dużych dawkach (3–4-krotna dawka standardowa) są lekami z wyboru. Zalecana dawka początkowa w sporadycznych postaciach ZES wynosi dla omeprazolu 60 mg raz dziennie, pantoprazolu 80 mg raz na dobę, rabeprazolu 60 mg raz na dobę, esomeprazolu 2 × 40 mg. U chorych z powikłaniami ZES (MEN-1 z hiperkalcemią, ciężkie objawy choroby refluksowej przełyku (GERD, gastroesophageal reflux disease) poprzedzająca resekcja Billroth II) stosuje się większe dawki leków antysekrecyjnych (dawki dobowe wynoszą odpowiednio dla omeprazolu do 120 mg, pantoprazolu 160 mg, rabeprazolu do 120 mg, esomeprazolu do 160 mg – każdy z nich w dwóch dawkach podzielonych) [7]. W szczególnych przypadkach terapię PPI można rozpocząć, podając lek drogą dożylną (np. pantoprazol 80 mg co 8 h [65]). Droga dożylna jest również zalecana przypadku braku możliwości doustnego stosowania leków. Dobra kontrola objawów wynikających z nadmiaru wydzielania kwasu solnego uzyskana poprzez terapię PPI umożliwia interwencję chirurgiczną [66]. Gdy leczenie chirurgiczne nie jest możliwe, terapię PPI należy kontynuować bezterminowo. Należy podkreślić, że u pacjentów, którzy przeszli udaną resekcję zmiany o charakterze gastrinoma, stosowanie PPI może być nadal konieczne, ponieważ u większości z nich, pomimo przeprowadzonej operacji, obserwuje się hipersekrecję [67]. Przerwanie leczenia PPI i w konsekwencji hipersekrecja z odbicia może prowadzić do ciężkich powikłań, takich jak perforacje i zwężania przewodu pokarmowego [68]. Jednocześnie warto zauważyć, że w trakcie obserwacji u część pacjentów można zmniejszyć dawki PPI [64].

Skuteczność i korzystny profil bezpieczeństwa długoterminowej terapii dużymi dawkami PPI został potwierdzony w przeprowadzonych badaniach [69].

Wyniki najnowszych badań [70–72] nie potwierdzają wcześniejszych doniesień dotyczących wpływu długotrwale stosowanych PPI na stężenie witaminy B12 oraz witaminy D3. W ostatnich latach pojawiają się natomiast doniesienia sugerujące zwiększone ryzyko infekcji Clostridium difficile i pozaszpitalnego zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących PPI.

Preparaty antagonistów receptora histaminowego H2 mogą również być stosowane u chorych z ZES. Należy pamiętać, że stosując inhibitory receptora H2, obserwuje się krótszy okres działania leków w porównaniu z PPI oraz zjawisko tachyfilaksji, co czyni te preparaty lekami II rzutu. Chorzy z gastrinoma wymagają większych i częstszych dawek antagonistów receptora histaminowego H2 niż pacjenci z idiopatyczną chorobą wrzodową. Możliwe jest również go w dużych dawkach w ciągłym wlewie dożylnym.

Długodziałające analogi somatostatyny nie są lekami I rzutu i powinny być użyte jedynie w przypadkach opornych na leczenie PPI złośliwych gastrinoma (*poziom dowodów 3). Obecnie trwają badania nad skutecznością leczenia chorych na g-NET typu 2 antagonistą receptora gastryny i cholecystokininy (Netazepid).

W zespole MEN-1 chirurgiczna resekcja przytarczyc w przypadku ich pierwotnej nadczynności zmniejsza nadmierne wydzielanie kwasu solnego [30].

W świetle wyników badania RADIANT-4 u chorych na zaawansowane NET G1/G2 nieczynne hormonalnie po stwierdzeniu progresji w ciągu 6 miesięcy zalecanym leczeniem jest ewerolimus (obecnie brak refundacji w Polsce) [73].

Nowotwory neuroendokrynne żołądka typu 3

Leczenie systemowe ma zastosowanie u chorych ze zmianami nieoperacyjnymi lub w stadium uogólnienia (CS IV) [6].

Rak neuroendokrynny żołądka (NEC)

U chorych z rozpoznaniem NEC zasady leczenia miejscowego i systemowego są analogiczne jak u chorych na gruczolakoraka. Leczeniem systemowym z wyboru jest chemioterapia (rekomendacje zawarte w części dotyczącej zaleceń ogólnych). Cytostatyki typu: 5-fluorouracil, kapecytabina, dakarbazyna, oksaliplatyna, streptozocyna czy temozolomid mogą być rozważane u chorych z progresją choroby w przerzutowych NEN i NEC w razie braku innych opcji terapeutycznych [74] (*poziom dowodów 3).

Brak jest badań dotyczących roli chemioterapii okołooperacyjnej u chorych na zaawansowanego miejscowo NEC żołądka. Po radykalnym leczeniu chirurgicznym NEC o wysokim indeksie proliferacyjnym (Ki-67 > 55%) zalecana jest uzupełniająca chemioterapia z zastosowaniem pochodnych platyny w skojarzeniu z etopozydem [75].

U chorych z chorobą nieresekcyjną, miejscowo zaawansowaną lub w stadium uogólnienia leczeniem z wyboru jest chemioterapia pod warunkiem zadowalającego stanu sprawności i prawidłowej czynności wątroby, nerek i szpiku (tę formę leczenia szczegółowo opisano w „Zalecenia ogólnych dotyczących postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowanych przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych)” na s. 111–137).

4.2.2. Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy

Leczenie gastrinoma należy prowadzić analogicznie jak dla NET typu 2 żołądka, natomiast dla pozostałych guzów – zwłaszcza rozsianych z towarzyszącym zespołem rakowiaka – jak dla guzów żołądka w analogicznym stopniu zaawansowania.

W leczeniu niskozróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych dwunastnicy należy stosować chemioterapię jak w leczeniu raka drobnokomórkowego.

Minimalny zakres dotyczący farmakoterapii:

1. Żołądek:

Typ 1 – eradykacja H. pylori (*poziom dowodów 3).

Typ 2 – eradykacja H. pylori, PPI (*poziom dowodów 3). Rozważenie analogów somatostatyny w przypadku: złośliwego gastrinoma, mnogich niewielkich zmian g-NET typu 1 (trudnych do usunięcia drogą endoskopową), przerzutowej postaci choroby z potwierdzoną ekspresją SSTR2, a także niską wartością Ki-67 (*poziom dowodów 5).

Typ 3 – chemioterapia u chorych w stadium nieresekcyjnego miejscowego zaawansowania i/lub uogólnienia (*poziom dowodów 3).

2. Dwunastnica:

ZES – PPI, antagoniści receptora histaminowego H2 (*poziom dowodów 3).

ZES/MEN-1 – PPI, leczenie hiperkalcemii (*poziom dowodów 3).

Nowotwory nieczynne hormonalnie – leczenie objawowe (*poziom dowodów 4).

Nowotwory czynne hormonalnie – leczenie specyficzne dla rodzaju aktywności hormonalnej, analogi somatostatyny (*poziom dowodów 3).

4.3. Leczenie radioizotopowe

4.3.1. Nowotwo ry neuroendokrynne żołądka i dwunastnicy

Terapia radioizotopowa znakowanymi analogami somatostatyny (PRRT, peptide receptor radionuclide therapy) jest formą leczenia paliatywnego, rzadko stosowaną w przypadku NET żołądka i dwunastnicy [46, 76, 77]. Kwalifikacja do leczenia odbywa się według zasad przedstawionych w części ogólnej.

W NET żołądka typu 1 lub typu 2 brak danych co do leczenia radioizotopowego. W NET żołądka typu 3 podstawową formą terapii, oprócz leczenia chirurgicznego, w przypadku rozsiewu choroby jest chemioterapia [78]. Informacje na temat wykorzystania PRRT w NET typu 3 żołądka są nieliczne, dane literaturowe obejmują tylko pojedyncze przypadki. Leczenie PRRT zarówno w NET typu 3 żołądka oraz NET dwunastnicy może być zastosowane w przypadku procesów zaawansowanych, nieresekcyjnych, progresywnych, po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia [79–81]. Terapia tego typu może być prowadzona w przypadku potwierdzenia wysokiej ekspresji receptorów somatostatynowych (SSTR) na komórkach guza nowotworowego za pomocą obrazowania receptorów somatostatynowych w badaniu SRI oraz przy braku przeciwwskazań do tego typu leczenia [79–84]. Wcześniejsza diagnostyka radioizotopowa pozwala na określenie zaawansowania procesu nowotworowego i kwalifikację do leczenia znakowanymi radioizotopowo analogami somatostatyny. Po przeprowadzonej PRRT obrazowanie receptorów somatostatynowych umożliwia ocenę jej skuteczność [85].

W NET przebiegających z objawami klinicznymi guza czynnego hormonalnie, takich jak zespół rakowiaka (żołądek) oraz zespół Zollingera-Ellisona (ZES, żołądek oraz dwunastnica), w których objawy chorobowe są nasilone lub brak kontroli objawów ze strony innych typów leczenia, należy wcześniej rozważyć PRRT, często w połączeniu z leczeniem objawowym z użyciem „zimnych” analogów somatostatyny [86]. W przypadku zaawansowanych postaci NET G3 żołądka i dwunastnicy można uwzględnić PRRT w przypadku wyczerpania się innych metod leczenia, przy zachowanej wysokiej ekspresji receptorów somatostatynowych w badaniu SRI. Dane literaturowe na ten temat są ograniczone do pojedynczych przypadków [46, 77, 79–81].

Podsumowanie

Terapia radioizotopowa znakowanymi analogami somatostatyny w NET w żołądka jest rzadko stosowana. Informacje na ten temat są bardzo ograniczone. Można ją rozważyć w przypadku NET żołądka typu 3, w stopniu zróżnicowania G1 i G2, epizodycznie w NET G3, w przypadku procesu zaawansowanego, nieresekcyjnego i progresywnego, przy braku skuteczności dotychczasowej terapii i/lub braku tolerancji wcześniejszego leczenia, pod warunkiem potwierdzenia wysokiej ekspresji receptorów w badaniu SRI (*poziom dowodów 4).

W NET dwunastnicy PRRT może być stosowana w przypadku procesu zaawansowanego, nieresekcyjnego i progresywnego, przy braku skuteczności dotychczasowej terapii i/lub braku tolerancji wcześniejszego leczenia, pod warunkiem potwierdzenia wysokiej ekspresji receptorów w badaniu SRI. Podobnie w NET G3 dwunastnicy można rozważyć PRRT po uwzględnieniu warunków terapii zamieszonych powyżej (*poziom dowodów 4).

Minimalny zakres leczenia radioizotopowego:

• Podstawową formą terapii w NET żołądka i dwunastnicy jest leczenie zabiegowe, endoskopowe lub chirurgiczne w przypadku większych zmian i braku możliwości leczenia endoskopowego.
• W przypadku NET G1 i G2 żołądka i dwunastnicy PRRT może być rozważona w przypadku procesów zaawansowanych, nieresekcyjnych i progresywnych, przy braku skuteczności dotychczasowego leczenia oraz przy potwierdzonej wysokiej ekspresji SSTR w badaniu SRI.

W NET G3 zarówno żołądka, jak i dwunastnicy PRRT rozważana jest indywidualnie przy zaawansowanym, progresywnym procesie chorobowym i nieskuteczności innych metod terapii oraz przy potwierdzonej wysokiej ekspresji SSTR w badaniu SRI (*poziom dowodów 4).

​Monitorowanie leczenia

Minimalny zakres badań do monitorowania przebiegu choroby [39]:

Badania biochemiczne

Żołądek:

• typ 1 i typ 2:
  • 1–3 lat – badanie podmiotowe i przedmiotowe co 6–12 miesięcy;
  • 4–10 lat – badanie podmiotowe i przedmiotowe co 12 miesięcy (*poziom dowodów 3).
• typ 3:
  • ​pierwszy rok: badanie podmiotowe i przedmiotowe co 3–12 miesięcy (*poziom dowodów 3), CgA co 3–12 miesięcy (*poziom dowodów 5);
  • 2–10 lat – badanie podmiotowe i przedmiotowe co 12 miesięcy (*poziom dowodów 3), CgA co 12 miesięcy (*poziom dowodów 5).

Dwunastnica:

• pierwszy rok: co 3–12 miesięcy badanie podmiotowe i przedmiotowe, CgA (*poziom dowodów 5);
• 2–10 lat: co 6–12 miesięcy badanie podmiotowe i przedmiotowe (*poziom dowodów 3), CgA (*poziom dowodów 5).

Gastrinoma:

• pierwszy rok: co 3–12 miesięcy badanie podmiotowe i przedmiotowe (*poziom dowodów 3), gastryna (*poziom dowodów 3), CgA (*poziom dowodów 5).
• 2–10 lat: co 6–12 miesięcy badanie podmiotowe i przedmiotowe (*poziom dowodów 3), gastryna (*poziom dowodów 3), CgA (*poziom dowodów 5).

Badania obrazowe

Żołądek:

• typ 1 i typ 2 badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego co 6–12 miesięcy, inne badania obrazowe (CT, MRI) w zależności od zaawansowania choroby;
• typ 3: badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego co 3–6 miesięcy, inne badania obrazowe (CT, MRI) co 3–6 miesięcy.

Dwunastnica:

• NET – badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego co 6–12 miesięcy, inne badania obrazowe (CT, MRI) w zależności od zaawansowania choroby co 6–12 miesięcy;
• NEC – badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego co 3–6 miesięcy, inne badania obrazowe (CT, MRI) co 3–6 miesięcy.

W wybranych przypadkach u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej ekspresją receptorów somatostatynowych w monitorowaniu NET należy uwzględnić badanie SRI.