dostęp otwarty
Mechanizmy oporności na leczenie czerniaka inhibitorami BRAF i MEK
- Instytut Genetyki i Biotechnologii, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski
- Zakład Farmakologii Doświadczalnej, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN, Warszawa
- Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa
dostęp otwarty
Streszczenie
Dotychczas opisano kilka mechanizmów oporności na hamowanie aktywności BRAF w komórkach czerniaka. Badania genetyczne pozwoliły ustalić, że mutacje w kinazie MEK1 (kinaza kinazy MAP), które skutkują konstytutywną aktywacją kinazy ERK, powodują oporność na leczenie. Innym mechanizmem nabytej oporności na hamowanie BRAF jest gromadzenie mutacji aktywujących w onkogenie NRAS, który napędza aktywację CRAF. To z kolei prowadzi do trwałej aktywacji przekazywania sygnału do MEK i ERK. Innym ważnym mechanizmem oporności jest tworzenie wariantów składania genu BRAF V600E, w tym wariantów, w których brakuje eksonów od 4 do 8 zawierających domenę wiążącą RAS. Obecność wariantu p61 BRAF V600E prowadzi do konstytutywnej sygnalizacji ERK, która jest oporna na hamowanie RAF. Ponadto wpływ na oporność na leczenie mają hiperaktywacja receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak receptor czynnika wzrostu płytek krwi β (PDFRβ), receptor podobnego do insuliny czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) i wytwarzające erytropoetynę receptory wątrobowokomórkowe (EPH) – prowadzące do indukcji szlaku kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K) u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF lub MEK. Inną interesującą ścieżką oporności na BRAFi/MEKi jest nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) poprzez ujemne sprzężenie zwrotne u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF (BRAFi) – EGFR nie ulega normalnej ekspresji w nieleczonych czerniakach.
Streszczenie
Dotychczas opisano kilka mechanizmów oporności na hamowanie aktywności BRAF w komórkach czerniaka. Badania genetyczne pozwoliły ustalić, że mutacje w kinazie MEK1 (kinaza kinazy MAP), które skutkują konstytutywną aktywacją kinazy ERK, powodują oporność na leczenie. Innym mechanizmem nabytej oporności na hamowanie BRAF jest gromadzenie mutacji aktywujących w onkogenie NRAS, który napędza aktywację CRAF. To z kolei prowadzi do trwałej aktywacji przekazywania sygnału do MEK i ERK. Innym ważnym mechanizmem oporności jest tworzenie wariantów składania genu BRAF V600E, w tym wariantów, w których brakuje eksonów od 4 do 8 zawierających domenę wiążącą RAS. Obecność wariantu p61 BRAF V600E prowadzi do konstytutywnej sygnalizacji ERK, która jest oporna na hamowanie RAF. Ponadto wpływ na oporność na leczenie mają hiperaktywacja receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak receptor czynnika wzrostu płytek krwi β (PDFRβ), receptor podobnego do insuliny czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) i wytwarzające erytropoetynę receptory wątrobowokomórkowe (EPH) – prowadzące do indukcji szlaku kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K) u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF lub MEK. Inną interesującą ścieżką oporności na BRAFi/MEKi jest nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) poprzez ujemne sprzężenie zwrotne u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF (BRAFi) – EGFR nie ulega normalnej ekspresji w nieleczonych czerniakach.
Słowa kluczowe
BRAF; MEK; czerniak; MAPK; lekooporność
Tytuł
Mechanizmy oporności na leczenie czerniaka inhibitorami BRAF i MEK
Czasopismo
Biuletyn Polskiego Towarzystwa Onkologicznego Nowotwory
Numer
Strony
168-176
Opublikowany online
2019-10-17
Wyświetlenia strony
623
Wyświetlenia/pobrania artykułu
629
Rekord bibliograficzny
Biuletyn Polskiego Towarzystwa Onkologicznego Nowotwory 2019;4(3-4):168-176.
Słowa kluczowe
BRAF
MEK
czerniak
MAPK
lekooporność
Autorzy
Ewa Bartnik
Michał Fiedorowicz
Anna M. Czarnecka