OPIS PRZYPADKU

Barbara Żmurowska1, Agnieszka Szymczyk2, 3, 4, Marta Darda2, Natalia Kanas2, Monika Pabisz2, Anna Szcześniak2, Andrzej Jaroszyński1

¹Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
²Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Zakładzie Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
3Samodzielna Pracownia Transplantologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
4Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Mutacja spontaniczna w obrębie genu TCF2 przyczyną cukrzycy MODY5 — prezentacja przypadku klinicznego

Spontaneous mutation of the TCF2 gene as a cause of maturity-onset diabetes of the young type 5 (MODY5) — case report

Adres do korespondencji:

lek. Agnieszka Szymczyk

Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze i Zakładzie Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

e-mail: agnieszka.szymczyk.med@wp.pl

Diabetologia Kliniczna 2015, tom 4, 4, 141–146

DOI: 10.5603/DK.2015.0014

Nadesłano: 13.08.2014 Przyjęto do druku: 24.09.2015

STRESZCZENIE

Cukrzyca MODY5 stanowi jeden z rzadszych typów cukrzycy typu MODY (1–2%). Jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, dziedziczoną jako cecha autosomalna dominująca, związaną z mutacją lub delecją hepatocytowego czynnika jądrowego HNF-1β kodowanego.

Cukrzycy MODY5 mogą towarzyszyć wady rozwojowe układu rozrodczego, takie jak: niedorozwój macicy, pochwy, macica dwurożna, inne malformacje macicy, spodziectwo, atrezja nasieniowodów. Ponadto u części pacjentów wykazano umiarkowaną hiperurykemię o niewyjaśnionej etiologii, podwyższone wartości ALT i GGTP bez żółtaczki oraz zmiany w USG wątroby, atrofię trzustki i zwężenie odźwiernika. Celem pracy jest prezentacja rzadkiej postaci cukrzycy, jaką stanowi cukrzyca typu MODY5.

Chora, lat 30, bez wywiadu rodzinnego w kierunku chorób przewlekłych, wielokrotnie diagnozowana w różnych placówkach leczniczych z powodu licznych, niespecyficznych dolegliwości bólowych: okolicy czołowej głowy, brzucha, okolicy zamostkowej oraz kończyn dolnych, pogorszenia ostrości widzenia oka prawego, zawrotów głowy, nadwrażliwości na światło, omdleń, biegunek, nudności, spadku masy ciała, osłabienia, drżenia wysiłkowego całego ciała z przewagą drżenia wysiłkowego prawej kończyny górnej, osłabienia siły mięśniowej kończyn, głównie w godzinach porannych. Diagnostyka zaburzeń endokrynnych ujawniła cukrzycę. Rozpoczęto leczenie insuliną oraz pobrano krew na badania immunologiczne i genetyczne, które ujawniły, że pacjentka jest heterozygotą dla mutacji delecji genu HNF-1β, czyli jest to cukrzyca typu MODY5. Zmieniono leczenie na doustny lek hipoglikemizujący. W rodzinie nie wykryto mutacji czynnika HNF-1β.

U opisywanej chorej w badaniu USG jamy brzusznej w obrębie nerki prawej uwidoczniono torbiel o średnicy około 12 mm z dużymi zwapnieniami w ścianie, natomiast w nerce lewej w części centralnej torbiel z gęstą zawartością oraz trzy drobne torbiele proste. Stwierdzano również obecność torbieli jajnika prawego o średnicy około 50 mm, macicę dwurożną oraz włókniaka w obrębie pochwy. Na prawej goleni występowały zmiany na skórze o charakterze necrobiosis lipoidica. W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracało wysokie pH moczu i okresowo pojawiające się zaburzenia elektrolitowe w postaci hipokalemii.

Uwzględnienie w diagnostyce różnicowej cukrzycy jej form monogenowych może się przyczynić do optymalizacji leczenia oraz ustalenia właściwego rokowania u pacjenta i członków jego rodziny. (Diabet. Klin. 2015; 4, 4: 141–146)

Słowa kluczowe: cukrzyca typu MODY5, torbiele nerek, mutacje spontaniczne

ABSTRACT

MODY5 is one of the less common forms of MODY (1–2%). It is a genetic disorder inherited through an autosomal dominant mutation or deletion of the hepatocyte nuclear factor-1β gene.

MODY5 is associated with genital tract malformations such as hypoplasia of uterus, hypoplasia of vagina, bicornuate uterus, other uterine malformations, hypospadias and atresia of vas deferens. Moreover, moderate idiopathic hyperuricaemia, elevated liver function tests (ALT, GGTP) without jaundice and with normal ultrasound image of the liver, pancreatic atrophy and pyloric stenosis were found in some patients. Objective: Description of the maturity-onset diabetes of the young type 5 (MODY5), a rare type of diabetes.

A 30-year-old woman, with no family history of diseases, was repeatedly seen by various healthcare professionals because of her numerous non-specific symptoms: pain in the forehead, stomach pain, retrosternal pain, lower limbs pain, reduced right eye visual acuity, dizziness, photosensitivity, syncope, diarrhoea, nausea, weight loss, fatigue, action tremor of the whole body most prominent in the right upper limb and muscle weakness most notable in the morning. She was diagnosed with diabetes and was initiated on insulin therapy. Blood samples were taken for immunological and genetic investigations. Testing revealed the patient is heterozygous for mutation of deletion of the hepatocyte nuclear factor-1β gene, that is MODY5 gene. The patient was switched to OHA therapy. The mutation of factor-1β was not found in the patient’s family.

Ultrasound scanning of the abdomen revealed a 12 mm cyst with massive wall calcification in the right kidney and one cyst with solid component and three small, simple cysts in the central part of the left kidney. It also showed a 50 mm right ovarian cyst, bicornuate uterus and a vaginal fibroma. Skin lesions on the right shin were identified as necrobiosis lipoidica. Laboratory tests showed high urine pH and periodic electrolyte disturbances such as hypokalemia.

Differential diagnosis that includes monogenic forms of diabetes may lead to optimization of treatment and more accurate evaluation of prognosis for patients and their family members. (Diabet. Klin. 2015; 4, 4: 141–146)

Key words: MODY5 diabetes, renal cysts, spontaneous mutations

Wstęp

Cukrzyca jest schorzeniem metabolicznym pojawiającym się w wyniku zaburzenia zdolności do sekrecji odpowiedniej ilości insuliny lub zaburzenia obwodowego działania tego hormonu. Mechanizm powstawania cukrzycy jest różny w poszczególnych jej typach, co zostało uwzględnione w aktualnie obowiązującym podziale tej choroby [1].

Większość rozpoznawanych form cukrzycy u dzieci i młodych dorosłych stanowi cukrzyca typu 1. Choroba ta dziedziczona jest wielogenowo, a we krwi można stwierdzić obecność charakterystycznych przeciwciał dla tego typu cukrzycy [2]. W odróżnieniu od niej Robert Tattersall w 1974 roku badał „łagodną” formę cukrzycy u trzech rodzin z King College Hospital w Londynie i uznał, że w tych rodzinach cukrzyca była dziedziczona w sposób autosomalny dominujący [3]. Pozwoliło to na wyodrębnienie cukrzycy MODY (maturity onset diabetes). W zależności od obecnej mutacji choroba może dawać różnorodny obraz kliniczny [4].

Cukrzyca typu MODY (maturity onset diabetes of the young) stanowi niejednorodną klinicznie grupę postaci cukrzycy. Jej istotą jest genetycznie uwarunkowane upośledzenie wydzielania insuliny, dziedziczone jako cecha autosomalna dominująca. Heterogenny obraz kliniczny cukrzycy MODY wynika z różnorodnej lokalizacji chromosomalnej mutacji. Najczęstsze postacie choroby związane są z defektem czynników transkrypcyjnych (MODY1, 3, 4, 5 i 6), a wśród nich dominuje typ MODY3, wywołany mutacją w genie czynnika transkrypcyjnego dla hepacytowego czynnika jądrowego 1α (HNF1-α, hepatocyte nuclear factor 1α; syn. TCF1) [5, 6].

Najrzadszą formą cukrzycy związaną z hepatocytowymi czynnikami jądrowymi jest MODY5. W badaniach przeprowadzonych w dużej grupie pacjentów w Wielkiej Brytanii wykazano MODY5 w 1% przypadków cukrzycy [7].

Jest ona konsekwencją mutacji genu HNF1B. Białko kodowane przez ten gen odgrywa rolę w tkankowo specyficznej regulacji ekspresji genów w różnych narządach, takich jak wątroba, nerki, jelita, trzustka, wpływając w ten sposób na ich rozwój i funkcję [8, 9].

Najczęstsze objawy kliniczne mutacji to występowanie cukrzycy oraz zmian w obrębie nerek (tab. 1). Są to głównie zaburzenia o typie hipoplazji narządowej z towarzyszącymi torbielami zlokalizowanymi głównie w warstwie korowej. Pojawiają się one najczęściej przed wystąpieniem cukrzycy, ale udokumentowano przypadki pojawienia się zmian po wykryciu zaburzeń metabolizmu glukozy. Razem ze zmianami strukturalnymi mogą występować zaburzenia czynnościowe: białkomocz i spadek filtracji kłębuszkowej [8, 9].

Tabela 1. Najczęstsze wady rozwojowe nerek u pacjentów z cukrzycą typu MODY5

Cecha	% dotkniętych chorych
Torbiele nerek	66%
Zmiany histologiczne	2% — oligomeganephronia
Zmiany morfologii nerki	4% — dysplazja torbielowata nerek
Funkcja nerki	7% — torbielowatość kłębuszków nerkowych 4% — zmiany niespecyficzne 83% — brak badania histopatologicznego 2% — nerka podkowiasta 2% — nerka pojedyncza 86% — upośledzenie 15% — dializowane/przeszczepione 6% — funkcja prawidłowa 9% — nieokreślona

Wśród innych nieprawidłowości można stwierdzić: wady rozwojowe narządów płciowych — głównie u kobiet, hiperurykemię, hipokaliemię, hipomagnezemię, dnę moczanową osób młodych, nieprawidłowe próby wątrobowe, a także zanik wysp trzustkowych [10]. Wśród zaburzeń rozwojowych układu rozrodczego opisano niedorozwój pochwy i macicy, a także macicę dwurożną [8].

Około połowy mutacji genu HNF1B przekazywana jest przez rodziców w sposób autosomalny dominujący. Jednak, co ważne, spontaniczne mutacje de novo występują stosunkowo często, w związku z czym brak w historii rodziny cukrzycy, chorób nerek lub innych wad nie wyklucza wystąpienia cukrzycy MODY5 [9].

Celem pracy była prezentacja nietypowego przypadku klinicznego chorej z rozpoznaną cukrzycą typu MODY5.

Opis przypadku

Chora w wieku 30 lat, bez wywiadu rodzinnego w kierunku chorób przewlekłych, była wielokrotnie diagnozowana w różnych placówkach leczniczych z powodu licznych, niespecyficznych dolegliwości — według relacji pacjentki po raz pierwszy pojawiły się one kilka lat wcześniej, a kolejne hospitalizacje nie spowodowały odnalezienia ich przyczyny (tab. 2).

Tabela 2. Przebieg leczenia chorej

Oddział	Objawy	Nieprawidłowości w wynikach badań	Rozpoznanie
Oddział Neurologii	Omdlenia z utratą przytomności, osłabienie kończyn, uczucie drżenia kończyn górnych	Elektroencefalografia (EEG): zapis nieprawidłowy. W okolicy ciemieniowo-potylicznej obustronnie z przewagą po stronie lewej występują zmiany napadowe (pod postacią napadowych wyładowań ostrych fal alfa 9–13 Hz do 150 μV, trwających do 1 s) Angio-TK naczyń mózgowych: pojedyncze ogniska hipodensyjne obustronnie w tylnej części semiovale; ognisko sklerotyczne w lewej kości ciemieniowej; asymetria zatok poprzecznych	Wieloogniskowe różnoczasowe naczyniopochodne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Zespół wazowagalny z utratami przytomności
Oddział Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii	Dolegliwości bólowe lewego podbrzusza, nudności, zawroty głowy, drżenia kończyn	Stężenie kortyzolu: 660 nmol/l o godz. 9, 571 nmol/l o godz. 16 Próba z deksometazonem ujemna pH moczu 7,0 USG jamy brzusznej — torbiel jajnika prawego o średnicy 50 mm	Brak rozpoznania wyjaśniającego przyczynę dolegliwości Podejrzenie porfirii — dalsza diagnostyka w trybie ambulatoryjnym nie potwierdziła wstępnego rozpoznania
Klinika Chorób Zakaźnych	Brak danych	Hb 11,9 mg/dl pH moczu 7,5 Śladowe ilości ciał ketonowych w moczu (+/–)	Angina septyczna
Oddział Internistyczno-Kardiologiczny	Epizody zasłabnięć z towarzyszącym światłowstrętem, lewostronnym bólem głowy, zaburzenia widzenia oka prawego, uczucie kołatania serca	TSH 0 mIU/ml fT3 4,1 pg/ml (n: 1,45–3,48) fT4 1,75 ng/ml (n: 0,71–1,85) Przeciwciała AbTBG 151,3 IU/ml (n: 0–34) Echokardiografia: niedomykalność II stopnia zastawki mitralnej	Zespół wazowagalny o typie depresyjnym Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego Wykluczenie niedoczynności kory nadnerczy Podejrzenie zmian o charakterze demielinizacyjnym Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy Nadczynność tarczycy
Oddział Chirurgii Ogólnej i Małoinwazyjnej	Dolegliwości dyspeptyczne, bóle brzucha	K+ 3,13 mmol/ml	Zapalenie błony śluzowej części odźwiernikowej żołądka
		Gastroskopia: błona śluzowa części odźwiernikowej żołądka z cechami powierzchownego zapalenia
Klinika Endokrynologii	Bóle głowy zlokalizowane głównie w okolicy czołowej z towarzyszącym pogorszeniem ostrości widzenia okiem prawym, bóle brzucha w okolicy lewego podżebrza, biegunki, nudności, wymioty, spadek masy ciała (ok. 5 kg), osłabienie	Wskaźnik masy ciała (BMI) 17,4 kg/m² Cholesterol całkowity 271 mg/dl Test doustnego obciążenia glukozą (OGGT) 0’ — 103 mg/dl 120’ — 267 mg/dl	Cukrzyca typu MODY? Zmiana ogniskowa w jamie brzusznej pomiędzy lewą odnogą przepony a odnogą przyśrodkową lewego nadnercza w obserwacji Podejrzenie zmian demielinizacyjnych OUN Niedożywienie
Oddział Chorób Wewnętrznych	Osłabienie, zawroty głowy, epizody bólu zamostkowego, drżenie wysiłkowe całego ciała, osłabienie siły mięśniowej, dolegliwości bólowe kończyn dolnych (głównie stawów kolanowych), nadwrażliwość na światło		Wykluczenie podejrzenia układowej choroby tkanki łącznej

W styczniu 2012 roku kobieta została przyjęta do Kliniki Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie w trybie pilnym z powodu nasilenia dolegliwości bólowych głowy z towarzyszącym pogorszeniem ostrości widzenia, spadku masy ciała (ok. 5 kg) i osłabienia. W chwili przyjęcia wyniki badań laboratoryjnych: morfologia krwi obwodowej, parametry funkcji nerek i wątroby zawierały się w zakresie wartości referencyjnych. Masa ciała chorej wynosiła 45 kg, a wzrost 161 cm. Ze względu na nieznacznie podwyższony poziom glikemii na czczo (102–103 mg/dl) wykonano test doustnego obciążenia 75 g glukozą (OGTT, oral glucose tolerance test) i stwierdzono nieprawidłowe stężenie glukozy w surowicy krwi po 2 godzinach wynoszące 267 mg/dl. Stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosiło 6,2%. W związku z powyższym zadecydowano o ponownym wykonaniu testu z jednoczesnym oznaczeniem stężenia peptydu C i insuliny — przed podaniem 75 g glukozy stężenie glukozy wynosiło 103 g/dl, insuliny 4,6 µIU/ml, peptydu C 0,8 ng/ml, po 1. godzinie odpowiednio: 313 mg/dl, 35,6 µIU/ml i 35,8 ng/ml, a po 2. godzinie 307 mg/dl, 37,7 µIU/ml, 37,7 ng/ml. Obserwowano także zaburzenia gospodarki lipidowej: cholesterol całkowity 271 mg/dl, cholesterol frakcji HDL 94 mg/dl, cholesterol frakcji LDL 161 mgdl, triglicerydy 82 mg/dl. Na podstawie obrazu klinicznego oraz przeprowadzonych badań dodatkowych w styczniu 2012 roku rozpoznano cukrzycę (wysunięto jedynie podejrzenie cukrzycy typu MODY). Rozpoczęto leczenie insuliną oraz pobrano krew do badań immunologicznych i genetycznych. Chorą skierowano do poradni diabetologicznej. Wyniki badań genetycznych ujawniły, że pacjentka jest heterozygotą dla mutacji delecji genu HNF-1β, na podstawie którego rozpoznano cukrzycę typu MODY5, w związku z czym zmodyfikowano leczenie — insulinoterapię zastąpiono pochodnymi sulfonylomocznika. Przeprowadzono również badania genetyczne wśród członków rodziny chorej w celu poszukiwania mutacji czynnika HNF-1β (rodzeństwo, matka chorej). Wśród najbliższych pacjentki nie została ona wykryta, a więc mutacja jest mutacją spontaniczną. W rodzinie chorej nie stwierdzano przypadków cukrzycy, a jedynie u dziadka ze strony ojca rozpoznano torbiele nerek — ze względu na brak wiarygodnych danych klinicznych nie można jednoznacznie powiedzieć, czy były one związane z występowaniem cukrzycy typu MODY5 (ryc. 1).

 

Rycina 1. Drzewo rodowe chorej

U opisywanej chorej w badaniach USG jamy brzusznej w obrębie nerki prawej uwidoczniano torbiel o średnicy około 12 mm z dużymi zwapnieniami w ścianie, natomiast w nerce lewej w części centralnej torbiel z gęstą zawartością oraz trzy drobne torbiele proste. Stwierdzano również obecność torbieli jajnika prawego o średnicy około 50 mm, macicę dwurożną oraz włókniaka w obrębie pochwy. W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracało wysokie pH moczu i okresowo występujące zaburzenia elektrolitowe w postaci hipokaliemii, a w badaniu fizykalnym na lewej goleni zmiany na skórze o charakterze necrobiosis lipoidica (ryc. 2) oraz hiperteloryzm oczny (ryc. 3).

 

Rycina 2. Zmiana na lewym podudziu o charakterze necrobiosis lipoidica

 

Rycina 3. Hiperteloryzm oczny

Dyskusja

Mutacja w obrębie genu TCF2 związana z cukrzycą została po raz pierwszy opisana w 1997 roku [11]. Do tej pory odkryto aż 30 heterozygotycznych mutacji w genie dla czynnika HNF-1β, w tym: zmiany sensu, nonsensowna, zmiany ramki odczytu, insercje, delecje, mutacje splicingowe. Większość z nich występuje rodzinnie, jedynie 8 to reakcje spontaniczne, a 1 związana jest z mozaicyzmem [5]. U opisywanej chorej nie odnotowano wcześniej występowania cukrzycy typu MODY5 w rodzinie — dane z wywiadu rodzinnego donoszą o rozpoznaniu torbieli nerek u dziadka pacjentki (ryc. 1), brak jednak jakiejkolwiek dokumentacji medycznej.

Zmiany w obrębie nerek w przebiegu cukrzycy typu MODY5 z reguły są zlokalizowane w warstwie korowej. Torbiele mogą wywodzić się z kłębuszków nerkowych, cewek proksymalnych lub zbiorczych. Klinicznie mogą ujawniać się już w życiu płodowym, jednak najczęściej stwierdzane są dopiero w życiu dorosłym. Zazwyczaj pojawiają się one przed wystąpieniem cukrzycy, ale udokumentowano przypadki, kiedy to zmiany te poprzedzają pojawienie się zaburzeń metabolizmu glukozy. Zmianom strukturalnym mogę towarzyszyć zmiany czynnościowe nerek, takie jak spadek filtracji kłębuszkowej i białkomocz [5]. U opisywanej chorej stwierdzano torbiele nerek oraz obserwowano okresowo występującą hiperkaliemię, a także wysokie pH moczu. Zmiany dotyczące nerek rozpoznano wcześniej niż cukrzycę i nie obserwowano zaburzeń czynności nerek.

Obrazowi klinicznemu MODY5 często towarzyszą też zaburzenia rozwojowe układu rozrodczego. U opisanej pacjentki obserwowano występowanie włókniaka pochwy i macicę dwurożną. Według danych dostępne z piśmiennictwa wady rozwojowe macicy dotyczą 14% chorych z cukrzycą typu MODY5, natomiast brak informacji na temat częstości występowania u osób z tego typu cukrzycą włókniaków pochwy.

Cukrzyca typu MODY5 dotyka chorych w młodym wieku. Pacjentów cechuje szczupła sylwetka ciała, postępujące upośledzenie wydzielania insuliny, ale bez cech insulinooporności, a także brak autoprzeciwciał. Przebieg kliniczny cukrzycy tego typu jest łagodny lub umiarkowanie ciężki, zazwyczaj początkowo przebiega bezobjawowo i zwykle nie dochodzi do kwasicy ketonowej, chociaż u niektórych pacjentów mogą wystąpić ciężkie powikłania, jak retinopatia czy schyłkowa niewydolność nerek. W modelu zwierzęcym w patogenezie cukrzycy MODY5 znaczący jest udział genu warunkującego autosomalną recesywną postać rodzinnej wielotorbielowatości nerek (PKHD1, polycystic kidney and hepatic disease). Główny czynnik związany z MODY5 — HNF-1β, jak i MODY3 — HNF-1α wiążą się z promotorem tego genu. U myszy uszkodzony czynniki HNF-1β hamował ekspresje PKHD1, co dawało obraz torbielowatego zwyrodnienia nerek. Mutacje genu HNF-1β są najczęstszą przyczyną zespołu — renal cyst and diabetes (RCAD). Biorąc pod uwagę częstość mutacji de novo w tym genie, a co się z tym wiąże niepełny wywiad rodzinny oraz występowanie torbieli jeszcze przed cukrzycą, uznano, że RCAD powinien stanowić wskazanie do poszukiwania tej mutacji, nawet jeśli u pacjenta jeszcze nie ma cech klinicznych MODY. Przez wiele lat po rozpoznaniu cukrzyca nie wymaga leczenia insuliną i nie towarzyszą jej cechy zespołu metabolicznego, takie jak: otyłość, zaburzenia lipidowe czy nadciśnienie tętnicze. Postępowaniem z wyboru jest włączenie do terapii pochodnych sulfonylomocznika. Po wyczerpaniu ich skuteczności należy rozważyć terapię skojarzoną z zastosowaniem insuliny, metforminy, inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) lub monoterapię insuliną. Komponenta nerkowa MODY5 może prowadzić do schyłkowej niewydolności nerek. Dlatego z patofizjologicznego punktu widzenia cukrzyca MODY5 może stanowić wskazanie do równoczesnego przeszczepu trzustki i nerki [12–14].

Wnioski

Uwzględnienie w diagnostyce różnicowej cukrzycy jej form monogenowych może się przyczynić do optymalizacji leczenia oraz ustalenia właściwego rokowania u pacjenta i członków jego rodziny.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2012. Diabetes Care 2012; 35: 64–71.
2. 2. Neel J., Fajans S.S., Conn J.W., Davidson R.T. Diabetes mellitus. In Genetics and the Epidemiology of Chronic Disease. Diabetes Care 2011; 34: 105–132.
3. 3. Tattersall R.B. Mild familial diabetes with dominant inheritance. QJM 1974; 43: 339–357.
4. 4. Gardner D.S., Tai E.S. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2012; 5: 101–108.
5. 5. Małecki M.T. Mutacje w genach MODY: czy tylko cukrzyca? Diab. Dośw. Klin. 2004; 4: 13–18.
6. 6. Szczeklik A. (red.). Choroby wewnętrzne: stan wiedzy na rok 2010. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010: 1246–1268.
7. 7. Owen K., Hattersley A.T. Maturity-onset diabetes of the young: from clinical description to molecular genetic characterisation. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 15: 309–323.
8. 8. Nishigori H., Yamada S., Kohama T. i wsp. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998; 47: 1354–1355.
9. 9. Kolatsi-Joannou M., Bingham C., Ellard S. i wsp. Hepatocyte nuclear factor-1beta: a new kindred with renal cysts and diabetes and gene expression in normal human development. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 2175–2180.
10. 10. Montoli A., Colussi G., Massa O. Renal cysts and diabetes syndrome linked to mutations of the hepatocyte nuclear factor-1 beta gene: description of a new family with associated liver involvement. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 397–402.
11. 11. Edghill E.L., Bingham C., Ellard S., Hattersley A.T. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. J. Med. Genet. 2006; 43: 84–90.
12. 12. Bingham C., Ellard S., Allen L. i wsp. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 beta. Kidney Int. 2000; 57: 898–907.
13. 13. Ulinski T., Lescure S., Beaufils S. i wsp. Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor-1beta (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 497–503.
14. 14. Stutchfield B.M., Simpson K.J., Wigmore S.J. Successful Simultaneous Kidney Transplantation in Maturity-Onset Diabetes of the Young Type. Transplantation 2011; 92: 45–47.