Anna Kucharska M.D., Ph.D., Department of Paediatrics and Endocrinology, Medical University of Warsaw, Żwirki i Wigury 63A, 02-091 Warsaw, Poland, phone: +48 22 317 95 64, fax: +48 22 317 97 12, e-mail: ankucharska@wum.edu.pl

The manuscript was written under the auspices of the Polish Society of Paediatric Endocrinology and Diabetology.

Introduction

Thyroid hormones play a major role in the growth and maturation of cells and tissues in the foetal and neonatal period. Their dysfunctions at that time not only cause metabolic disorders, impaired nerve and muscle conduction, or heart diseases but also, first of all, disturb the maturation of nervous tissue, skeleton, and other body systems. Abnormalities resulting from the lack or excess of thyroid hormones in foetal and neonatal life lead to permanent changes that do not disappear even when the thyroid function is improved at a later time.

At gestation weeks 10 and 12 the thyroid of the foetus shows the presence of follicles storing iodine and thyroglobulin. At gestation weeks 11 and 12 thyroid hormones are detected in the foetal serum, although part of them comes from the mother. The level of thyroid hormones increases proportionally to gestation age and stabilises at week 27 and 28. At the same time, the production of thyroglobulin increases [1].

TSH is detected around gestation week 12 (3-4 mIU/l), and in the last two trimesters its level increases to 6-8 mIU/l. A negative feedback between the secretion of thyroid hormones and the release of TRH and TSH can be observed from approximately week 20-25 of foetal life. The hypothalamic TRH is detected only in the portal circulation of the pituitary. During pregnancy, a large amount of TRH present in peripheral blood is produced in the placenta and pancreas [1]. Part of TRH is transported to the mother, whereas TSH in the foetus increases around gestation week 25. The level of TSH in premature newborns born to mothers with Graves’ disease and transplacental transport of antibodies stimulating the thyroid decrease in a similar way only in the second half of pregnancy [1-3]. Between gestation weeks 36 and 40 at the latest, the possibility of the Wolff-Chaikoff effect appears, and therefore premature newborns are very sensitive to the action of large doses of iodine (used as a contrast medium or antiseptics) inhibiting thyroid function [1-3].

The serum level of TRH in the foetus is higher than in the mother due to the extrahypothalamic production of TRH and reduced activity of foetal plasma in TRH metabolism. The physiological significance of this phenomenon is unknown [1].

In the life of the foetus, tissue metabolism of thyroid hormones conditions the child’s growth and development. The process of thyroid hormone activation and deactivation involves three iodothyronine deiodinases, taking part in the regulation of T3 supply to growing tissues and protecting the foetus against excessive concentration of thyroid hormones. The physiological role of reduced T3 in the foetal period is unknown. It probably limits T3-regulated thermogenesis, and accelerates anabolic processes and tissue maturation in a growing foetus [1-3].

The placenta is permeable to thyroid hormones to a limited extent and the foetal hypothalamic-pituitary-thyroid system develops relatively independently of the hormonal level in the mother’s thyroid. In maternal hypothyroidism the placental iodine transport ensures normal production of thyroid hormones in the foetus. In hyperthyroidism in the mother, D3 deiodinase decomposes the excess of hormones in the placenta. The maternal placental T4 transfer plays a key role in the first half of pregnancy when the production of foetal hormones is small. These maternal hormones exert an impact on brain development between gestation weeks 10 and 20. The foetus takes advantage of T4 transferred to the amniotic fluid: the level of T4 in the amniotic fluid is approximately tenfold higher than in the foetal blood and almost equal to that of the mother [1-6]. Maternal hypothyroidism, especially when untreated before gestation week 17, impairs the psychomotor development of the child [7]. Preterm newborns are particularly at risk of thyroid hormone deficiency, which disturbs the development of neurocytes in the CNS [7].

The placenta is totally permeable to TRH, iodine, thyrostatic drugs, and antithyroid IgG antibodies. However, it is impermeable to maternal TSH and thyroglobulin.

Treatment of congenital hypothyroidism

In neonates with congenital hypothyroidism, thyroid hormone replacement therapy should be introduced as soon as possible. The initiation of treatment in the first two weeks of life gives the child a chance for normal intellectual and physical development [8-10]. In the most common primary hypothyroidism, levothyroxine preparations (L-T4) are considered to be the most effective. The therapy with complex thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) has not been found to be superior to L-T4 [11] therapy. Thyroxine, considered a prohormone, is produced only in the thyroid gland, whereas triiodothyronine, a biologically active form affecting the peripheral receptors, is formed in small amounts in the thyroid. Most of the triiodothyronine resources come from peripheral deiodination of T4 to T3 by tissue deiodinase. Their activity depends on TSH regulation. During normal function of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis, deiodinase activity is maintained sufficiently to allow proper conversion of L-T4 to triiodothyronine. Only in patients with secondary hypothyroidism might it be necessary to use complex formulas.

An initial L-T4 dose of 10-15 μg/kg/day should guarantee the normalisation of thyroid hormone levels within 1-2 weeks from the start of the treatment. The dosage depends on the degree of hypothyroidism. In children with severe hypothyroidism a higher dose is recommended (15 mg/kg/day), which facilitates the achievement of euthyreosis [12-16]. L-T4 is available in the form of pills containing variable doses. In some countries it is also available as a manufactured liquid with a standardised stable concentration of the active ingredient. These licensed liquid forms may be used in infants and young children as more convenient forms for precise dosing [17]. However, suspensions prepared in pharmacies should not be used because they do not guarantee a stable concentration of the drug. According to a recent study (2013) concerning the treatment of congenital hypothyroidism, generics are not recommended, due to their insufficient bioavailability [18].

Absorption of synthetic thyroxine is better at lower pH in the stomach. It is reduced in the presence of chelating agents contained in food. Calcium, iron, and a diet based on soy formulas significantly impair the absorption of L-T4 (Table I).

Table I. Factors changing bioavailability and metabolism of levothyroxine

L-T4 should be administered on an empty stomach, at least 30 minutes before a meal. In adults, the effective absorption can also be achieved by administering the drug in the evening, before falling asleep, after 2-3 hours of fasting [19]. The rate of drug absorption under recommended conditions may reach 80%. Currently, the drug may be administered to a child just before feeding, although the conditions and time of administration and the composition of a meal given with thyroxine should be stable to achieve a similar absorption and determine the due dose. In the case of infants and young children this significantly improves compliance with medical recommendations.

It is worthy of note that children with uncontrolled hypothyroidism have a higher risk of hypercalcaemia in response to prophylactic doses of vitamin D. Therefore, up to the time of hormonal alignment, vitamin D3 dosage should be carefully considered [20]. Most thyroxine preparations contain lactose. In cases of lactose intolerance or galactosaemia, L-T4 preparations that do not contain lactose should be advised.

Recommendations

• Treatment with Levothyroxine is recommended (L-T4).
• Treatment should be initiated as early as possible, not later than on the 14th day of life.
• The initial dose should be 10-15 μg/kg/day.
• The dose depends on the severity of hypothyroidism: in children with severe deficiency of thyroxine the dose should be higher (15 μg/kg/day).
• The drug should be administered orally in the form of crushed tablets dissolved in a small amount of water or breast milk.
• The drug is recommended in the form of a pill; a liquid form of thyroxine should be recommended only if it is manufactured at the factory and contains a homogenous concentration of the drug.
• It is not recommended to use L-T4 generics in infancy and in severe hypothyroidism.
• The drug should be administered on an empty stomach at least 30 minutes before eating. The drug can be administered in the evening, or just before a meal, but in such a case the daily dose should be applied always at the same time and with a meal of similar composition to eliminate differences in the drug absorption.
• The target dose is adjusted by means of TSH and fT4.
• In infants with congenital hypothyroidism vitamin D dosing should be carefully considered in the first weeks of life.
• Soy, iron, and calcium preparations should not be administered at the same time as thyroxine.
• The intravenous dose, if required, should account for 80% of the oral dose.
• Parents of a child with congenital hypothyroidism should receive written information about the recommended dosage and conditions of drug administration.

Monitoring the treatment of congenital hypothyroidism

The aim of the treatment is rapid normalisation of the levels of thyroid hormones in the blood. Within 1-2 weeks after treatment initiation and throughout the first year of life, fT4 should be found in the upper half of the normal level. Faster normalisation of thyroid hormones and higher concentrations of thyroxine in children with congenital hypothyroidism are associated with better intellectual development [21, 22].

FT4 concentration in the upper half reduces the risk of a relative decrease in the drug dose as compared to the rapidly increasing weight of the child [23]. Compliance with appropriate spacing between consecutive check-ups is very important for proper treatment monitoring [24, 25]. The dynamic physical development in the first year of life justifies frequent laboratory testing, which, depending on the rate of body weight changes, should be carried out at 1-3-month intervals. In the second and third year of age, the check-ups may be less frequent, but not more rarely than once every four months. It is still a critical period in the development of the CNS, and thyroid hormone deficiency at that time poses a risk for permanent consequences in the form of inferior intellectual development. Blood samples for the determination of thyroxine level should be taken no earlier than four hours after drug administration.

Apart from the assessment of thyroid dysfunction, the check-up should include the evaluation of psychomotor development, laboratory evaluation of hormonal alignment, and hearing assessment.

The dose of levothyroxine should ensure stable euthyreosis (Table II). Both insufficient and excessive dose of levothyroxine can cause permanent adverse effects in mental development [26]. A too high dose may cause premature fusion of cranial sutures and fontanelles [27], acceleration of skeletal age, and myocardial damage [28, 29].

Table II. Approximate substitution doses of levothyroxine in children (according to www.drugs.com)

Recommendations

• Assessment of proper hormonal alignment should be based on periodic determinations of TSH and fT4.
• Blood samples should be taken at least four hours after the administered dose.
• TSH should be within the range of the reference values for age, and fT4 in the upper half of the reference values for age.
• Dose reduction should not be recommended after a single fT4 increase observed in a single check-up; this requires further monitoring.
• Control Laboratory tests: TSH and fT4:
  • the first laboratory test recommended 7-14 days after the treatment;
  • subsequent check-ups every 14 days until full TSH normalisation;
  • in the first year, every 1-3 months;
  • in the second and third year of age, clinical and laboratory check-ups every 2-4 months;
  • after the third year of age until complete growth, a check-up, according to needs, every 3-12 months;
  • more frequent check-ups recommended in the case of unsatisfactory cooperation between the patient/parents and abnormal laboratory test results;
  • after a change in the dose or change of thyroxine preparation, laboratory control should be performed 4-6 weeks after the change.
• Excessive suppression of TSH and elevated fT4 should be avoided. Proper hormonal alignment is essential for normal physical and mental development of the child. Insufficient substitution or excessive doses may lead to developmental anomalies.

Special circumstances requiring a change in the L-T4 dose

The production of thyroid-hormone binding proteins, particularly thyroxine-binding globulins, is increased by oestrogen. The demand for thyroxine increases in girls during puberty, pregnancy, and when hormonal contraception is used. The dose of L-T4 has to be increased when drugs accelerating liver metabolism are used, including barbiturates and some other antiepileptic drugs (Table I).

Calcium and iron preparations considerably reduce the absorption of thyroxine, and dietary soy mixtures have a similar effect [30]. Thyroxine absorption is also deteriorated by drugs that reduce gastric acidity and derivatives of simethicone used for colic in infants [31] (Table I).

Education of parents and patients

The education of patients is one of the major components of the effective management of chronic diseases and should be systematically repeated. In congenital hypothyroidism it is initially addressed to parents/caregivers, but starting from the school age it should also involve a sick child, especially before the completion of paediatric care, when a patient starts independent implementation of medical recommendations.

Screening tests in special categories of newborns with high risk of hypothyroidism

The function of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis in newborns depends on gestational age. The younger the foetus, the greater the significance of the interruption in the placental transport of maternal thyroid hormones and iodine. CNS immaturity is reflected in the lack of TRH and TSH production, and frequently the function of the brain centres is additionally affected by hypoxia, perinatal infections, and cerebral haemorrhage. Preterm babies born before gestation week 31 do not frequently show increased serum T4 levels after birth, and this may persist for nearly two weeks. The immature liver produces too little TBG, and the iodine supply is also too small. Very young preterm babies born before gestation week 32 have a limited chance to get iodine with food – parenteral feeding, frequent transfusion of blood components, and diuretics reduce iodine resources. A smaller amount of brown adipose tissue does not ensure normal thermogenesis.

Small for gestational age newborns (SGA) usually have higher serum TSH and lower T4 level as compared to healthy newborns, which is a result of chronic foetal malnutrition, disturbed placental transport, hypoxia, and acidosis. The dysfunctions of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis are proportional to the degree of malnutrition in the foetus [3, 4].

The examinations performed to detect congenital hypothyroidism aim to ensure early implementation of treatment in order to prevent CNS developmental disorders, and allow the formation of nervous cell processes and synaptic links between them in the first weeks after birth. The time of the effective action is short-up to four weeks after labour or no later than 1-2 weeks the patient should have normal serum and tissue levels of fT4 and fT3. This therapeutic window ensures the optimum mental development of the child in the future [24, 25, 32]. TSH levels have no significant diagnostic value, since in the foetus and in preterm newborns the pituitary-thyroid axis is not always efficient. In preterm newborns and SGA babies, with low and very low body weight (VLBW) of 1500-1000 g and extremely low body weight (ELBW) below 1000 g, the maintenance of normal levels of fT4 and fT3 is very important [33-36].

The cause of primary hypothyroidism in preterm infants can be:

• thyroid agenesis or dysgenesis;
• thyroid ectopy;
• enzymatic defects of thyroid hormone synthesis;
• peripheral resistance to thyroid hormones;
• considerable iodine deficiency in the environment;
• excessive iodine supply (use of iodine-containing drugs, e.g. amiodarone or additionally contrast media in radiology or iodine-based antiseptics);
• drug-induced hypothyroidism (drugs administered in pregnancy: thiamazole, prophylothiouracyl, lithium salts).

The cause of secondary hypothyroidism in preterm infants can be:

• damage to the pituitary due to intracranial bleeding or perinatal trauma;
• genetically-determined multiple pituitary hormone deficiency.

The cause of tertiary hypothyroidism in preterm infants can be:

• damage to the hypothalamus due to intracranial bleeding or perinatal trauma in neonates and preterm newborns;
• CNS defects involving the hypothalamus;
• condition after CNS infections;
• respiratory distress syndrome (RDS).

Under the existing screening program in preterm newborns TSH is determined on day 3-5 of life and next after three weeks of life. At that time TSH values are very low since the immature hypothalamic-pituitary system secretes insufficient amounts of TSH even when fT4 and fT3 are reduced. The causes of this secondary and often transient hypothyroidism include:

• prematurity below 32 weeks’ gestation;
• hypoxia;
• cerebral haemorrhages injuring the hypothalamus and pituitary in preterm babies.

Even if these causes disappear and secondary hypothyroidism is only temporary, the optimum time for nerve cell development is over. After 4-6 weeks of life, a preterm newborn with fT4 deficiency is not going to have an appropriate number of dendrites and synapses [13, 36].

The treatment of preterm newborns with hypothyroxinaemia is controversial. Nevertheless, numerous cohort retrospective studies demonstrate the relationship of hypothyroxinaemia with retarded psychomotor development of preterm babies and the occurrence of cerebral palsy [13, 37-41]. In the study groups with a positive effect of L-thyroxine on the development of preterm babies, a dose of 6-8 μg/kg body weight was used, slightly improving mental development after 5-10 years. However, the greatest problem with decision making is a lack of universal reference values for fT4 and fT3 in preterm newborns [42-51]. Venous blood TSH values in preterm babies in the first week of life determined with a TSH third-generation test oscillating between 0.7 mIU/l and 27.0 mIU/l [52].

Considering the need for early diagnosis of primary and secondary hypothyroidism in preterm babies and low birth newborns, the following recommendations are established:

---

Polish version

Wstęp

Hormony tarczycy odgrywają bardzo ważną rolę we wzroście i dojrzewaniu komórek i tkanek w okresie płodowym i noworodkowym. Zaburzenia czynności tarczycy w tych okresach życia prowadzą nie tylko do zaburzeń metabolicznych, przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, czynności serca, ale przede wszystkim do zaburzeń dojrzewania tkanki nerwowej, szkieletu i innych tkanek ustroju. Nieprawidłowości wynikające z braku lub nadmiaru hormonów tarczycy w okresie płodowym i noworodkowym powodują trwałe zmiany, które nie znikają nawet po wyrównaniu czynności tarczycy w późniejszym czasie.

Pomiędzy 10. a 12. tygodniem wieku ciążowego w tarczycy płodu są obecne pęcherzyki, tyreoglobulina, pojawia się zdolność gromadzenia jodu, a między 11. a 12. tygodniem ciąży w surowicy płodu są wykrywalne także hormony tarczycy, ale część tej puli pochodzi od matki. Stężenie hormonów tarczycy zwiększa się proporcjonalnie do wieku ciążowego i stabilizuje między 27. a 28. tygodniem życia płodowego, a równocześnie zwiększa się produkcja tyreoglobuliny [1].

Hormon tyreotropowy (TSH, thyroid-stimulating hormone) jest wykrywalny około 12. tygodnia życia płodowego (3-4 mIU/l), a w ostatnich 2 trymestrach jego stężenie zwiększa się do 6-8 mIU/l. Ujemne sprzężenie zwrotne pomiędzy wydzielaniem hormonów tarczycy a wydzielaniem tyreoliberyny (TRH, thyrotropin-releasing hormone) i TSH można zaobserwować od około 20.-25. tygodnia życia płodowego. TRH pochodzenia podwzgórzowego jest wykrywalny wyłącznie w krążeniu wrotnym przysadki. W czasie ciąży duża ilość TRH obecna we krwi obwodowej jest produkowana w łożysku i trzustce [1]. Część TRH jest transportowana do matki. U płodu TSH zwiększa się około 25. tygodnia ciąży i pojawia się sprzężenie zwrotne osi regulacyjnej. Stężenie TSH u płodów matek z chorobą Gravesa-Basedowa z przezłożyskowym transportem przeciwciał stymulujących tarczycę obniża się w podobnym stopniu jak u matki dopiero w połowie ciąży [1-3]. Najpóźniej, między 36. a 40. tygodniem ciąży dojrzewa zdolność do efektu Wolffa-Chaikoffa, dlatego noworodki przedwcześnie urodzone są bardzo wrażliwe na hamujące czynność tarczycy działanie dużych dawek jodu stosowanych jako kontrastowe środki jodowe lub jako środki odkażające [1-3].

Stężenie TRH w surowicy płodu jest wyższe niż u matki z powodu pozapodwzgórzowej produkcji TRH i obniżonej aktywności osocza płodowego w zakresie metabolizowania TRH. Znaczenie fizjologiczne tego zjawiska nie jest znane [1].

W życiu płodowym tkankowy metabolizm hormonów tarczycy warunkuje wzrost i rozwój dziecka. W procesie aktywacji i dezaktywacji hormonów tarczycy uczestniczą trzy dejodynazy jodotyroninowe. Biorą one udział w regulacji zaopatrzenia w T3 w rozwijających się tkankach, ale też zabezpieczają płód przed nadmiernym stężeniem hormonów tarczycy. Nie jest znane fizjologiczne znaczenie obniżonego stężenia T3 w czasie życia płodowego, ale prawdopodobnie służy ono ograniczaniu regulowanej przez T3 termogenezy i przyspiesza procesy anaboliczne u rosnącego płodu oraz dojrzewanie tkanek [1-3].

Łożysko jest przepuszczalne dla hormonów tarczycy w ograniczonym stopniu i płodowy układ podwzgórze-przysadka-tarczyca rozwija się relatywnie niezależnie od stężenia hormonów tarczycy matki. Istnieją także mechanizmy zabezpieczające płód przed konsekwencjami dysfunkcji tarczycy u matki. W przypadku niedoczynności tarczycy u ciężarnej łożyskowy transport jodu umożliwia prawidłową produkcję hormonów tarczycy płodu. W przypadku nadczynności tarczycy u matki dejodynaza D3 rozkłada nadmiar hormonów tarczycy w łożysku. Transport łożyskowy matczynej T4 odgrywa istotną rolę w pierwszej połowie ciąży, gdy produkcja płodowych hormonów jest niewielka. Od hormonów matczynych zależy rozwój mózgu między 10. a 20. tygodniem ciąży. Płód korzysta z T4 transportowanego do płynu owodniowego: stężenie T4 w płynie owodniowym jest około 10 razy wyższe niż we krwi płodu i prawie równe stężeniu T4 u matki [1-6]. Niedoczynność tarczycy u matki, zwłaszcza nieleczona przed 17. tygodniem ciąży, wpływa na pogorszenie rozwoju psychomotorycznego dziecka [7]. Wcześniaki są szczególnie narażone na skutki niedoboru hormonów tarczycy, który powoduje zaburzenia rozwoju komórek ośrodkowego układu nerwowego [7].

Łożysko jest w pełni przepuszczalne dla TRH, jodu, leków tyreostatycznych i przeciwciał przeciwtarczycowych w klasie IgG, natomiast jest nieprzepuszczalne dla matczynego TSH i tyreoglobuliny.

Leczenie wrodzonej niedoczynności tarczycy

U dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy należy jak najwcześniej wprowadzić substytucję hormonów tarczycowych. Rozpoczęcie leczenia w ciągu pierwszych 2 tygodni życia daje dziecku szansę na prawidłowy rozwój intelektualny i fizyczny [8-10]. W najczęściej występującej, pierwotnej niedoczynności tarczycy uważa się za najkorzystniejsze podawanie preparatów lewoskrętnej tyroksyny (L-T4). Nie stwierdzono wyższości terapii preparatami złożonymi tyroksyny (T4, thyroxine) i trijodotyroniny (T3, triiodothyronine) w porównaniu z preparatami samej L-T4 [11]. Tyroksyna, uważana za prohormon, jest produkowana wyłącznie w tarczycy, natomiast trijodotyronina, która jest aktywną biologicznie formą działającą na receptory obwodowe, powstaje w niewielkiej ilości w tarczycy. Większość zasobów trijodotyroniny pochodzi z obwodowego odjodowania T4 do T3 przez tkankowe dejodynazy. Ich aktywność zależy między innymi od regulacji przez TSH. Przy prawidłowej funkcji osi podwzgórze-przysadka-tarczyca aktywność dejodynaz jest zachowana w wystarczającym stopniu, aby umożliwić odpowiednią konwersję L-T4 do trijodotyroniny. Jedynie u pacjentów z wtórną niedoczynnością tarczycy może zachodzić potrzeba stosowania preparatów złożonych.

Dawka początkowa L-T4 w ilości 10-15 μg/kg/d. powinna zagwarantować normalizację stężenia hormonów tarczycy w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Wysokość dawki zależy od stopnia niedoczynności. U dzieci z ciężką postacią hipotyreozy zaleca się stosowanie dawki wyższej (15 mg/kg/d.), co zapewnia szybsze uzyskanie eutyreozy [12-16]. Lewoskrętna tyroksyna jest dostępna w postaci tabletek o zróżnicowanej zawartości substancji czynnej. W niektórych krajach jest dostępna także w postaci fabrycznie produkowanych płynów o standaryzowanym, stabilnym stężeniu substancji czynnej. Te licencjonowane płynne postaci mogą być stosowane u niemowląt i młodszych dzieci jako postać wygodniejsza do precyzyjnego dawkowania [17]. Nie należy jednak stosować zawiesin przygotowywanych w aptekach, gdyż nie gwarantują one stabilnego stężenia leku. Według ostatnich badań (2013 r.) w leczeniu wrodzonej niedoczynności tarczycy nie zaleca się także stosowania generyków, z uwagi na ich niedostateczną biodostępność [18].

Wchłanianie syntetycznej tyroksyny jest lepsze przy niższym pH w żołądku, obniża się w obecności substancji chelatujących zawartych w pożywieniu. Podawanie wapnia, preparatów żelaza, dieta oparta na preparatach sojowych znacznie upośledzają wchłanianie L-T4 (tabela I). Lewoskrętna tyroksyna powinna być podawana na czczo, co najmniej 30 minut przed posiłkiem. U dorosłych efektywne wchłanianie można także osiągnąć przez podawanie leku wieczorem, przed zaśnięciem, po 2-3 godzinach od posiłku [19]. Stopień wchłaniania leku przy zachowaniu zalecanych warunków może osiągać 80%. Obecnie dopuszcza się podawanie leku dziecku także krótko przed karmieniem, ale warunki i czas podania leku oraz skład pokarmu podawanego z tyroksyną powinny być stałe, aby uzyskać podobny stopień wchłaniania i ustalić wysokość należnej dawki. W przypadku niemowląt i małych dzieci taka możliwość znacznie poprawia realizację zaleceń lekarskich.

Należy pamiętać, że u dzieci z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy istnieje wyższe ryzyko hiperkalcemii w odpowiedzi na profilaktyczne dawki witaminy D, dlatego do momentu wyrównania hormonalnego należy zachować dużą ostrożność w dawkowaniu witaminy D3 [20].

Większość preparatów tyroksyny zawiera laktozę. W przypadku nietolerancji laktozy lub galaktozemii należy zalecać preparaty L-T4 niezawierające laktozy.

Rekomendacje

• Rekomendowane jest leczenie lewoskrętną tyroksyną (L-T4).
• Leczenie należy rozpocząć tak wcześnie, jak to tylko możliwe, nie później niż w 14. dobie życia.
• Dawka początkowa powinna wynosić 10-15 μg/kg/d.
• Wielkość dawki zależy od ciężkości niedoczynności: u dzieci z ciężkim niedoborem tyroksyny dawka powinna być wyższa (15 μg/kg/d.).
• Lek powinien być podawany doustnie, w postaci rozdrobnionej tabletki, rozpuszczonej w małej ilości wody lub pokarmu kobiecego.
• Rekomendowane jest podawanie leku w postaci tabletek, płynne postaci tyroksyny można zalecać jedynie, gdy są produkowane fabrycznie i zawierają jednorodne stężenie leku.
• Nie zaleca się stosowania generyków L-T4 w okresie niemowlęcym i przy ciężkiej niedoczynności tarczycy.
• Lek powinien być podawany na czczo, co najmniej 30 minut przed jedzeniem. Jest dopuszczalne także podawanie leku wieczorem lub tuż przed posiłkiem, ale wówczas dzienną dawkę należy podawać o tej samej porze i z posiłkiem o podobnym składzie, aby wyeliminować różnice we wchłanianiu leku.
• Dawka docelowa jest korygowana za pomocą oznaczeń TSH i wolnej tyroksyny (fT4).
• U noworodków z wrodzoną niedoczynnością tarczycy należy zachować ostrożność w dawkowaniu witaminy D w pierwszych tygodniach życia.
• Preparaty sojowe, żelaza, wapnia nie powinny być podawane w tej samej porze, co tyroksyna.
• Dawka dożylna, jeżeli jest konieczna, powinna wynosić ok. 80% dawki doustnej.
• Rodzice dziecka z wrodzoną niedoczynnością tarczycy powinni otrzymać pisemną informację na temat zaleconego dawkowania i warunków podawania leku.

Monitorowanie leczenia wrodzonej niedoczynności tarczycy

Celem leczenia jest szybka normalizacja stężenia hormonów tarczycy we krwi. W ciągu 1-2 tygodni po wprowadzeniu leczenia stężenie fT4 powinno się znaleźć w górnej połowie normy i taki poziom należy utrzymać w ciągu pierwszego roku życia. Szybsza normalizacja hormonów tarczycy i wyższe stężenia tyroksyny u dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy są związane z lepszym rozwojem intelektualnym [21, 22]. Stężenie fT4 w górnej połowie niweluje ryzyko względnego zmniejszenia się dawki w stosunku do szybko zwiększającej się masy ciała dziecka [23]. Bardzo ważnym elementem prawidłowego monitorowania leczenia jest przestrzeganie odpowiednich odstępów między kolejnymi badaniami kontrolnymi [24, 25]. W pierwszym roku życia dynamiczny rozwój fizyczny dziecka uzasadnia częste kontrole laboratoryjne, które w zależności od szybkości zmian masy ciała powinny być przeprowadzane w odstępach 1-3 miesięcy. W 2. i 3. roku życia kontrole mogą być nieco rzadsze, ale nie rzadziej niż co 4 miesiące. Jest to nadal okres krytyczny w rozwoju OUN i niedobór hormonów tarczycowych niesie w tym czasie ryzyko trwałych następstw w postaci gorszego rozwoju intelektualnego. Próbki krwi na oznaczenie stężenia tyroksyny powinny być pobierane nie wcześniej niż po 4 godzinach od przyjęcia leku.

Badanie kontrolne, poza oceną objawów dysfunkcji tarczycy, powinno obejmować ocenę rozwoju psychoruchowego, biochemiczną ocenę wyrównania hormonalnego, a także ocenę słuchu.

Dawka tyroksyny powinna być tak dobrana, aby zapewnić dziecku stabilną eutyreozę (tab. II). Zarówno niedostateczna, jak i nadmierna dawka tyroksyny mogą spowodować trwałe niekorzystne następstwa w rozwoju umysłowym [26]. Utrzymywanie zbyt wysokiej dawki grozi przedwczesnym zarastaniem szwów czaszkowych i ciemion [27], przyspieszeniem wieku szkieletowego, a także uszkodzeniem mięśnia sercowego [28, 29].

Rekomendacje

• Ocena właściwego wyrównania hormonalnego powinna być oparta na okresowych oznaczeniach TSH i fT4.
• Próbki krwi powinny być pobierane co najmniej 4 godziny po przyjętej dawce leku.
• TSH powinno pozostawać w zakresie wartości referencyjnych dla wieku, a stężenie fT4 w górnej połowie wartości referencyjnych dla wieku.
• Redukcja dawki nie powinna być zalecana po jednorazowej zwyżce fT4 stwierdzonej w pojedynczym badaniu, taki wynik wymaga ponownej kontroli.
• Kontrolne badania biochemiczne: TSH i fT4:
  • pierwsza kontrola laboratoryjna po wprowadzeniu leczenia jest zalecana po 7-14 dniach;
  • kolejne kontrole co 14 dni aż do całkowitej normalizacji TSH;
  • w pierwszym roku kontrole co 1-3 miesiące;
  • w 2. i 3. roku życia kontrole kliniczne i laboratoryjne co 2-4 miesiące;
  • po 3. roku życia do ukończenia wzrastania kontrole w zależności od potrzeby co 3-12 miesięcy;
  • częstsze kontrole zaleca się w przypadku złej współpracy pacjenta/rodziców oraz przy nieprawidłowych wynikach badań biochemicznych;
  • po zmianie dawki lub zmianie preparatu tyroksyny kontrolę laboratoryjną należy przeprowadzić po 4-6 tygodniach od zmiany.
• Należy się wystrzegać nadmiernej supresji TSH i podwyższonego fT4. Dobre wyrównanie hormonalne jest kluczowe dla prawidłowego rozwoju fizycznego i umysłowego dziecka. Zarówno niedostateczna substytucja, jak i nadmierne dawki mogą powodować zaburzenia rozwoju.

Okoliczności szczególne wymagające zmiany dawki L-T4

Produkcja białek wiążących hormony tarczycy, zwłaszcza globulin wiążących tyroksynę, wzrasta pod wpływem estrogenów. Należy się spodziewać zwiększenia zapotrzebowania na tyroksynę u dziewcząt w okresie dojrzewania, w ciąży, a także przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej. Zwiększenie dawki L-T4 może być konieczne także przy stosowaniu leków przyspieszających metabolizm wątrobowy, jak barbiturany i niektóre inne leki przeciwpadaczkowe.

Preparaty żelaza i wapnia znacznie zmniejszają wchłanianie tyroksyny, podobne działanie mają mieszanki sojowe stosowane w diecie [30]. Pogorszenie wchłaniania tyroksyny powodują także leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego i pochodne simethiconu stosowane w kolce niemowląt [31].

Edukacja rodziców i pacjentów

Edukacja pacjenta jest jednym z podstawowych elementów skutecznej terapii wszystkich chorób przewlekłych i powinna być systematycznie powtarzana. We wrodzonej niedoczynności tarczycy początkowo jest adresowana do rodziców/opiekunów, ale począwszy od wieku szkolnego powinna obejmować także chore dziecko, szczególnie przed zakończeniem opieki pediatrycznej, kiedy pacjent przejmuje samodzielnie realizację zaleceń lekarskich.

Badania przesiewowe w specjalnych kategoriach noworodków z wysokim ryzykiem niedoczynności tarczycy

Czynność osi podwzgórze-przysadka-tarczyca u wcześniaków zależy od wieku ciążowego. Im młodszy płód, tym większe znaczenie ma przerwanie transportu łożyskowego hormonów tarczycy i jodu od matki. Niedojrzałość ośrodkowego układu nerwowego znajduje odbicie w braku wzrostu produkcji TRH i TSH, a często czynność ośrodków mózgowych jest dodatkowo zaburzona wskutek niedotlenienia, infekcji okołoporodowych i krwawienia do mózgu. U wcześniaków urodzonych przed 31. tygodniem ciąży często nie obserwuje się po porodzie wzrostu stężenia T4 w surowicy i taka sytuacja może się utrzymywać przez blisko 2 tygodnie. Niedojrzała wątroba produkuje zbyt mało TBG, zbyt mały jest też dowóz jodu. Bardzo młode wcześniaki urodzone przed 32. tygodniem ciąży mają ograniczoną możliwość dowozu jodu z pokarmem – żywienie dożylne, częste przetoczenia składników krwi, leki moczopędne obniżają zasoby tego pierwiastka. Mniejsza ilość brunatnej tkanki tłuszczowej nie pozwala na prawidłową termogenezę.

Noworodki z niską masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA, small-for gestational-age) mają zazwyczaj wyższe stężenie TSH, a niższe wolnej T4 w surowicy niż zdrowe noworodki. Wynika to z przewlekłego niedożywienia w okresie płodowym, zaburzeń transportu łożyskowego, niedotlenienia i kwasicy. Zaburzenia czynności osi podwzgórze-przysadka-tarczyca są proporcjonalne do stopnia niedożywienia płodu [3, 4].

Celem badań wykrywających wrodzoną niedoczynność tarczycy jest dostatecznie wczesne rozpoczęcie leczenia, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, by w pierwszych tygodniach po urodzeniu prawidłowo wytwarzały się wypustki komórek nerwowych i połączenia synaptyczne między nimi. Czas skutecznego działania jest krótki – do 4 tygodni od porodu, a najlepiej nie później niż po 1-2 tygodniach pacjent powinien mieć prawidłowe stężenie fT4 i fT3 w surowicy i w tkankach. Takie okno terapeutyczne pozwala na uzyskanie optymalnego rozwoju umysłowego dziecka w przyszłości [24, 25, 32]. Stężenia TSH nie mają tu istotnej wartości diagnostycznej, gdyż u płodu i wcześniaka oś przysadkowo-tarczycowa nie zawsze działa sprawnie. U wcześniaka, dziecka z niską masą urodzeniową w stosunku do wieku ciążowego (SGA), z niską i bardzo niską masą urodzeniową (VLBW, very low body wieght – 1500-1000g i ELBW, extremely low body weight – poniżej 1000 g) najważniejsze jest utrzymanie prawidłowych stężeń fT4 i fT3 [33-36].

Przyczyną pierwotnej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:

• agenezja lub dysgenezja tarczycy;
• ektopia tarczycy;
• defekty enzymatyczne syntezy hormonów tarczycy;
• obwodowa oporność na hormony tarczycy;
• znaczny niedobór jodu w środowisku;
• nadmierna podaż jodu (stosowanie leków zawierających jod, np. amiodaronu, jodowych środków kontrastowych w radiologii czy środków odkażających zawierających jod);
• polekowa niedoczynność tarczycy (leki podawane matce w czasie ciąży: tiamazol, propylotiouracyl, sole litu).

Przyczyną wtórnej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:

• uszkodzenie przysadki w wyniku krwawień śródczaszkowych, urazu okołoporodowego;
• wielohormonalna niedoczynność przysadki uwarunkowana genetycznie.

Przyczyną trzeciorzędowej niedoczynności tarczycy u wcześniaków mogą być:

• uszkodzenie podwzgórza w wyniku krwawień śródczaszkowych i urazu porodowego noworodków i wcześniaków;
• wady OUN obejmujące podwzgórze;
• stan po zakażeniach OUN;
• zespół zaburzeń oddychania (RDS).

W dotychczas istniejącym programie badań przesiewowych u wcześniaków oznaczano TSH w 3.-5. dobie życia, a następnie po 3. tygodniu życia. Wartości TSH są wówczas często niskie, gdyż niedojrzały układ podwzgórzowo-przysadkowy wydziela niedostateczne ilości TSH, nawet w sytuacji gdy fT4 i fT3 są obniżone. Przyczyny tej wtórnej, często przejściowej niedoczynności tarczycy to:

• wcześniactwo poniżej 32. tygodnia życia płodowego;
• niedotlenienie mózgu;
• wylewy śródczaszkowe wcześniaków uszkadzające podwzgórze i przysadkę.

Nawet jeżeli przyczyny te ustępują i wtórna niedoczynność tarczycy ma charakter przejściowy, to upływa optymalny czas rozwoju komórek nerwowych. Po 4.-6. tygodniu życia u wcześniaka z niedoborem fT4 nie wytworzy się odpowiednia liczba dendrytów i synaps [13, 36].

Leczenie wcześniaków z hipotyroksynemią jest kontrowersyjne. Niemniej liczne kohortowe badania retrospektywne dokumentują związek między hipotyroksynemią i opóźnieniem rozwoju psychoruchowego wcześniaków oraz występowaniem w tej grupie mózgowego porażenia dziecięcego [13, 37-41]. W dotychczas obserwowanych grupach, w których stwierdzono pozytywny wpływ leczenia L-tyroksyną na rozwój wcześniaków, stosowano dawkę 6-8 μg/kg masy ciała, co powodowało nieco lepszy rozwój umysłowy widoczny po 5-10 latach. Jednak największym problemem przy podejmowaniu decyzji jest brak jednolicie opracowanych wartości referencyjnych fT4 i fT3 u noworodków przedwcześnie urodzonych [42-51]. Wartości TSH w surowicy krwi żylnej u wcześniaków w pierwszym tygodniu życia oznaczane testem trzeciej generacji oscylują pomiędzy 0,7 mIU/l a 27,0 mIU/l [52].

W związku z potrzebą wczesnego rozpoznawania niedoczynności tarczycy pierwotnej i wtórnej u wcześniaków i dzieci z niską masą urodzeniową rekomenduje się:

Errata

1. W „Endokrynologii Polskiej” supl. A/2016 na str. 74 w streszczeniu błędnie wydrukowano tytuł, listę autorów i afiliacje. Poniżej zamieszczamy właściwe streszczenie.

Porównanie wpływu walproinianu sodu (VPA) i GnRH na poziom ekspresji mRNA dla genów: GnRHR, LHβ, HDAC1, HDAC2 i HDAC3 w warunkach ex vivo

Justyna Skrzypska1, Alina Gajewska2, Anna Litwiniuk3, Marlena Zielińska-Górska2, Małgorzata Kalisz3, Elżbieta Wasilewska-Dziubińska3

1Studia Doktoranckie, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

2Zakład Neuroendokrynologii, Instytut Fizjologii i Żywienia Zwierząt im. Jana Kielanowskiego PAN, Jabłonna k. Warszawy

3Zakład Neuroendokrynologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

---

Streszczenie

Wstęp: Mechanizm niekorzystnego działania VPA na układ rozrodczy u ludzi i zwierząt może być związany z wpływem VPA na podwzgórze, przysadkę i gonady. Długotrwale podawanie VPA szczurom prowadzi do atrofii jąder. Wcześniej wykazaliśmy, że w hodowli pierwotnej komórek przedniego płata przysadki szczura VPA hamuje stymulowane przez GnRH wydzielanie LH, nie wpływając na podstawowe wydzielanie. VPA podobnie jak trichostatyna A (TSA) jest inhibitorem deacetylaz histonowych (HDACs), które oddziałują represyjnie na ekspresję genów kodujących podjednostki gonadotropin. W doświadczeniach przeprowadzonych na unieśmiertelnionych mysich komórkach neuronów GnRH GT1-7 wykazano, że VPA i TSA hamują transkrypcję genu Gnrh1 prowadząc do zahamowania syntezy GnRH. Stwierdzono, że TSA i VPA hamują stymulowaną przez LH sekrecję androstendionu z bydlęcych komórek tekalnych i stymulowaną przez FSH sekrecję estrogenu przez komórki ziarniste. Wykazano, że w hodowli komórek gonadotropowych LβT2 i komórek przedniego płata przysadki samicy szczura TSA pobudza ekspresję mRNA dla FSHβ i nie wpływa na ekspresję mRNA dla LHβ. Wydaje się, że VPA może również wpływać na ekspresję genów kodujących podjednostki gonadotropin w przysadce szczura niezależnie od działania GnRH.

Cel: Porównanie wpływu VPA i GnRH na poziom ekspresji mRNA dla genów: GnRHR, LHβ, HDAC1, HDAC2 i HDAC3 w warunkach ex vivo.

Metody: Doświadczenia przeprowadzono w hodowli tkankowej eksplantów z przedniego płata przysadki szczura. Po 3 godz inkubacji z GnRH (1μM), VPA (10mM), GnRH+VPA z eksplanów wyizolowano mRNA. Poziom ekspresji mRNA dla badanych genów oceniono przy pomocy qRT-PCR. Genem referencyjnym było GAPDH.

Wyniki: Po inkubacji: z GnRH stwierdzono znamienny wzrost ekspresji mRNA dla genów GnRHR i LHβ; z VPA – wzrost ekspresji mRNA dla genów: LHβ, HDAC1, HDAC2 i HDAC3. Po inkubacji z GnRH+VPA stwierdzono zmniejszenie ekspresji mRNA dla genu GnRHR.

Wniosek: VPA hamuje stymulowany przez GnRH wzrost ekspresji mRNA dla genu GnRHR w eksplantach przysadki szczura i niezależnie od GnRH pobudza ekspresję mRNA dla LHβ, HDAC1, HDAC2 i HDAC3.

---

2. Badania opisane w artykule pt. “Ongoing risk stratification for differentiated thyroid cancer (DTC) – stimulated serum thyroglobulin (Tg) before radioiodine (RAI) ablation, the most potent risk factor of cancer recurrence in MO patients” przez autorów Krajewska J., Jarząb M., Czarniecka A., Roskosz J., Kukulska A., Handkiewicz-Junak D., Puch Z., Wygoda Z., Paliczka-Cieślik E., Kropińska A. Gubała E., Jurecka-Lubieniecka B., Jarząb B. opublikowany w Endokrynol. Pol. 2016; 67 (1): 2-11. doi: 10.5603/EP2016.0001 zostały wykonane w ramach projektu współfinansowanego ze środków Narodowego Centrum Badań i Rozwoju w ramach programu „Profilaktyka i leczenie chorób cywilizacyjnych” STRATEGMED „Nowe narzędzia diagnostyki molekularnej i obrazowania w indywidualizowanej terapii raka piersi, tarczycy i gruczołu krokowego” MILESTONE: STRATEGMED2/267398 /4/NCBR/2015.