Tom 8, Supl. II (2023)
Inne materiały uzgodnione z Redakcją
Opublikowany online: 2023-12-04

dostęp otwarty

Wyświetlenia strony 194
Wyświetlenia/pobrania artykułu 299
Pobierz cytowanie

Eksport do Mediów Społecznościowych

Eksport do Mediów Społecznościowych

Errata została opublikowana: #1

Czynniki predykcyjne i prognostyczne w rakach ustnej części gardła – ze szczególnym uwzględnieniem znaczenia zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego

Dorota Kiprian1

Streszczenie

Wprowadzenie. Rak płaskonabłonkowy ustnej części gardła stanowi istotny problem kliniczny, którego znaczenie w ostat­nich latach systematycznie rośnie. W ciągu ostatnich dekad coraz większą rolę w etiopatogenezie raków narządów głowy i szyi odgrywają czynniki wirusowe, w tym przede wszystkim wirus brodawczaka ludzkiego (human papilloma virus – HPV). Zakażenie HPV odgrywa szczególną rolę w rozwoju raków zlokalizowanych w ustnej części gardła. U osób leczonych z powodu raka ustnej części gardła o etiologii wirusowej obserwuje się korzystniejsze – w porównaniu do chorych na klasyczne raki głowy i szyi – rokowa­nie. Potwierdzają to liczne analizy z ostatnich dekad. Obserwacje te dały podstawy do podjęcia kontrolowanych badań klinicznych z intencją deeskalacji intensywności leczenia opartego od lat na jednoczesnej chemioradioterapii. Wszystkie dotychczasowe badania kliniczne dały wyniki negatywne, czyli wykazywano, że zmniejszenie intensywności leczenia w potencjalnie lepiej rokującej populacji daje gorsze wyniki niż standardowa chemio­radioterapia. Co więcej, po dłuższej obserwacji chorych na raki HPV-zależne okazało się, że w wielu przypadkach z czasem rośnie ryzyko progresji. Równocześnie postęp technologiczny radiote­rapii i optymalizacja postępowania wspomagającego przełożyły się na poprawę wyników leczenia również u chorych na HPV­-niezależne raki ustnej części gardła. Pojawiające się wątpliwości co do rzeczywistego wpływu zakażenia HPV na przebieg raka ustnej części gardła, uzasadniają przeprowadzenie analizy histokli­nicznych czynników predykcyjnych i prognostycznych u chorych leczonych w jednym ośrodku według jednolitych protokołów terapeutycznych.

Cel. Celem tej pracy jest:

  • określenie czynników predykcyjnych i prognostycznych, które wpływają na zmienne czasu przeżycia chorych le­czonych z powodu raka ustnej części gardła,
  • analiza wpływu wybranych czynników histoklinicznych na zmienne czasu przeżycia w zależności od statusu HPV,
  • ocena znaczenia prognostycznego ekspresji białka p16 i obecności DNA HPV w oparciu o badanie PCR (polymerase chain reaction),
  • analiza przyczyn niepowodzeń leczenia i określenie zasad obserwacji po leczeniu zależnie od statusu HPV,
  • analiza wpływu podania skumulowanej dawki cisplatyny na zmienne czasu przeżycia z uwzględnieniem zależności od zakażenia HPV.

Materiał i metody. Przeprowadzono retrospektywną ana­lizę grupy 220 chorych leczonych z założeniem radykalnym z powodu raka ustnej części gardła – w latach 2007–2020 w Klinice Nowotworów Głowy i Szyi Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowego Insty­tutu Badawczego. Podstawę rozpoznania stanowiło badanie histopatologiczne materiału pobranego drogą biopsji wycin­kowej ogniska pierwotnego lub przerzutowo zmienionego węzła chłonnego z określeniem statusu zakażenia HPV. Chorzy kwalifikowani byli do napromieniania z założeniem radykal­nym, stosowanym jako metoda samodzielna lub skojarzona z chemioterapią w sekwencji jednoczesnej. U części osób przed chemioradioterapią zastosowano indukcyjną chemioterapię ze względu na wyjściowo zaawansowane zmiany węzłowe. W charakterystyce klinicznej chorych uwzględniono nastę­pujące dane: wiek, płeć, lokalizację guza w obrębie ustnej części gardła środkowego, stopień klinicznego zaawansowania według klasyfikacji TNM (tumor, node, metastasis), stopień histo­patologicznego zróżnicowania raka, choroby współistniejące, stopień sprawności fizycznej według ECOG/ WHO, status HPV z ekspresją białka p16. Wymienione czynniki histokliniczne oce­niono pod kątem znaczenia predykcyjnego i prognostycznego. Analizie poddano również schemat leczenia oraz wysokość skumulowanej dawki cisplatyny, którą otrzymał chory. Ocenie poddano zmienne czasu przeżycia: przeżycie całkowite, wolne od progresji, w tym progresji miejscowej, i przeżycie wolne od przerzutów. Ocenie poddano również wczesną odpowiedź na leczenie, stopień regresji raka 3 miesiące po leczeniu (ocena kliniczna chorego i badania obrazowe) i jej wpływ na zmienne czasu przeżycia. Zmienne czasu przeżycia (przeżycie całkowite [overall survival – OS], czas wolny od progresji [progression-free survival – PFS]) oszacowano na podstawie metod Kaplana­-Meiera i porównano za pomocą testów log-rank oraz Peto i Peto. Analizę wieloczynnikową przeprowadzono metodą proporcjonalnej regresji ryzyka – Coxa, oceniając założenie proporcjonalnego ryzyka z uwzględnieniem testu reszt Scho­enfelda. Interakcje dwuwariantowe były brane pod uwagę tylko przy sprawdzaniu określonych hipotez. Do oszacowania skumulowanej częstości występowania (cumulative incidence function – CIF) dla progresji lokoregionalnej i przerzutów odle­głych wykorzystano nieparametryczną funkcję CIF Kalbfleischa i Prentice’a. Funkcja ta jest właściwą statystyką podsumowującą dla analizy konkurencyjnych danych dotyczących ryzyka. Do badania czynników związanych z progresją lokoregionalną lub przerzutami odległymi wykorzystano model konkurencyjnego ryzyka Fine’a i Greya. Test Greya porównuje skumulowaną funkcję częstości bezpośredniego występowania. Ocena czyn­ników wpływających na ryzyko zgonu, progresji miejscowej i przerzutów odległych w ciągu 24 miesięcy od zakończonego leczenia została poddana również wielowariantowej analizie regresji logistycznej.

Analizowano grupę 220 chorych. We wszystkich przypad­kach leczenie prowadzono z założeniem radykalnym. W bada­nej grupie było 170 mężczyzn i 50 kobiet w wieku od 27 do 84 lat. Średnia wieku wynosiła 58,3 roku. Stopień sprawności 0 stwierdzono u 94 chorych, natomiast 1 u 126 pozostałych. Uwzględniając podział anatomiczny gardła środkowego, naj­częstszą lokalizacją rozwoju raka był migdałek podniebienny, który był miejscem wyjścia nowotworu u 156 chorych. Inne lokalizacje ogniska pierwotnego stanowiła podstawa języka u 35 chorych lub inne struktury ustnej części gardła u 29 pozostałych. W większości przypadków (116) zdiagnozowano raka płaskonabłonkowego o niskim stopniu zróżnicowania komórkowego G3, u 102 chorych rozpoznano raka o średnim stopniu zróżnicowania komórkowego G2, a jedynie u 3 osób raka płaskonabłonkowego o wysokim stopniu zróżnicowania komórkowego G1. U większości pacjentów włączonych do tej analizy w dniu diagnozy stwierdzano IV (170 osób) lub III (33 osoby) stopień zaawansowania. Przerzuty do węzłów chłonnych w stopniu N2 stwierdzono u 55 osób, w stopniu N3 u 42, a w stopniu N0–N1 u 66. U 144 chorych rozpoznano raki HPV-zależne, zaś u pozostałych 76 HPV-niezależne.

Wyniki. Całkowity czas przeżycia i czas wolny od progresji oszacowano za pomocą standardowej metody Kaplana­-Meiera. W grupie poddanej analizie 66,3% chorych przeżyło 3 lata, a 58,2% 5 lat. Czas przeżycia wolny od choroby wynosił w całej grupie odpowiednio 60,1% oraz 53%. Dominującym czynnikiem wpływającym na całkowity czas przeżycia okazało się zakażenie wirusem HPV. W grupie 144 chorych, u których potwierdzono zakażenie HPV, czas całkowitego przeżycia był znamiennie dłuższy niż u pozostałych. Różnice okazały się istotne zarówno w analizie dwuwariantowej, jak też w wielowa­riantowej. Analogiczne zjawisko dotyczyło przeżycia wolnego od progresji, gdzie status HPV okazał się niezależnym czynni­kiem prognostycznym w analizie wielowariantowej (p = 0,000). U chorych na raki HPV-niezależne stwierdzono znamiennie częstsze przypadki progresji lokoregionalnej (p = 0,001). Czynni­kiem, który znamiennie wpływał na przeżycie całkowite, okazał się stopień sprawności. Stopień sprawności ECOG/WHO 0 oka­zał się niezależnym, korzystnym czynnikiem prognostycznym. Kolejnym istotnym czynnikiem okazała się pierwotna lokalizacja nowotworu. Chorzy z umiejscowieniem raka w migdałku pod­niebiennym żyli znacznie dłużej w porównaniu do pozostałych, co dotyczyło także przeżycia wolnego od progresji. Lokalizacja okazała się niezależnym czynnikiem prognostycznym w analizie wielowariantowej dotyczącej zarówno przeżycia całkowitego, jak i wolnego od progresji (odpowiednio p = 0,014 i p = 0,003). Korzystny wpływ na rokowanie w zakresie przeżyć całkowitych, jak i czasu wolnego od progresji, wiązał się również z niskim zróżnicowaniem histologicznym nowotworu, czyli cechą G3. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ cechy G3 okazał się zna­mienny statystycznie jedynie w analizach dwuwariantowych (p = 0,0018 dla OS i p = 0,005 dla PFS). Stopień zróżnicowa­nia nowotworu wykazywał ścisłą korelację ze statusem HPV i pierwotną lokalizacją raka. Istotnym, krytycznie niekorzyst­nym czynnikiem rokowniczym, okazał się brak całkowitej re­gresji nowotworu po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. W analizach wielowariantowych brak regresji miał niezależne znaczenie i wiązał się z czterokrotnie wyższym ryzykiem zgo­nu (p = 0,000) oraz 5,5-krotnie wyższym ryzykiem progresji (p = 0,000). W analizie wielowariantowej w populacji chorych na raki HPV-zależne czynnikami o niezależnym korzystnym wpływie na przeżycia całkowite okazała się lokalizacja ogniska pierwotnego w migdałku, stopień sprawności ECOG/WHO 0 oraz całkowita regresja nowotworu po upływie 3 miesięcy. Z kolei w grupie raków HPV-niezależnych jedynym istotnym czynnikiem wiążącym się z lepszym przeżyciem całkowitym, było uzyskanie całkowitej regresji nowotworu. W tej subpo­pulacji odnotowano także znamienny wpływ chorób współ­istniejących, czego nie obserwowano u chorych na raki HPV­-zależne. W rakach HPV-niezależnych niezależnymi czynnikami ryzyka przeżycia wolnego od progresji okazała się regresja po 3 miesiącach od zakończenia leczenia i skrajne zaawansowanie nowotworu. Analizowano również prognostyczne znaczenie oznaczeń molekularnych. Okazało się, że grupę o najlepszym rokowaniu stanowią przypadki, w których odnotowano zgod­ność ekspresji p16 z wykryciem wirusa w badaniu PCR. Wynika z tego, że wyłączne oznaczenie ekspresji p16 ma ograniczone znaczenie prognostyczne i w definiowaniu grup o dobrym rokowaniu powinno być uzupełniane oznaczeniem DNA HPV w PCR. Wysokość skumulowanej dawki cisplatyny ogólnie nie wpływała na przeżycia całkowite, ale w całej analizowanej grupie stwierdzono jej wpływ na przeżycia wolne od progresji. Wpływ ten był widoczny u osób chorych na raki HPV-zależne, natomiast intensywność dawki cisplatyny nie miała znaczenia w rakach HPV-niezależnych.

Wnioski. Niezależnymi czynnikami prognostycznymi u cho­rych na raki ustnej części gardła okazał się status HPV, stopień sprawności i z nim powiązane występowanie chorób współ­istniejących, lokalizacja nowotworu i powiązany z nią niski sto­pień zróżnicowania patomorfologicznego. Mniejsze znaczenie miało zaawansowanie kliniczne, za wyjątkiem przypadków skrajnego zaawansowania T4 i/lub N3. Profil chorego na raka ustnej części gardła z korzystnym rokowaniem uwzględnia zakażenie HPV, stopień sprawności ECOG/WHO 0, lokalizację w migdałku i niskie zróżnicowanie nowotworu. Odnotowano ścisłą, znamienną korelacje pomiędzy zakażeniem HPV, loka­lizacją raka w migdałku i niskim zróżnicowaniem. Niezależny­mi korzystnymi czynnikami prognostycznymi w przypadku raków HPV-zależnych okazała się lokalizacja w migdałku oraz stopień sprawności ECOG/WHO 0. Oba te czynniki nie miały znamiennego wpływu na przeżycia w przypadku raków HPV­-niezależnych. W rakach HPV-zależnych nie odnotowano istot­nego wpływu zaawansowania miejscowego i regionalnego na przeżycie w przeciwieństwie do raków HPV-niezależnych. 7 W obu podtypach raka ustnej części gardła krytycznym czyn­nikiem prognostycznym było uzyskanie całkowitej regresji nowotworu ocenianej po 3 miesiącach od leczenia. Wskazuje to na konieczność szybkiej weryfikacji patomorfologicznej przetrwałych zmian i wczesnego wdrożenia leczenia ratują­cego. Wykazano, że korzystne rokowanie znamiennie wiąże się ze zgodnym oznaczeniem ekspresji białka p16 i wykry­ciem wirusa w badaniu PCR. Chorzy, u których nie wykazano zgodności w obu oznaczeniach molekularnych, cechowali się znamiennie gorszym rokowaniem. Wskazuje to na celowość wykonywania obu oznaczeń molekularnych w kierunku infekcji HPV, przede wszystkim w badaniach dotyczących deeskalacji intensywności leczenia. W rakach HPV-niezależnych główną przyczynę niepowodzeń stanowią nawroty lub niewylecze­nie lokoregionalne. Przypadki raków HPV-zależnych cechuje wysoka wyleczalność lokregionalna niezależnie od stopnia zaawansowania zmian w węzłach chłonnych. W obserwacji po leczeniu chorych na raki HPV-niezależne szczególny nacisk powinno się kłaść na systematyczną ocenę lokoregionalną, natomiast w rakach HPV-zależnych konieczna jest ocena pod kątem przerzutów odległych, również w odległym czasie po leczeniu. Wysokość skumulowanej dawki cisplatyny miała je­dynie wpływ na przeżycia wolne od progresji w ocenie analizy dwuwariantowej. Znaczenie intensywności dawki cisplatyny jest bardziej istotne w przypadku raków HPV-zależnych, co po­twierdza celowość szerokiego stosowania chemioradioterapii również w przypadkach o potencjalnie lepszym rokowaniu.

Artykuł dostępny w formacie PDF

Pokaż PDF Pobierz plik PDF

Referencje

  1. Mehanna H, Franklin N, Compton N, et al. Geographic variation in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer: Data from 4 multinational randomized trials. Head Neck. 2016; 38 Suppl 1(Suppl 1): E1863–E1869.
  2. Chaturvedi AK. Epidemiology and clinical aspects of HPV in head and neck cancers. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S16–S24.
  3. Lewis A, Kang R, Levine A, et al. The New Face of Head and Neck Cancer: The HPV Epidemic. Oncology (Williston Park). 2015; 29(9): 616–626.
  4. Marur S, D'Souza G, Westra WH, et al. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic. Lancet Oncol. 2010; 11(8): 781–789.
  5. Sanders E. A Comparison of Clinical Outcomes Between HPV Positive and HPV Negative Squamous Cell Carcinomas of the Oropharynx. ORL Head Neck Nurs. 2016; 34(2): 11–14.
  6. Fakhry C, Westra WH, Li S, et al. Improved Survival of Patients With Human Papillomavirus-Positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in a Prospective Clinical Trial. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2008; 100(4): 261–269.
  7. Fakhry C, Westra W, et al. Improved Survival of Patients With Human Papillomavirus–Positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in a Prospective Clinical Trial. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2008; 100(4): 261–269.
  8. Boscolo-Rizzo P, Pawlita M, Holzinger D. From HPV-positive towards HPV-driven oropharyngeal squamous cell carcinomas. Cancer Treat Rev. 2016; 42: 24–29.
  9. Fung N, Faraji F, Kang H, et al. The role of human papillomavirus on the prognosis and treatment of oropharyngeal carcinoma. Cancer Metastasis Rev. 2017; 36(3): 449–461.
  10. Stock GT, Bonadio RR, de Castro G. De-escalation treatment of human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma: an evidence-based review for the locally advanced disease. Curr Opin Oncol. 2018; 30(3): 146–151.
  11. Wojciechowska U, Czaderny K, Ciupa A, et. al. Rozdział 6. Nowotwory Złośliwe w Polsce w 2016 roku. www.onkologia.org.pl/nowotwory-gardla-c01-02/.
  12. Zachorowania na nowotwory złośliwe – tabele i rysunki, strona 48-51. Warszawa 2018. www.hpvcentre.net/statistics/reports/POL.pdf?t=1547045588932.
  13. Kawecki A, Nawrocki S. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych. Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi. Tom I. 2019.
  14. de Martel C, Plummer M, Vignat J, et al. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer. 2017; 141(4): 664–670.
  15. Melchers LJ, Mastik MF, Samaniego Cameron B, et al. Detection of HPV-associated oropharyngeal tumours in a 16-year cohort: more than meets the eye. Br J Cancer. 2015; 112(8): 1349–1357.
  16. Schache AG, Powell NG, Cuschieri KS, et al. HPV-Related Oropharynx Cancer in the United Kingdom: An Evolution in the Understanding of Disease Etiology. Cancer Res. 2016; 76(22): 6598–6606.
  17. Stein AP, Saha S, Kraninger JL, et al. Prevalence of Human Papillomavirus in Oropharyngeal Cancer: A Systematic Review. Cancer J. 2015; 21(3): 138–146.
  18. Affolter A, Kern J, Bieback K, et al. Biomarkers and 3D models predicting response to immune checkpoint blockade in head and neck cancer (Review). Int J Oncol. 2022; 61(1).
  19. El-Mofty SK, Patil S. Human papillomavirus (HPV)-related oropharyngeal nonkeratinizing squamous cell carcinoma: characterization of a distinct phenotype. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006; 101(3): 339–345.
  20. Lewis JS, Khan RA, Masand RP, et al. Recognition of nonkeratinizing morphology in oropharyngeal squamous cell carcinoma - a prospective cohort and interobserver variability study. Histopathology. 2012; 60(3): 427–436.
  21. Gondim DD, Haynes W, Wang X, et al. Histologic Typing in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: A 4-Year Prospective Practice Study With p16 and High-Risk HPV mRNA Testing Correlation. Am J Surg Pathol. 2016; 40(8): 1117–1124.
  22. Lewis JS. Morphologic diversity in human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma: Catch Me If You Can! Mod Pathol. 2017; 30(s1): S44–S53.
  23. El-Mofty SK. HPV-related squamous cell carcinoma variants in the head and neck. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S55–S62.
  24. Stevens TM, Bishop JA. HPV-related carcinomas of the head and neck: morphologic features, variants, and practical considerations for the surgical pathologist. Virchows Arch. 2017; 471(2): 295–307.
  25. El-Mofty SK. HPV-related squamous cell carcinoma variants in the head and neck. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S55–S62.
  26. El-Mofty SK. Human papillomavirus-related head and neck squamous cell carcinoma variants. Semin Diagn Pathol. 2015; 32(1): 23–31.
  27. Watson RF, Chernock RD, Wang X, et al. Spindle cell carcinomas of the head and neck rarely harbor transcriptionally-active human papillomavirus. Head Neck Pathol. 2013; 7(3): 250–257.
  28. Chancellor JA, Ioannides SJ, Elwood JM. Oral and oropharyngeal cancer and the role of sexual behaviour: a systematic review. Community Dent Oral Epidemiol. 2017; 45(1): 20–34.
  29. Tsao AS, Papadimitrakopoulou V, Lin H, et al. Concordance of oral HPV prevalence between patients with oropharyngeal cancer and their partners. Infect Agent Cancer. 2016; 11: 21.
  30. Kreimer AR, Alberg AJ, Daniel R, et al. Oral human papillomavirus infection in adults is associated with sexual behavior and HIV serostatus. J Infect Dis. 2004; 189(4): 686–698.
  31. D'Souza G, Cullen K, Bowie J, et al. Differences in oral sexual behaviors by gender, age, and race explain observed differences in prevalence of oral human papillomavirus infection. PLoS One. 2014; 9(1): e86023.
  32. Lamps LW, Quick CMJ, McKenney JK, et al. Rozdział 7. In: Diagnostic Pathology, Normal Histology. Lippincott Williams & Wilkins 2013: 38–39.
  33. Westra WH. The morphologic profile of HPV-related head and neck squamous carcinoma: implications for diagnosis, prognosis, and clinical management. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S48–S54.
  34. Westra WH. The pathology of HPV-related head and neck cancer: implications for the diagnostic pathologist. Semin Diagn Pathol. 2015; 32(1): 42–53.
  35. Rautava J, Syrjänen S. Biology of human papillomavirus infections in head and neck carcinogenesis. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S3–15.
  36. Hafkamp HC, Manni JJ, Speel EJM. Role of human papillomavirus in the development of head and neck squamous cell carcinomas. Acta Otolaryngol. 2004; 124(4): 520–526.
  37. Faraji F, Zaidi M, Fakhry C, et al. Molecular mechanisms of human papillomavirus-related carcinogenesis in head and neck cancer. Microbes Infect. 2017; 19(9-10): 464–475.
  38. Schache AG, Liloglou T, Risk JM, et al. Evaluation of human papilloma virus diagnostic testing in oropharyngeal squamous cell carcinoma: sensitivity, specificity, and prognostic discrimination. Clin Cancer Res. 2011; 17(19): 6262–6271.
  39. Schache AG, Liloglou T, Risk JM, et al. Validation of a novel diagnostic standard in HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma. Br J Cancer. 2013; 108(6): 1332–1339.
  40. Dreyer JH, Hauck F, Oliveira-Silva M, et al. Detection of HPV infection in head and neck squamous cell carcinoma: a practical proposal. Virchows Arch. 2013; 462(4): 381–389.
  41. Qureishi A, Mawby T, Fraser L, et al. Current and future techniques for human papilloma virus (HPV) testing in oropharyngeal squamous cell carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017; 274(7): 2675–2683.
  42. www.nccn.org/about/news/ebulletin/ebulletindetail.aspx?ebulletini=1340.
  43. https://www.rcpath.org/uploads/assets/uploaded/eb54e811-a121-4aeb-94889d9e581d65e8.pdf.
  44. Mehanna H, Evans M, Beasley M, et al. Oropharyngeal cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. 2016; 130(S2): S90–S96.
  45. Lewis JS, Beadle B, Bishop JA, et al. Human Papillomavirus Testing in Head and Neck Carcinomas: Guideline From the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med. 2018; 142(5): 559–597.
  46. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, et al. WHO Classification of Head and Neck Tumours; 4th Edition. World Health Organization 2017.
  47. O’Sullivan B. Head and Neck Tumours, Pharynx. In: Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. ed. UICC TNM Classification of Malignant Tumours, Eighth Edition. Wiley-Blackwell 2017.
  48. Combes JD, Chen AA, Franceschi S. Prevalence of human papillomavirus in cancer of the oropharynx by gender. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014; 23(12): 2954–2958.
  49. Fakhry C, Westra WH, Wang SJ, et al. The prognostic role of sex, race, and human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck squamous cell cancer. Cancer. 2017; 123(9): 1566–1575.
  50. Pedruzzi PAG, Kowalski LP, Nishimoto IN, et al. Analysis of prognostic factors in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with radiotherapy alone or in combination with systemic chemotherapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 134(11): 1196–1204.
  51. Velazquez ER, Hoebers F, Aerts HJ, et al. Externally validated HPV-based prognostic nomogram for oropharyngeal carcinoma patients yields more accurate predictions than TNM staging. Radiother Oncol. 2014; 113(3): 324–330.
  52. Jo S, Juhasz A, Zhang K, et al. Human papillomavirus infection as a prognostic factor in oropharyngeal squamous cell carcinomas treated in a prospective phase II clinical trial. Anticancer Res. 2009; 29(5): 1467–1474.
  53. Gillison ML. HPV and prognosis for patients with oropharynx cancer. Eur J Cancer. 2009; 45 Suppl 1: 383–385.
  54. Craig SG, Anderson LA, Schache AG, et al. Recommendations for determining HPV status in patients with oropharyngeal cancers under TNM8 guidelines: a two-tier approach. Br J Cancer. 2019; 120(8): 827–833.
  55. Linge A, Schötz U, Löck S, et al. DKTK-ROG. Comparison of detection methods for HPV status as a prognostic marker for loco-regional control after radiochemotherapy in patients with HNSCC. Radiother Oncol. 2018; 127(1): 27–35.
  56. Mena M, Taberna M, Tous S, et al. Double positivity for HPV-DNA/p16 is the biomarker with strongest diagnostic accuracy and prognostic value for human papillomavirus related oropharyngeal cancer patients. Oral Oncol. 2018; 78: 137–144.
  57. Albers AE, Qian Xu, Kaufmann AM, et al. Meta analysis: HPV and p16 pattern determines survival in patients with HNSCC and identifies potential new biologic subtype. Sci Rep. 2017; 7(1): 16715.
  58. Coordes A, Lenz K, Qian Xu, et al. Meta-analysis of survival in patients with HNSCC discriminates risk depending on combined HPV and p16 status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016; 273(8): 2157–2169.
  59. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006; 354(6): 567–578.
  60. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019; 393(10166): 40–50.
  61. Li Y, Yang C, Gan Y, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in head and neck squamous cell carcinoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2023; 280(1): 11–22.
  62. Ferris RL, Moskovitz J, Kunning S, et al. Phase I Trial of Cetuximab, Radiotherapy, and Ipilimumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. Clin Cancer Res. 2022; 28(7): 1335–1344.
  63. Posner MR, Haddad RI, Wirth L, et al. Induction chemotherapy in locally advanced squamous cell cancer of the head and neck: evolution of the sequential treatment approach. Semin Oncol. 2004; 31(6): 778–785.
  64. Gau M, Karabajakian A, Reverdy T, et al. Induction chemotherapy in head and neck cancers: Results and controversies. Oral Oncol. 2019; 95: 164–169.
  65. Lowy DR, Munger K. Prognostic implications of HPV in oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010; 363(1): 82–84.
  66. Rainsbury J, Ahmed W, Williams H, et al. Prognostic biomarkers of survival in oropharyngeal squamous cell carcinoma: Systematic review and meta‐analysis. Head Neck. 2012; 35(7): 1048–1055.
  67. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011; 29(32): 4294–4301.
  68. Mehanna H, Franklin N, Compton N, et al. Geographic variation in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer: Data from 4 multinational randomized trials. Head Neck. 2016; 38 Suppl 1(Suppl 1): E1863–E1869.
  69. Mehanna H, Beech T, Nicholson T, et al. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal and nonoropharyngeal head and neck cancer--systematic review and meta-analysis of trends by time and region. Head Neck. 2013; 35(5): 747–755.
  70. de Martel C, Plummer M, Vignat J, et al. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer. 2017; 141(4): 664–670.
  71. Melchers LJ, Mastik MF, Samaniego Cameron B, et al. Detection of HPV-associated oropharyngeal tumours in a 16-year cohort: more than meets the eye. Br J Cancer. 2015; 112(8): 1349–1357.
  72. Schache AG, Powell NG, Cuschieri KS, et al. HPV-Related Oropharynx Cancer in the United Kingdom: An Evolution in the Understanding of Disease Etiology. Cancer Res. 2016; 76(22): 6598–6606.
  73. Stein AP, Saha S, Kraninger JL, et al. Prevalence of Human Papillomavirus in Oropharyngeal Cancer: A Systematic Review. Cancer J. 2015; 21(3): 138–146.
  74. Carpén T, Sjöblom A, Lundberg M, et al. Presenting symptoms and clinical findings in HPV-positive and HPV-negative oropharyngeal cancer patients. Acta Otolaryngol. 2018; 138(5): 513–518.
  75. Josiassen MV, Charabi B, Lajer CB, et al. Correlation between HPV status at T and N sites of oropharyngeal squamous cell carcinomas. Acta Otolaryngol. 2017; 137(12): 1260–1264.
  76. Rampias T, Sasaki C, Psyrri A. Molecular mechanisms of HPV induced carcinogenesis in head and neck. Oral Oncol. 2014; 50(5): 356–363.
  77. Rautava J, Syrjänen S. Biology of human papillomavirus infections in head and neck carcinogenesis. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S3–15.
  78. Westra WH. The morphologic profile of HPV-related head and neck squamous carcinoma: implications for diagnosis, prognosis, and clinical management. Head Neck Pathol. 2012; 6 Suppl 1(Suppl 1): S48–S54.
  79. Westra WH. The pathology of HPV-related head and neck cancer: implications for the diagnostic pathologist. Semin Diagn Pathol. 2015; 32(1): 42–53.
  80. Chakravarthy A, Henderson S, Thirdborough SM, et al. Human Papillomavirus Drives Tumor Development Throughout the Head and Neck: Improved Prognosis Is Associated With an Immune Response Largely Restricted to the Oropharynx. J Clin Oncol. 2016; 34(34): 4132–4141.
  81. Crossley J, Nelson L, Chou J, et al. Distant metastases in human papillomavirus‐related oropharyngeal squamous cell carcinoma: Systematic review and meta‐analysis. Head Neck. 2022; 45(1): 275–282.
  82. Davis K, Lim C, Clump D, et al. Tumor volume as a predictor of survival in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer. Head Neck. 2016; 38(Suppl 1): E1613–E1617.
  83. Trosman SJ, Koyfman SA, Ward MC, et al. Effect of human papillomavirus on patterns of distant metastatic failure in oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with chemoradiotherapy. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015; 141(5): 457–462.
  84. Weller MA, Ward MC, Berriochoa C, et al. Predictors of distant metastasis in human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer. Head Neck. 2017; 39(5): 940–946.
  85. Craig SG, Anderson LA, Schache AG, et al. Recommendations for determining HPV status in patients with oropharyngeal cancers under TNM8 guidelines: a two-tier approach. Br J Cancer. 2019; 120(8): 827–833.
  86. Linge A, Schötz U, Löck S, et al. DKTK-ROG. Comparison of detection methods for HPV status as a prognostic marker for loco-regional control after radiochemotherapy in patients with HNSCC. Radiother Oncol. 2018; 127(1): 27–35.
  87. Mena M, Taberna M, Tous S, et al. Double positivity for HPV-DNA/p16 is the biomarker with strongest diagnostic accuracy and prognostic value for human papillomavirus related oropharyngeal cancer patients. Oral Oncol. 2018; 78: 137–144.
  88. Albers AE, Qian Xu, Kaufmann AM, et al. Meta analysis: HPV and p16 pattern determines survival in patients with HNSCC and identifies potential new biologic subtype. Sci Rep. 2017; 7(1): 16715.
  89. Coordes A, Lenz K, Qian Xu, et al. Meta-analysis of survival in patients with HNSCC discriminates risk depending on combined HPV and p16 status. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016; 273(8): 2157–2169.
  90. Mehanna H, Taberna M, von Buchwald C, et al. HNCIG-EPIC group. Prognostic implications of p16 and HPV discordance in oropharyngeal cancer (HNCIG-EPIC-OPC): a multicentre, multinational, individual patient data analysis. Lancet Oncol. 2023; 24(3): 239–251.
  91. Sinha P, Thorstad WT, Nussenbaum B, et al. Distant metastasis in p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma: a critical analysis of patterns and outcomes. Oral Oncol. 2014; 50(1): 45–51.
  92. Vainshtein JM, Spector ME, Ibrahim M, et al. Matted nodes: High distant-metastasis risk and a potential indication for intensification of systemic therapy in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Head Neck. 2016; 38 Suppl 1(Suppl 1): E805–E814.
  93. Strojan P, Vermorken JB, Beitler JJ, et al. Cumulative cisplatin dose in concurrent chemoradiotherapy for head and neck cancer: A systematic review. Head Neck. 2016; 38 Suppl 1: E2151–E2158.
  94. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, et al. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009; 92(1): 4–14.
  95. Szturz P, Wouters K, Kiyota N, et al. Low-Dose vs. High-Dose Cisplatin: Lessons Learned From 59 Chemoradiotherapy Trials in Head and Neck Cancer. Front Oncol. 2019; 9: 86.
  96. Noronha V, Joshi A, Patil VM, et al. Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Phase III Randomized Noninferiority Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(11): 1064–1072.
  97. Lacas B, Carmel A, Landais C, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiother Oncol. 2021; 156: 281–293.
  98. Sharma A, Mohanti BK, Thakar A, et al. Concomitant chemoradiation versus radical radiotherapy in advanced squamous cell carcinoma of oropharynx and nasopharynx using weekly cisplatin: a phase II randomized trial. Ann Oncol. 2010; 21(11): 2272–2277.
  99. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. De-ESCALaTE HPV Trial Group. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019; 393(10166): 51–60.
  100. Gebre-Medhin M, Brun E, Engström P, et al. ARTSCAN III: A Randomized Phase III Study Comparing Chemoradiotherapy With Cisplatin Versus Cetuximab in Patients With Locoregionally Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer. J Clin Oncol. 2021; 39(1): 38–47.
  101. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. De-ESCALaTE HPV Trial Group. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019; 393(10166): 51–60.
  102. Chera B, Amdur R, Shen C, et al. Mature results of the LCCC1413 phase II trial of de-intensified chemoradiotherapy for HPV-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2019; 37(15_suppl): 6022–6022.
  103. Chera BS, Amdur RJ, Green R, et al. Phase II Trial of De-Intensified Chemoradiotherapy for Human Papillomavirus-Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2019; 37(29): 2661–2669.
  104. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019; 393(10166): 40–50.
  105. Chera BS, Amdur RJ, Tepper JE, et al. Mature results of a prospective study of deintensified chemoradiotherapy for low-risk human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer. 2018; 124(11): 2347–2354.
  106. Lorch JH, Goloubeva O, Haddad RI, et al. TAX 324 Study Group. Induction chemotherapy with cisplatin and fluorouracil alone or in combination with docetaxel in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck: long-term results of the TAX 324 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011; 12(2): 153–159.
  107. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, et al. EORTC 24971/TAX 323 Study Group. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007; 357(17): 1695–1704.
  108. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, et al. Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer, Induction Project, Collaborative Group. Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2854–2860.
  109. Cohen EEW, Karrison TG, Kocherginsky M, et al. Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol. 2014; 32(25): 2735–2743.
  110. Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14(3): 257–264.
  111. Hitt R, Grau JJ, López-Pousa A, et al. Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC). A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Ann Oncol. 2014; 25(1): 216–225.



Biuletyn Polskiego Towarzystwa Onkologicznego Nowotwory