Aleksandra Rutkowska Ph.D., Department of Clinical and Experimental Endocrinology, Medical University of Gdansk, Debinki St. 7, 80-211 Gdansk, tel.: 784-342-128, e-mail: olarynlo@gumed.edu.pl

Definitions of the Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs)

Progressive urbanization, industrialization and consumerism have led to an increased pollution of the environment, which can affect wildlife and human health. Endocrine disrupting chemicals (EDC) are compounds present in the environment and food naturally or as contaminants. During recent ten years, several definitions of these chemicals have been proposed.

Environmental Protection Agency Definition (EPA, USA): „EDCs are exogenous agents that interfere with the synthesis, secretion, transport, metabolism, binding action, or elimination of natural blood-borne hormones that are present in the body and are responsible for homeostasis, reproduction, and developmental processes” [1].

European Union Definition: „EDCs are exogenous substances that cause adverse health effects in an intact organism, or its progeny, secondary to changes in endocrine function. A potential EDC is a substance that possesses properties that might be expected to lead to endocrine disruption in an intact organism” [2].

World Health Organisation (WHO) Definition: „EDCs are exogenous substances or mixtures that alter the function(s) of the endocrine system and consequently cause adverse effects in an intact organism, its progeny, or (sub)populations [3].

Endocrine Society Definition Proposal: „EDCs are exogenous chemicals, or mixtures of chemicals, that interfere with any aspect of hormone action” [4].

Characteristics of the selected EDCs

EDCs are a heterogeneous group of molecules – natural and synthetic. Most of them have phenolic moiety, thus they interact with steroid hormone synthesis and bind hormone receptors. Many of them are organochlorines and possess halogen group substitution by chlorine and bromine. Their similarity to the steroid hormone structure explains their ability to interact with the oestrogen, androgen, and progesterone receptors in animals and humans. This in turn may lead to the development of many metabolic disorders and hormone dependent neoplasms (i.e. breast, uterine, or prostate cancer). EDCs encompass a variety of chemical classes, including pesticides, plasticisers, industrial by-products, and pollutants. The most common contaminators are bisphenol A, phthalates, dioxins, pesticides, and polychlorinated biphenyls, to which we are exposed daily during eating, breathing polluted air, and drinking contaminated water. The most common EDCs are shown in Figure 1. These compounds tend to bioaccumulate in the adipose tissue of all organisms. Humans are at the end of the food chain, thus they are exposed to the highest doses of these compounds. EDCs have been detected in human adipose tissue and biological fluids such as: sera [5], urine [6], milk [7], and amniotic fluid [8].

Figure 1. Chemical structure of 17β-oestradiol and the most common endocrine disrupting chemicals (EDCs)

Studies on EDCs in recent years have identified several important aspects that need to be taken into account when estimating human risk of exposure. Firstly, the age at exposure – younger organisms are more susceptible to the EDCs’ biological effects. Currently, it is believed that exposure of the foetus is crucial and may affect developmental disorders and epigenetic changes. EDCs exhibit biological effects at low concentrations, typically at doses lower than those for which a toxic effect is calculated. Also, often lower, not higher, as so far considered, EDC doses show stronger biological effects [9]. A strong modulatory impact on the endocrine system and lack of evident toxic effects may promote the lag phase between the time of exposure and the time of the first symptoms of disease. What is more, organisms are never exposed to a single chemical. A mixture of EDCs in different concentrations and compositions may cause synergistic or antagonistic effects [10]. Recently, the hypothesis of transgenerational epigenetic effects of EDCs has been proposed, based on differences in rnethylation of CpG regions in DNA and histone acetylation. Animal studies have confirmed this theory. Exposure of pregnant women (generation F0) to EDCs also causes biological effects in the foetus (generation FI), foetal gametes (generation F2), and, due to transgenerational effects, also in the F3 generation [11],

People are exposed to a number of known and unknown EDCs with different properties and mechanisms of action. The biological effects of their actions and possible effects on the mechanism of drug action appear to be dependent on the sex of the patient, their metabolism, and body composition (body fat amount and distribution).

Bisphenol A (BPA) –2,2-bis(p-hydroxyphenyl) propane)

Bisphenol A (BPA) is one of fire most abundant chemicals produced worldwide [12]. It is composed of two phenol groups (benzene rings) and two (4,4’)-OH substituents. Its specific molecular structure allows it to interact with oestrogen receptor (ER) binding pockets, and thus BPA and its metabolites are regarded as xenoestrogens [13, 14]. It seems that there are several pathways of BPA endocrine disrupting actions. Biochemical assays have confirmed BPA binding ability with the classical ER: ERα and ERβ; however, the affinity is 1000-10,000-fold lower than that of 17β-oestradiol (E2) [15]. BPA shows an approximately 10-fold higher affinity to ERβ [15, 16]. There are also suggestions of non-classical pathways of BPA estrogenic actions through its interaction with the membrane-bound form of the ER and the transmembrane ER (G protein coupled receptor 30, GPR30) [17-19]. Biochemical analyses point out that BPA may downregulate gene expression in cells that express ERβ and ERα, and TIF 2 and the coactivator-1a may be involved in this mechanism [20].

BPA is commonly used as a plasticiser in food containers, bottles (in the past including baby bottles), CDs, DVDs, electronic equipment, dental sealing, carbonless receipts, eye lenses, and water pipes [21]. Maternal exposure to BPA also leads to foetal exposure (BPA was detected in the placenta) and neonatal exposure (via contaminated milk). Daily exposure and easiness of BPA leakage in acidic or alkaline conditions of food or when exposed to high temperatures explain the detectable BPA levels in the majority of examined individuals (95% of the human population) [22].

According to the American Food and Drug Administration (FDA) the safe daily exposure dose of BPA is 50 μg/kg of body weight per day. However, there is evidence that even low doses of BPA may be harmful [23], due to its bioaccumulation in living organisms and longer half-life in biological fluids [24].

Phthalates (PAEs)

PAEs are the esters of phthalic acid, which are used in a large variety of products, such as enteric coatings of pharmaceutical pills and nutritional supplements, building materials, personal-care products, medical devices, detergents, children’s toys, modelling clay, waxes, printing inks, and textiles. They are widely used to improve the flexibility of the polyvinyl chloride (PVC). However, they are not covalently bound to the plastic and thus leak into the environment [25], Food seems to be a major source of PAE [26]. Therefore, daily exposure to these compounds is very common. Animal studies have shown that PAE may act via ER and PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptors) [27]. There is evidence for their disrupting potential on oogenesis [28], What is more, the environmental contaminant DEHP (di-2-ethylhexyl phthalate), through its metabolite MEHP (mono-2-ethylhexyl phthalate), acts through a receptor-mediated signalling pathway (PPARγ) to suppress oestradiol production in the ovary, leading to anovulation [29], They could act also via PPARα and PPARα-independent pathways [30]. PAE also seem to be involved in the pathogenesis of insulin resistance [31], obesity [32], and T2DM [33],

Polychlorinated biphenyls (PCB)

Polychlorinated biphenyls (PCB) are used in industrial chemistry for the production of transformers, capacitors, and cooling fluids. PCB congeners are odourless, tasteless, clear to pale yellow, viscous liquids, which are looked upon as persistent organic pollutants. The environmental transport of PCBs is complex and nearly global in scale. These lipophilic, halogenated agents can bioaccumulate in the food chain, and therefore humans are mostly exposed to them by eating contaminated foods (fish, meat). The deleterious impact of PCBs on the mature female reproductive tract has already been well documented [34]. Animal studies have also shown their impact on the maturation of the ovarian follicles [35]. PCB153 congener (2,2,,4,4’,5,5’-hexachlorobiphenyl) could accumulate in the antral follicles and as a consequence reduce oestradiol secretion [36]. Similar to dioxin, the toxicity of coplanar PCBs and mono-ortho-PCBs is thought to be primarily mediated via binding to the aryl hydrocarbon receptor (AhR) [37], but they may also act via ER. They may also interact with PPARγ and be involved in the pathogenesis of obesity and atherosclerosis [38]. What is more, there is an evidence of their role in the impairment of glucose homeostasis [39].

Role of the EDCs in the pathogenesis of selected endocrine disorders

Female reproductive system disorders

The first reports on the deleterious effects of the EDCs appeared about 40 years ago, when diethylstilbestrol (DES, a non-steroidal synthetic oestrogen) was administered to pregnant women to reduce the risk of pregnancy loss. Children exposed to DES in utero suffered from sub/infertility and cancer of tire reproductive tissues [40, 41]. Currently, there is growing evidence on the role of EDCs in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome (PCOS) [42], premature ovarian failure (POF), endometriosis, malformation of the reproductive organs, and infertility [43-46]. There are also reports on the potential role of BPA in the pathogenesis of breast cancer [47, 48].

Male reproductive system disorders

Carlsen et al. showed that during the last 50 years mean sperm counts have declined by nearly 50%. They reported also an increase in testicular cancer, hypospadias, and cryptorchidism [49]. It has been speculated that this phenomenon may be associated with exposure to the EDCs at the maturity and/or foetal development and/or transgenerational epigenetic effects [50]. The relationship between the concentrations of two phthalates MBP (monobutyl phthalate) and MBzP (monobenzyl phthalate) and the amount of semen and sperm motility has already been shown [51, 52]. Similar relationships were observed for the selected PCBs [53-55], BPA may be one of the factors that contribute to the development of prostate cancer [56].

Thyroid function

EDCs also have a negative impact on the hypothalamic-pituitary-thyroid (PPT) axis. PCB congeners can modulate the axis by reducing the response of pituitary cells to TRH [57]. Higher concentrations of organochlorines in the adipose tissue of grey seals correlated with the lower levels of total and free thyroxin [58], Brucker-Davis and Howdeshell published data on the effects of environmental chemicals on thyroid function [59, 60]. It seems that some of the EDC can modulate the production, secretion, transport, and the metabolism of the thyroid hormones. One example is the well-known interaction of perchlorates with Na⁺I^- symporter, which significantly reduces the uptake of iodine by tire thyroid cells [61]. The perchlorates are commonly used as oxidants in solid rocket fuels, fireworks, and airbag systems and are common as food and water contaminants [62]. Elevated concentrations of perchlorates detected in breast milk may therefore be associated with a decrease in thyroid hormone concentrations in neonates [63]. Isoflavones (such as a genistein) in the diet of infants (soy milk) are correlated with more frequent occurrence of autoimmune thyroid disease in adolescents, which may be related to the inhibition of thyroid peroxidase (TPO) [64]. PCBs have also been shown to decrease the concentrations of thyroxin in the blood stream [65] and as a consequence promote the development of hypothyroidism, thus impairing proper central nervous system (CNS) development [66]. The selected PCB congeners have also been shown to mimic the ability of triiodothyronine to upregulate differentiation of the oligodendrocytes [67]. PCBs can directly act via thyroid hormone receptor (TR). However, the biological effects of these interactions are extremely divergent and depend on the structure of the receptors or the presence of co factors.

Obesity

Overweight and obesity are major medical problems worldwide [68]. It has already been documented that EDCs may also play a role in the pathogenesis of obesity. They may have an impact on lipogenesis, lipolysis, adipogenesis, as well as food intake [69]. There is a complex relationship between prenatal exposure to oestrogen and offspring weight at maturity [70]. BPA has been found to stimulate lipid accumulation and the differentiation of preadipocytes into mature cells [71]. It seems that PPAR may be a link to explain the molecular mechanisms of EDC impact on the pathogenesis of obesity. This group of nuclear receptor proteins plays a key function as transcription factors regulating the cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein). They are activated by broad range of ligands among which several are qualified as EDCs (i.e. phthalates, perfluorocarboxylic acids, and herbicides) [72].

Phytoestrogens may also be involved in the modulation of weight. Genistein, at low concentrations, exhibits estrogenic activity and inhibits lipogenesis [73, 74]. However, high concentrations of genistein may act through PPAR receptors and promote lipogenesis [75].

Diabetes mellitus

The prevalence of type 2 diabetes is significantly increasing in the population. Recent studies have shown the importance of oestradiol for energy balance and glucose homeostasis [76]. Therefore, EDCs may also play a key role in this pathophysiology. Widespread EDCs, such as dioxins, pesticides, and BPA, cause insulin resistance and alter β-cell function in animal models [77]. Epidemiological data have pointed to a relationship between exposure to dioxins, impaired tissue glucose transport and utilisation, as well as diabetes [78]. BPA may affect the pancreatic cells [76]. It has been demonstrated that long exposure to BPA leads to tissue insulin resistance [79]. BPA can also inhibit the secretion of adiponectin, but tire molecular mechanisms have not yet been explained [80]. The role of BPA as a diabetogenic factor was reviewed in detail by Alonso-Magdalena et al. [81] Urinary levels of several phthalate metabolites also showed significant positive associations with fasting blood glucose, fasting insulin, and HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) [82].

Conclusions

Human health depends strictly on the homeostasis of the endocrine system. An increasing number of endocrine-related diseases, genital malformations, and metabolic disorders point to the potential role of environmental factors. Close to 800 chemicals are known or suspected to have endocrine disrupting potential. Day after day, more data are being collected to support the hypothesis of their negative impact on wildlife and humans. Therefore, it is of great importance to fill the gaps in the knowledge on the mechanisms of EDCs action, to be able to predict the medical consequences of past exposure, and finally to reduce human exposure to the most common EDCs in daily life in the future. It is of human benefit to develop multidisciplinary studies between analytical chemists, endocrinologists, gynaecologists, andrologists, oncologists, and molecular biologists and to discuss all the scientific results with the representatives of the government to introduce the proper law regulations.

---

Polish version

Definicje związków endokrynnie czynnych (EDC)

Postępująca urbanizacja, industrializacja i konsumpcjonizm prowadzą do zwiększonego skażenia środowiska, które wpływa negatywnie na organizmy żywe, w tym również na ludzkie zdrowie. Związki endokrynnie czynne (EDC, endocrine disrupting chemicals) to substancje obecne naturalnie lub jako zanieczyszczenia w środowisku i żywności. W ciągu ostatnich lat zaproponowano kilka definicji tych związków.

Agencja ds. Ochrony Środowiska, Stany Zjednoczone (EPA, Environmental Proctection Agency) – „Związek egzogenny, który wpływa na produkcję, uwalnianie, transport, metabolizm, wiązanie, działanie naturalnych hormonów odpowiedzialnych za utrzymanie homeostazy i regulację procesów rozwoju” [1].

Unia Europejska – „Związek egzogenny, który powoduje niekorzystne efekty zdrowotne w organizmie lub u jego potomstwa, wtórne do zaburzeń w układzie dokrewnym. Potencjalny EDC to substancja o właściwościach, które mogą prowadzić do zaburzeń endokrynnych w zdrowym organizmie” [2].

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) – „Egzogenna substancja lub mieszanina, która zaburza funkcję(e) układu dokrewnego i w konsekwencji powoduj e niekorzystne efekty w zdrowym organizmie, lub jego potomstwie oraz (sub)populacjach” [3].

Propozycja uproszczenia definicji EDC według Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego

„Egzogenna substancja chemiczna lub mieszanina substancji chemicznych, która ingeruje w każdy mechanizm działania hormonów”[4].

Charakterystyka wybranych EDC

Jest to bardzo złożona i zróżnicowana grupa związków, zarówno syntetycznych, jaki pochodzenia naturalnego. Ogromna większość związków endokrynnie czynnych należy do grupy organochlorynów i zawiera podstawniki jonów chloru lub bromu.

Podobieństwo w budowie do hormonów steroidowych tłumaczy ich zdolność do wchodzenia w interakcje z receptorami dla estrogenów, androgenów, progesteronu zarówno u zwierząt, jak i człowieka. Prowadzi to do rozwoju zaburzeń przemiany materii oraz nowotworów hormonozależnych (raka sutka, endometrium, jajnika oraz gruczołu krokowego).

Związki należące do grupy EDC są powszechnie używane jako pestycydy, plastyfikatory i półprodukty przemysłowe. Jednymi z najbardziej znanych i groźnych dla zdrowia EDC są bisfenol A (BPA), ftalany, dioksyny czy polichlorowane bifenyle (PCB), na które ludzie są narażeni codziennie podczas spożywania posiłków, picia skażonej wody (m.in. wodociągowej i butelkowanej), oddychania skażonym powietrzem. Najczęściej występujące EDC przedstawiono w rycinie 1. Związki te wykazują tendencję do biokumulacji w tkance tłuszczowej zwierząt, a człowiek jako ostatnie ogniwo łańcucha pokarmowego jest narażony na ekspozycję na najwyższe ich dawki. U ludzi wykryto obecność EDC zarówno w tkance tłuszczowej, jak i płynach ustrojowych: surowicy [5], moczu [6], mleku [7] oraz płynie owodniowym [8].

Rycina 1. Struktura chemiczna 17β-estradiolu i najbardziej powszechnych zwiqzków endokrynnie czynnych (EDC)

Analizy wyników badań nad EDC w ostatnich latach wskazały na kilka ważnych aspektów, które trzeba wziąć pod uwagę podczas szacowania ryzyka ekspozycji u ludzi. Po pierwsze wiek ekspozycji, młodsze organizmy wydają się bardziej wrażliwe na efekty biologiczne działania EDC. Obecnie uważa się, że kluczowe znaczenie ma ekspozycja płodu, ponieważ może wpływać na zaburzenia rozwojowe i zmiany epigenetyczne. Związki endokrynnie czynne wykazują efekty biologiczne przy niskich stężeniach (zwykle w dawkach mniejszych, niż te dla których wyliczone jest działanie toksyczne). Co więcej, wydaje się, że to ekspozycja na mniejsze, a nie większe, jak dotąd uważano, dawki EDC może wykazywać silniejszy efekt biologiczny w komórkach [9]. Brak efektów toksycznych, przy jednoczesnym silnym modulującym wpływie EDC na układ dokrewny sprzyja powstawaniu długiego okresu utajenia efektów działania EDC pomiędzy okresem ekspozycji a pojawieniem się objawów choroby. Organizm nigdy nie jest narażony na ekspozycję na pojedyncze związki chemiczne. Mieszanina EDC o różnym składzie i stężeniach może wywoływać efekty synergistyczne lub antagonistyczne [10]. Najbardziej niepokojące są obserwacje dotyczące teorii „transpokoleniowego dziedziczenia efektów biologicznych działania EDC”, które opierają się prawdopodobnie na zmianach epigenetycznych, czyli zmianach w stopniu metylacji regionów CpG i acetylacji histonów. Badania na zwierzętach potwierdzają tę koncepcję, która zakłada, że ekspozycja ciężarnej matki na EDC (pokolenie F0) powoduje również efekty biologiczne u płodu (F1), w komórkach gamet płodu (efekty biologiczne ekspozycji będą widoczne w pokoleniu F2) i w pokoleniu F3 [11].

Człowiek jest narażony na ekspozycję na liczne EDC, o różnych właściwościach i mechanizmach działania. Efekty biologiczne ich działania, potencjalny wpływ na farmakokinetykę leków wydaje się być zależny od płci osoby narażonej, metabolizmu oraz składu ciała (ilość i rozmieszczenie tkanki tłuszczowej).

Bis fenol A (BPA) – 2,2-bis(p-hydroksyfenylo) propan

Bisfenol A jest powszechnie produkowanym związkiem chemicznym na świecie [12]. Składa się z dwóch grup fenolowych i dwóch grup hydroksylowych. Jego specyficzna struktura molekularna umożliwia wiązanie się z receptorem estrogenowym i dlatego też BPA i produkty jego przemian uznawane są za związki zaburzające czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego [13, 14]. Wydaje się, że istnieje kilka możliwych mechanizmów działania BPA. Testy biochemiczne potwierdziły zdolność BPA do wiązania się z klasycznymi receptorami estrogenowymi: ERα i ERβ, jednak jego powinowactwo jest 1000-10 000-krotnie niższe w porównaniu z 17β-estradiolu (E2) [15]. Bisfenol A wykazuje około 10-krotnie wyższe powinowactwo do ER-β [15, 16]. Istnieją również przesłanki o nieklasycznych mechanizmach działania BPA poprzez oddziaływania z receptorami estrogenowymi związanymi z błoną, jak również przezbłonową formą tego receptora (GPR30) [17-19]. Analizy biochemiczne potwierdzają, że BPA może obniżać ekspresję genów w tych komórkach, które wykazują ekspresję ER-α i ER-β oraz, że czynnik transkrypcyjny TIF2 i koaktywator la mogą być zaangażowane w ten mechanizm [20].

Bisfenol A jest powszechnie wykorzystywany jako plastyfikator w opakowaniach do żywności, butelkach (do niedawna także dla niemowląt), opakowaniach do płyt CD i DVD, sprzęcie elektronicznym, plombach dentystycznych, soczewkach kontaktowych, rurach wodociągowych [21]. Ekspozycja matki na BPA wpływa również na zwiększoną ekspozycję płodu (BPA wykrywany jest w łożysku) i noworodka (skażone mleko). Monomery BPA są uwalniane w przedmiotów codziennego użytku zarówno pod wpływem kwaśnego i zasadowego pH, jak i pod wpływem wysokiej temperatury, dlatego stężenia tego związku wykrywa się w płynach ustrojowych nawet u 95% populacji [22].

Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) bezpieczna dawka ekspozycji na BPA wynosi 50 μg/kg mc./dzień. Jednak pojawia się coraz więcej doniesień wskazujących, że nawet stężenia BPA poniżej dopuszczalnej normy [23] ze względu na zdolność tego związku do biokumulacji w żywych organizmach i dłuższym czasie półtrwania mogą odgrywać negatywną rolę.

Ftalany (PAE)

Ftalany są estrami kwasu ftalowego, wykorzystywanymi w wielu różnych produktach, takich jak osłonki leków i suplementów diety, materiały budowlane, środki higieny, urządzenia medyczne, detergenty, zabawki, kleje modelarskie, woski, tusze drukarskie i tekstylia. Są szeroko wykorzystywane do poprawy elastyczności chlorku poliwinylu (PCW). Nie są one jednak połączone kowalentnie z plastikiem i w efekcie są uwalniane do środowiska [25]. Głównym źródłem ftalanów wydaje się być żywność [26], dlatego dzienna ekspozycja na te związki jest bardzo powszechna. Badania na zwierzętach wykazały że ftalany mogą działać poprzez ER oraz receptory aktywowane przez prołiferatory peroksysomów (PPARγ) [27]. Pojawiły się doniesienia o ich negatywnym wpływie na oogenezę [28], Występujący powszechnie w środowisku ftalan dwu-2 etyloheksylu (DEHP) ulega przemianie we ftalan mono-2 etyloheksylu (MEEłP) i poprzez oddziaływanie z receptorami PPARγ w efekcie hamuje produkcję estradiolu w jajniku, prowadząc do braku owulacji [29]. Co więcej, ftalany mogą działać zarówno poprzez ścieżki sygnałów zależne i niezależne od PPARα [30]. Istnieją przesłanki, że mogą być zaangążowane w patogenezę insulinoopornośd [31], otyłości [32] i cukrzycy typu 2 [33].

Polichlorowane bifenyle (PCB)

Polichlorowane bifenyle (PCB) wykorzystuje się w chemii przemysłowej do produkcji transformatorów, kondensatorów i płynów chłodzących. Kongenery PCB są bezwonnymi, niewyczuwalnymi w smaku płynami w kolorze od blado-żółtego po przezroczysty. Należą do grupy trwałych zanieczyszczeń organicznych. Te lipofilne, halogenowane związki organiczne wykazują zdolność do biokumulacji w kolejnych ogniwach łańcucha troficznego i dlatego ludzie narażeni są na ekspozycję głównie poprzez spożywanie skażonego pokarmu (mięsa, ryb). Istnieje wiele doniesień na temat negatywnej roli tego związku na organizmy żywe. Wykazano między innymi jego wpływ na zaburzenia funkcji rozrodczych [34]. Badania na zwierzętach wykazały ich wpływ na zahamowanie dojrzewania pęcherzyków Graafa [35]. Kongener PCB153 (2,2,4,4’,5,5’-heksachlorobifenyl) może kumulować się w pęcherzykach jajnikowych i w konsekwencji hamować wydzielanie 17β-estradiolu [36]. Toksyczność zarówno koplanarnych PCB, jaki mono-orto-PCB wydaje się być głównie mediowana poprzez receptory arylowęglowodorowe (AhR) [37] lub poprzez receptory estrogenowe (ER). Mogą również oddziaływać poprzez PPARγ i brać udział w patogenezie otyłości i miażdżycy [38]. Co więcej, istnieją również dowody, że mogą odgrywać rolę w patogenezie zaburzeń gospodarki węglowodanowej [39].

Rola związków endokrynnie czynnych w patogenezie wybranych zaburzeń endokrynnych

Zaburzenia czynności żeńskiego układu rozrodczego

Pierwsze doniesienia o szkodliwym działaniu EDC pojawiły się już około 40 lat temu po zastosowaniu dietylostilbestrolu (DES) u ciężarnych kobiet celem podtrzymania ciąży. Dzieci eksponowane na DES w łonie matki wykazywały zaburzenia płodności oraz chorowały na nowotwory układu moczowo-płciowego [40, 41]. Obecnie pojawia się coraz więcej dowodów na rolę EDC w patogenezie zespołu wielotorbielowatych jajników [42], przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF), endometriozy, zaburzeń rozwoju narządów płciowych oraz płodności [43-46]. Pojawiają się doniesienia o potencjalnej roli BPA w patogenezie raka gruczołu piersiowego [47,48].

Zaburzenia czynności męskiego układu rozrodczego

Carlsen i wsp. wykazali, że w okresie ostatnich 50 lat u mężczyzn znacząco, o niemal 50%, zawartość plemników w nasieniu. Jednocześnie wskazali na wzrost częstości występowania nowotworów jądra, spodziectwa oraz wnętrostwa [49]. Wydaje się, że obserwowane zaburzenia mogą być związane z ekspozycją na EDC w okresie dojrzewania i/lub rozwoju płodowym oraz/lub transpokoleniowym dziedziczeniem efektów epigenetycznych [50]. Wykazano zależność pomiędzy stężeniem dwóch ftalanów MBP (ftalan monobutylu) i MBzP (ftalan monobezylu) a liczbą plemników (mln/ml) w nasieniu oraz ich ruchliwością [51, 52]. Podobne zależności zaobserwowano dla wybranych kongenerów PCB [53-55]. Bisfenol A może być jednym z czynników biorących udział w rozwoju raka gruczołu krokowego [56].

Choroby tarczycy

Związki endokrynnie czynne mogą wywierać negatywne efekty na działanie osi podwzgórze-przysadka-tarczyca. Kongenery PCB mogą modulować działanie osi między innymi poprzez obniżenie odpowiedzi komórek przysadki na TRH [57]. Wyższe stężenie organochlorynów w tłuszczu fok szarych korelowało z niższym stężeniem całkowitej i wolnej tyroksyny [58]. Brucker-Davis i Howdeshell opublikowali dane dotyczące wpływu związków chemicznych pochodzących ze środowiska na czynność tarczycy [59, 60]. Wydaje się, że EDC mogą modulować produkcję, wydzielanie, transport i metabolizm hormonów tarczycy. Jednym z przykładów jest interakcja nadchloranów z symporterem Na/I, co prowadzi do upośledzenia transportu jodu do komórek tarczycy [61]. Nadchlorany są powszechnie stosowane jako utleniacze w stałych paliwach rakietowych, sztucznych ogniach, fajerwerkach, systemach poduszek powietrznych i stanowią częste zanieczyszczenie wody i pożywienia [62]. Podwyższone stężenie nadchloranów wykrywa się w mleku kobiet, co może prowadzić do zaburzeń w produkcji hormonów tarczycy u noworodków [63]. Ekspozycja na izoflawony (m.in. genisteina) w diede niemowląt (modyfikowane mleko sojowe) może przyczyniać się do częstszych zaburzeń czynności tarczycy o podłożu autoinununizacyjnym u nastolatków [64]. Istnieją przesłanki, że PCB mogą obniżać stężenie tyroksyny we krwi [65], a w konsekwencji prowadzić do niedoczynności tarczycy i zaburzeń w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego [66]. Wybrane kongenery PCB wykazywały zdolność naśladowania działania trójjodotyroniny do zwiększania różnicowania oligodendrocytów [67]. Wykazano bezpośrednie oddziaływanie PCB z receptorami dla hormonów tarczycy (TR, triiodothyronine receptors), jednak efekt ich działania jest bardzo różnorodny. Interakcję z TR wykazuje również BPA, który działa antagonistycznie do hormonów tarczycy.

Otyłość

Nadwaga i otyłość stały się ogromnym problemem medycznym na świecie [68]. Pojawiło się wiele doniesień o roli EDC w ich patogenezie. Wydaje się, że mogą wpływać na modulowanie procesów lipogenezy, lipolizy, adipogenezy oraz na liczbę przyjmowanych pokarmów [69]. Istnieje zależność pomiędzy prenatalną ekspozycją na estrogeny a masą ciała potomstwa w okresie dojrzałości [70]. Wykazano, że BPA również wykazuje zdolność do stymulacji odkładania lipidów w adipocytach oraz wpływa na dojrzewanie preadipcytów [71]. Wydaje się, że molekularny mechanizm działania EDC poprzez receptory PPAR może tłumaczyć ich negatywną rolę w patogenezie otyłości. Ta grupa jądrowych receptorów odgrywa kluczową rolę jako czynniki transkrypcyjne regulujące różnicowanie komórek i metabolizm (węglowodanów, lipidów, białek). Mogą być aktywowane poprzez wiele różnych ligandów, w tym także tych, które uznane są za EDC (ftalany, kwasy perfluorokarboksylowe, herbicydy) [72].

Rolę w patogenezie otyłości mogą również odgrywać również fitoestrogeny. Genisteina, w niskich stężeniach wykazuje działanie estrogenne i hamuje lipogenezę [73, 74]. Jednakże w wysokich stężeniach genisteina może, działając poprzez receptory PPARγ, promować lipogenezę [75].

Cukrzyca

Częstość występowania cukrzycy typu 2 dramatycznie rośnie. Estradiol może odgrywać kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy gospodarki węglowodanowej i równowagi energetycznej [76]. Związki endokrynnie czynne mogą więc również odgrywać rolę w jej patofizjologii. Na modelach zwierzęcych udowodniono, że najbardziej powszechne EDC, między innymi dioksyny, pestycydy czy BPA, mogą powodować insulinooporność i zaburzać czynność komórek β trzustki [77].

Analizy epidemiologiczne wykazały zależność pomiędzy wysokim stężeniem dioksyn a zwiększonym ryzykiem występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej i cukrzycy [78]. Bisfenol A może wpływać na komórki β trzustki [76]. Wykazano również, że długotrwała ekspozycja na BPA może prowadzić do insulinoopornośd [79]. Bisfenol A może hamować również wydzielanie adiponektyny, choć mechanizm tego działania nie został jeszcze wyjaśniony [80]. Alonso-Magdalena i wsp. opublikowali szczegółowy przegląd literatury dotyczący BPA jako czynnika diabetogennego [81]. Stężenie niektórych produktów przemian ftalanów w moczu korelowało ze stężeniem glukozy i insuliny na czczo oraz współczynnikiem HOMA [82].

Podsumowanie

Prawidłowa czynność wydzielił ¡cza układu dokrewnego ma ogromny wpływ na ludzkie zdrowie. Narastająca częstość występowania przypadków zaburzeń endokrynnych, zaburzeń rozwoju narządów płciowych, zaburzeń metabolicznych zwraca szczególną uwagę na potencjalną rolę czynników środowiskowych. Obecnie znanych jest ponad 800 związków, które wykazują zdolność zaburzania czynności układu dokrewnego. Z dnia na dzień, coraz więcej danych potwierdza hipotezę o ich negatywnym wpływie na zwierzęta i ludzi. Niezwykle istotne jest poszerzenie wiedzy na temat mechanizmów działania EDC. Pozwoli to przewidywać konsekwencje medyczne u ludzi po ekspozycji na EDC, która wystąpiła w przeszłości oraz umożliwi ograniczenie stopnia narażenia ludzi na najbardziej powszechne w życiu codziennym EDC w przyszłości. Niezwykle ważne wydaje się stworzenie wielodyscyplinarnej grupy badawczej pomiędzy chemikami analitycznymi, endokrynologami, ginekologami, andrologami, onkologami, biologami molekularnymi. Uzyskane wyniki po przedstawieniu przedstawidelom rządu mogłyby umożliwić wprowadzenie stosownych rozporządzeń prawnych.