PRACA ORYGINALNA

Krzysztof Strojek, Dominka Rokicka, Aleksandra Szymborska-Kajanek, Marta Wróbel

Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Ocena kliniczno-epidemiologiczna chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą o przedłużonym uwalnianiu. Badanie EpiDiaMet

Clinical and epidemiological evaluation of type 2 diabetic patients treated with extended-release metformin. EpiDiaMet Study

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Strojek

Śląskie Centrum Chorób Serca

ul. Marii Skłodowskiej-Curie 9, 41–800 Zabrze

Tel.: 32 373 38 64, faks: 32 278 43 34

e-mail: kstrojek@sum.edu.pl

Diabetologia Kliniczna 2014, tom 3, nr 2, 46–50

Copyright © 2014 Via Medica

Nadesłano: 12.02.2014 Przyjęto do druku: 17.02.2014

STRESZCZENIE

Wstęp. Prawidłowe wyrównanie metaboliczne ma kluczowe znaczenie dla prewencji późnych powikłań cukrzycy, które są jednym z najważniejszych problemów współczesnej medycyny. Cele niniejszej pracy są następujące: 1. ocena epidemiologiczna chorych na cukrzycę typu 2, u których zastosowano leczenie metforminą (o przedłużonym uwalnianiu); 2. ocena parametrów wyrównania po 3 miesiącach obserwacji, w trakcie których lekarz prowadzący prowadził leczenie zgodnie z obowiązująca praktyką kliniczną; 3. porównanie wyników z innymi podobnymi analizami epidemiologicznymi, ARETAEUS1 i OPTIMO przeprowadzonymi w Polsce w ostatnim okresie.

Materiał i metody. Grupa 1767 chorych na cukrzycę typu 2, niewyrównanych metabolicznie, otrzymujących metforminę o przedłużonym uwalnianiu, którzy zgłosili się do lekarza POZ na wizytę kontrolną (15 kolejnych zgłaszających się). Wiek badanych 59 ± 11 lat, czas trwania cukrzycy 5 ± 7 lat. Za pomocą kwestionariusza zebrano dane dotyczące stanu metabolicznego, powikłań cukrzycy i stosowanego leczenia przed i po 3 miesiącach obserwacji chorych. Uzyskane dane porównano z danymi z badań OPTIMO i ARETAEUS1.

Wyniki. Po 3 miesiącach obserwacji stężenie HbA1c obniżyło się z 7,58 ± 3,14 do 7,38 ± 8,49 (p < 0,02). Ciśnienie tętnicze obniżyło się z 138 ± 18/85 ± 22 do 130 ± 34/80 ± 10 mm Hg (p < 0,001). Obserwowano także istotne (p < 0,001) obniżenie parametrów gospodarki lipidowej: cholesterol całkowity 5,67 ± 2,24 przed i 5,19 ± 3,42 mmol/l po; cholesterol frakcji LDL odpowiednio 3,47 ± 1,79 i 3,11 ± 2,00; cholesterol frakcji HDL wzrost z 1,23 ± 0,38 do 1,30 ± 0,36 mmol/l (p < 0,001). Wysoką dawkę metforminy XR (2 g lub więcej) otrzymywało 14% przed obserwacją i 34% chorych po 3 miesiącach obserwacji.

Wnioski. Prezentowane badanie EpiDiaMet prowadzone u chorych leczonych metforminą XR z krótkotrwałą cukrzycą wskazuje na konieczność intensyfikacji leczenia i maksymalizacji stosowanych dawek metforminy. (Diabet. Klin. 2014; 3, 2: 46–50)

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, wyrównanie, metformina o przedłużonym uwalnianiu (XR)

ABSTRACT

Introduction. Optimal metabolic control is crucial for the prevention of diabetic complications, considered one of the most important problems of current medicine. Aims of the work: 1. epidemiological assessment of type 2 diabetic patients treated with extended-release metformin; 2. assessment of parameters for diabetes control after a 3-month observation, during which physicians treated patients according to local practice; 3. comparison with other epidemiological analyses, ARETAEUS1 and OPTIMO completed in Poland in the last years.

Material and methods. A total of 1767 type 2 diabetic patients with poor metabolic control, treated with extended-release metformin, who presented in a general practitioner office for routine control visit (15 consecutive patients) were included. Mean age (± SD) was 59 ± 11 years, mean diabetes duration 5 ± 7 years. Data on metabolic control and diabetic complications were collected at baseline and after 3 months, using a specific questionnaire. Data were compared to ARETAEUS1 and OPTIMO analyses.

Results. After 3 months observation glycated hemoglobin decreased from 7.58 ± 3.14 to 7.38 ± 8.49 (p < 0.02). Blood pressure (systolic/diastolic) decreased from 138 ± 18/85 ± 22 to 130 ± 34/80 ± 10 mm Hg (p < 0.001). Statistically significant (p < 0.001) improvements in lipids parameters were also recorded: baseline mean (± SD) total cholesterol level decreased: before 5.67 ± 2.24 and after 5.19 ± 3.42 mmol/l; low-density lipoprotein (LDL) cholesterol level decreased: before 3.47 ± 1.79 and after 3.11 ± 2.00 mmol/l; high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level increased from 1.23 ± 0.38 to 1.30 ± 0.36 mmol/l. At baseline 14% of patients received a high dose (2000 mg or higher) of extended release metformin and after 3 months of observation the percentage rose to 34%.

Conclusions. The reported EpiDiaMet study, conducted in type 2 diabetic patients with short duration of diabetes, treated with extended-release metformin indicates the need for treatment intensification and maximization of metformin doses. (Diabet. Klin. 2014; 3, 2: 46–50)

Key words: type 2 diabetes, metabolic control, extended-release metformin (XR)

Wstęp

Cukrzyca stanowi jeden z największych współczesnych problemów medycznych [1]. Narasta liczba chorych, zwiększa się zagrożenie kalectwem i przedwczesną śmiercią spowodowane późnymi powikłaniami [2]. W licznych wieloośrodkowych badaniach klinicznych wykazano, że podstawową metodą prewencji powikłań cukrzycy jest terapia wieloczynnikowa nakierowana m.in. na normalizację glikemii, lipemii i ciśnienia tętniczego [3–5].

W cytowanych badaniach nie uzyskano zakładanych docelowych wartości parametrów metabolicznych. W badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), prowadzonym u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, satysfakcjonujące wyrównanie glikemii, oceniane na podstawie oznaczenia HbA1c, stwierdzono u 8% chorych, zaś średnie ciśnienie tętnicze wynosiło 145/90 mm Hg [3, 4]. W badaniu Steno 2, u chorych z wieloletnią cukrzycą, tylko 17% chorych uzyskało docelowe wartości glikemii, a normalizację lipemii i ciśnienia tętniczego obserwowano odpowiednio u 80% i 30% badanych [5]. Wyniki tych badań były przyczynkiem do włączenia bardziej intensywnych metod terapii, pozwalających na uzyskanie wartości odpowiadających obecnym kryteriom wyrównania cukrzycy [6, 7]. W publikowanych niedawno wynikach dużych prób klinicznych ADVANCE, ACCORD i VADT wartości docelowe glikemii, lipemii i ciśnienia tętniczego uzyskiwał znacząco większy odsetek badanych [8–10].

Wyniki wyrównania uzyskiwane w dużych próbach klinicznych nie do końca odzwierciedlają sytuację codziennej praktyki. Pacjent prowadzony w badaniu ma narzucony reżim wizyt, na których dokonuje się precyzyjnej oceny stanu klinicznego, z adekwatnie dobraną modyfikacją terapii. Parametry wyrównania glikemii obserwowane w próbach klinicznych niejednokrotnie nie są reprezentatywne dla całej populacji chorych na cukrzycę. Dlatego zasadne wydaje się prowadzenie badań oceniających wyrównanie cukrzycy w warunkach codziennej praktyki. Ponadto specyfika systemów ochrony zdrowia różnych krajów może wpływać na uzyskiwane efekty, stąd konieczność oceny epidemiologicznej chorych na cukrzycę z uwzględnieniem lokalnej sytuacji.

Celami niniejszej pracy były:

• — ocena epidemiologiczna chorych na cukrzycę typu 2, u których zastosowano leczenie metforminą o przedłużonym uwalnianiu (XR);
• — ocena parametrów wyrównania po 3 miesiącach obserwacji, w trakcie których lekarz prowadzący prowadził leczenie zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną;
• — porównanie wyników z innymi podobnymi analizami epidemiologicznymi, ARETAEUS1 i OPTIMO przeprowadzonymi w Polsce w ostatnim okresie [11, 12].

Materiał i metody

Badanie miało charakter retrospektywnej analizy danych klinicznych nie więcej niż 15 kolejnych chorych na cukrzycę typu 2, zgłaszających się na wizytę kontrolną, zebranych od 280 lekarzy rodzinnych. Do badania kwalifikowano chorych według następujących kryteriów:

• — cukrzyca typu 2;
• — niewystarczające wyrównanie na dotychczasowym leczeniu behawioralnym i/lub farmakoterapii doustnej (także w połączeniu z insuliną).

Łącznie w badaniu uczestniczyło 1767 chorych. U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do analizy wykonano badanie ankietowe przed i po kolejnych 3 miesiącach obserwacji. W badanej grupie zebrano dane dotyczące następujących parametrów: wiek, płeć, czas trwania cukrzycy, glikemia na czczo i poposiłkowa, HbA1c, lipidogram, ciśnienie tętnicze, obecność powikłań, stosowane leki.

Analiza statystyczna

Uzyskane wyniki przedstawiono jako średnią ± SD lub wartości odsetkowe. Dla porównań parametrów na początku i po 3 miesiącach obserwacji zastosowano test t-Studenta dla prób powiązanych.

Wyniki

W tabeli 1 przedstawiono wyniki uzyskane u chorych przed i po 3-miesięcznej obserwacji. Średni wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) wynosił 32 ± 8,2 kg/m2. Nadwagę (BMI > 25) i otyłość (BMI > 30 kg/m2) stwierdzono odpowiednio u 91,4% i 55,1% badanych. Dla porównania z prezentowanym badaniem EpiDiaMet, w tabeli przedstawiono także wyniki uzyskane w badaniu ARETAEUS1 i OPTIMO [11, 12]. Prawidłowe (< 7%) stężenie HbA1c obserwowano u 36% badanych. Ciśnienie skurczowe < 130/80 mm Hg stwierdzono u 33% badanych. W tabeli 2 przedstawiono liczbę chorych, u których stwierdzono nieprawidłowości w zakresie poszczególnych parametrów gospodarki lipidowej. U pacjentów z rozpoznaną dyslipidemią nieprawidłowe stężenie cholesterolu całkowitego obserwowano u 66%, a u chorych bez dyslipidemii — u 34%. Dla hipertiglicerydemii odsetki nieprawidłowych wyników wynosiły odpowiednio 43% i 56%.

Tabela 1. Parametry wyrównania metabolicznego w badaniu EpiDiaMet oraz w badaniach ARETAEUS1 [11] i OPTIMO [12]

	EpiDiaMet wyjściowo n = 1767	EpiDiaMet po 3 miesiącach	ARETAEUS1 n = 1714	OPTIMO n = 9600
Wiek (lata)	59 ± 11		60 (11)	65 (12,2)
Czas trwania (lata)	5 ± 7		< 1 rok	50% < 5 lat
HbA1c (%)	7,58 ± 3,14	7,38 ± 8,49*	7,1 (1,65)	7,1 (2)
SBP [mm Hg]	138 ± 18	130 ± 34**	137 (16)	136 (17)
DBP [mm Hg]	85 ± 22	80 ± 10*	83 (10)	82 (9)
Chol [mmol/l]	5,67 ± 2,24	5,19 ± 3,42**	5,4 (1,5)	5,4 (1,3)
LDL [mmol/l]	3,47 ± 1,79	3,11 ± 2,00**	3,4 (1,01)	3,5 (1,2)
HDL [mmol/l]	1,23 ± 0,38	1,30 ± 0,36**	1,3 (0,3)	1,1 (0,4)
TG [mmol/l]	2,04 ± 1,44	1,72 ± 0,70**	1,8 (0,98)	1,7 (2)
*p < 0,02; **p < 0,001 w porównaniu z wartością wyjściową; dane dla badania EpiDiaMet dotyczą wartości wyjściowych i po 3 miesiącach obserwacji. Dane podano jako średnie ± SD; dane dla badań ARETAEUS1 i OPTIMO podano jako mediana ± IQR. HbA1c — hemoglobina glikowana; SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze; Chol — cholesterol całkowity; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; TG — triglicerydy

Tabela 2. Częstość dyslipidemii wyrażona poszczególnymi parametrami gospodarki lipidowej

Chol	> 4,5 mmol/l	88,1%
LDL	> 2,6 mmol/l	86,9%
HDL	< 1,03 mmol/l	30,3%
TG	> 3,87 mmol/l	61,6%
Chol — cholesterol całkowity; LDL (low-density lipoprotein) — lipoproteiny o niskiej gęstości; HDL (high-density lipoprotein) — lipoproteiny o wysokiej gęstości; TG — triglicerydy

Dawkę metforminy XR przed i po 3 miesiącach obserwacji przedstawiono na rycinie 1. Zwraca uwagę znaczące zwiększenie dawki stosowanej metforminy po objęciu chorych obserwacją w ramach badania EpiDiaMet. Wysoką dawkę metforminy XR (2000 mg lub więcej) otrzymało 14% pacjentów na początku obserwacji i 34% po kolejnych 3 miesiącach. Większość chorych (95%) przyjmowała metforminę XR wieczorem, co jest zgodne z aktualnymi zapisami rejestracyjnymi. W tabeli 3 przedstawiono częstość powikłań mikroangiopatycznych odnotowanych w dokumentacji. Stwierdzono wyraźnie mniejsze odsetki powikłań w badaniu EpiDiaMet w porównaniu z badaniami ARETAEUS1 i OPTIMO [11, 12].

Rycina 1. Dawki metforminy XR przed i po 3 miesiącach obserwacji w badaniu EpiDiaMet

Tabela 3. Częstość powikłań cukrzycy w badaniu EpiDiaMet w porównaniu z badaniami ARETAEUS1 [11] i OPTIMO [12]

	EpiDiaMet	ARETAEUS1		OPTIMO
		POZ	Opieka specjalistyczna
Nefropatia	2,2	8,6	5,3	7
Retinopatia	5,8	21,8	9	16,4
Zespół stopy cukrzycowej	1	2,2	1,2	2,3
Dane podano jako odsetek ogółu badanych. POZ — podstawowa opieka zdrowotna

Dyskusja

Przedstawione wyniki pochodzą z badania ankietowego prowadzonego w ramach programu EpiDiaMet. Do badania kwalifikowano dobranych losowo kolejnych chorych zgłaszających się do lekarza i spełniających kryteria włączenia, co pozwala określić badaną populację jako reprezentatywną dla populacji z krótko trwającą cukrzycą typu 2. Wyniki wskazują, że prawidłowe wyrównanie metaboliczne cukrzycy osiąga zaledwie około 1/3 chorych. W trakcie 3-miesięcznej obserwacji stwierdzono istotną poprawę wszystkich badanych parametrów, mimo że w badaniu nie definiowano ściśle określonej strategii interwencji. Wydaje się, iż można zdefiniować 2 przyczyny poprawy wyrównania. Chorzy znajdujący się w obserwacji, poddani reżimowi wizyt kontrolnych, uzyskują poprawę wyrównania, bezwiednie zwiększając compliance w zakresie terapii behawioralnej i farmakoterapii. Ponadto u badanych obserwowano tendencję do zwiększenia dawek metforminy XR i mimo że relatywnie niski odsetek przyjmował dawki leku wysokie (≥ 2 g) lub maksymalne (3 g), mogło to wpływać na poprawę wyrównania.

Uzyskane wyniki porównano z podobnymi metodologicznie badaniami ARETAEUS1 i OPTIMO [11, 12]. W badaniu ARETAEUS1 wykonano badanie ankietowe u 1714 pacjentów za świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 (czas trwania 9,8 ± 7,6 miesiąca). Analizie poddano kwestionariusze zebrane zarówno wśród diabetologów, jak i lekarzy POZ. Chorzy obserwowani w obydwu badaniach byli w podobnym wieku, podobny odsetek stanowiły kobiety. Chorzy w badaniu ARETAEUS1 krócej chorowali na cukrzycę. W cytowanym badaniu w porównaniu z prezentowanym badaniem EpiDiaMet stwierdzono lepsze wyrównanie glikemii (HbA1c 7,58 vs. 7,1%) oraz porównywalne parametry gospodarki lipidowej i ciśnienia tętniczego.

W badaniu OPTIMO przeprowadzono 1–3-letnią obserwację grupy 9500 pacjentów z wszystkimi typami cukrzycy, z czego 92% stanowił typ 2, zaś 50% badanych chorowało krócej niż 5 lat. Podobnie jak w badaniu ARETAEUS1 chorzy z badania OPTIMO mieli lepsze wyrównanie glikemii (wyrażone medianą stężenia HbA1c 7,1%) i porównywalne pozostałe parametry wyrównania. Wydaje się, że przyczyną gorszego wyrównania glikemii jest dłuższy czas trwania cukrzycy w badaniu EpiDiaMet. W miarę czasu trwania cukrzycy dochodzi do pogłębienia zaburzeń metabolicznych, które wynika przede wszystkim z postępującej dysfunkcji komórek beta i narastania insulinooporności [13]. Dodatkowym wytłumaczeniem może być tak zwana inercja terapeutyczna. W badaniu Granta i wsp. poddano analizie chorych prowadzonych w 44 poradniach zlokalizowanych przy centrach akademickich [14]. Większość leczonych w nich chorych miała wykonane corocznie badanie cholesterolu, HbA1c i pomiary ciśnienia tętniczego, jednakże tylko u 40% badanych intensyfikowano leczenie w przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wartości. Zjawisko to udokumentowano także w badaniach polskich. W badaniu skriningowym Sieradzkiego i wsp. obserwowano trendy wyrównania glikemii w latach 2002 i 2005, analizując decyzje terapeutyczne w zależności od stwierdzonego stężenia HbA1c [15]. W czasach, gdy docelową wartością HbA1c było 6,5%, lekarze intensyfikowali leczenie doustne dopiero przy stwierdzeniu HbA1c 7,9% w 2002 roku i 7,7% w 2005 roku, zaś rozpoczynali leczenie insuliną przy HbA1c odpowiednio 8,8% i 8,7%. Można przypuszczać, iż zjawisko inercji terapeutycznej mogło mieć wpływ na wyniki uzyskane w przeprowadzonym badaniu.

Prezentowane wyniki badania EpiDiaMet wykonanego u chorych z krótkotrwałą cukrzycą typu 2 leczonych metforminą o przedłużonym uwalnianiu wskazują na konieczność intensyfikacji leczenia, w tym maksymalizację dawki, w celu uzyskania docelowych wartości wyrównania metabolicznego.

Wnioski

Prezentowane badanie EpiDiaMet prowadzone u chorych leczonych metforminą XR z krótkotrwałą cukrzycą wskazuje na konieczność intensyfikacji leczenia i maksymalizacji stosowanych dawek metforminy.

Podziękowania

Autorzy dziękują dr Annie Kurzei i dr. Krzysztofowi Dumie, pracownikom Działu Medycznego firmy Merck Sp. z o.o., za pomoc w redakcji publikacji oraz za dostarczenie analizy statystycznej badania.

Oświadczenie

Sponsorem badania była firma Merck Sp. z o.o.

Krzysztof Strojek otrzymał honoraria za wykłady, publikacje i badania naukowe od firm: Abbott, AstraZeneca, Bayer, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Polfa Tarchomin, Sanofi Aventis, Servier.

Marta Wróbel otrzymała honoraria za wykłady, publikacje i badania naukowe od firm: Eli Lilly, Medtronik, Novo Nordisk, Polfa Tarchomin, Sanofi Aventis.

Aleksandra Szymborska-Kajanek otrzymała honoraria za wykłady, publikacje i badania naukowe od firm: Eli Lilly, Novartis, Novo Nordisk.

PIŚMIENNICTWO

1. 1. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree S., King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047–1053.
2. 2. Amos A., McCarty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet. Med. 1997; 14: S1–S85.
3. 3. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703–713.
4. 4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.
5. 5. Gæde P., Lund-Andersen H., Parving H.H., Pedersen O. Effect of a Multifactorial Interventionon Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 580–591.
6. 6. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2013. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetolo­gicznego. Diabetologia Kliniczna 2013; 1 (supl. 1).
7. 7. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. i wsp. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364–1379.
8. 8. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560–2572.
9. 9. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2545–2559.
10. 10. Duckworth W., Abraira C., Moritz C. i wsp. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 129–139.
11. 11. Bała M.M., Płaczkiewicz-Jankowska E., Topor-Mądry R. i wsp. Is newly diagnosed type 2 diabetes treated according to the guidelines? Results of the Polish ARETAEUS1 study. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121: 7–17.
12. 12. Jankowski M., Bała M.M., Płaczkiewicz-Jankowska M. i wsp. Specialty outpatient care of diabetic patients in Poland — are we far from treatment targets? Rationale, design, and preliminary results of the OPTIMO study. Pol. Arch. Med. Wewn. 2011; 121: 375–378.
13. 13. Ferrannini E., Gastaldelli A., Miyazaki Y., Matsuda M., Mari A., DeFronzo R.A. Beta-cell function in subjects spanning the range from normal glucose tolerance to overt diabetes: a new analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 493–500.
14. 14. Grant R.W., Buse J.B., Meigs J. Quality of Diabetes Care in U.S. Academic Medical Centers Low rates of medical regimen change. Diabetes Care 2005; 28: 337–442.
15. 15. Sieradzki J., Koblik T., Nazar M. Próba oceny postępów w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 na podstawie badań przesiewowych HbA1c wykonanych w latach 2002 i 2005. Diabetologia Praktyczna 2008; 9: 132–139.