Rafał Młynarczyk, Benjamin Bochon, Alicja Piontek, Łukasz Kunert, Jarosław Sobiś, Piotr W. Gorczyca

Katedra i Oddział Kliniczny Psychiatrii, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Choroba Alzheimera – nowe strategie leczenia

Alzheimer’s disease – new strategies of treatment

Wstęp

Choroba Alzheimera (AD, Alzheimer’s disease) jest chorobą neurodegeneracyjną, w chwili obecnej jeszcze nieuleczalną. Według najpopularniejszej teorii jej wieloczynnikowa przyczyna polega jednak w głównej mierze na patologicznym odkładaniu się w tkance mózgowej złogów β-amyloidu w postaci płytek starczych oraz nadmiernie fosforyzowanego białka tau jako splątków neurofibrylarnych [1, 2]. Choroba Alzheimera jest ponadto główną przyczyną występowania otępienia wśród osób starszych. Szacuje się, że około 13% populacji krajów wysoko rozwiniętych w wieku ponad 65 lat jest dotkniętych tą chorobą [2].

Choroba Alzheimera nie jest jednorodna, u każdego pacjenta przebiega w trochę inny sposób. Można jednak wskazać na objawy charakterystyczne dla większości chorych. Są nimi trudności w zapamiętywaniu i przypominaniu wydarzeń z przeszłości, zaburzenia nastroju, splątanie i, w ostateczności, utrata kontaktu z otoczeniem [3].

Choroby Alzheimera nie można na obecnym etapie wiedzy wyleczyć. Pacjentom można oferować jedynie leczenie zmniejszające dolegliwości. Stosuje się generalnie tylko kilka substancji. Są nimi mementyna – będąca antagonistą receptora NMDA oraz rywastygmina, galantamina i donepezil – będące inhibitorami acetylocholinesterazy [3].

Duże nadzieje na wyleczenie pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera dają ciągle prowadzone, intensywne badania nad przyczyną jej powstawania. Próbuje się tu wykorzystać osiągnięcia immunologii do indukcji lub wspomożenia układu odpornościowego w celu pozbycia się odkładanego w tkance mózgowej β-amyloidu. Prowadzono także badania nad hamowaniem agregacji białka tau, jak dotychczas jednak bezskutecznie.

Opis metody

Autorzy pracy skupili się na przeglądzie najnowszych badań i terapii stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera. Czasopisma, z których zaczerpnięto informacji o aktualnym stanie wiedzy w tej dziedzinie pochodzą z internetowej bazy PubMed. Wgląd do artykułów w dużym stopniu umożliwił dostęp przez subskrypcję czasopism przez Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach.

Wyniki

Głównym obszarem badań nad nowymi metodami leczenia choroby Alzheimera jest immunoterapia, której cel terapeutyczny stanowi redukcja patologicznych uszkodzeń, spowolnienie oraz odwrócenie powstałych zmian w sferze poznawczej. W aktywnej immunoterapii podawane są pacjentowi fragmenty peptydu Aβ, który, skoniugowany z adiuwantem, stymuluje odpowiedź immunologiczną organizmu. Celem takiego działania jest stymulacja produkcji przeciwciał anty-Aβ, które przypuszczalnie mogą pomóc w usuwaniu lub zapobiegnięciu powstawania plaków Aβ [4–6]. Ważne jest jednak to, że bezpieczna i efektywna szczepionka to taka, której podanie umożliwi osiągnięcie odpowiedniego stężenia terapeutycznego przeciwciał anty-Aβ, a zarazem nie wywoła niepożądanych działań immunologicznych [7]. Obecnie zarówno aktywna, jak i bierna immunoterapia są ciągle w toku badań klinicznych. W przypadku aktywnej immunizacji – szczepionki ACI-24 i Lu AF20513 zostały wprowadzone do prób klinicznych I/II fazy [8]. Szczepionka CAD106 przedstawia bardzo korzystny profil bezpieczeństwa. Prowadzone są badania, w których immunizuje się tą szczepionką nosicieli homozygoty Apo-E4 będące w wieku pomiędzy 60. a 75. rż., u których funkcje poznawcze działają prawidłowo. U tych osób bada się zdolności CAD106 do opóźnienia czasu do diagnozy łagodnych zaburzeń poznawczych oraz choroby Alzheimera. Natomiast w przypadku biernej immunoterapi – próby kliniczne II/III fazy z użyciem przeciwciał przeciw różnym formą Aβ są następujące: crenezumab (faza II), gantenerumab (faza III), solanezumab (faza III) i BAN2401 (faza II). Badań nad bapinezumabem i ponezumabem zaniechano [9]. Humanizowane mysie przeciwciało monoklonalne anty-Aβ IgG1 zostało wdrożone do fazy I prób klinicznych [10].

Innym kierunkiem badań są leki przeciwhistaminowe, a dokładniej Latrepirdyna, która ma wpływ na budowę mitochondriów a zarazem ich funkcję oraz chroni przed Aβ-indukowaną apoptozą. Cały ten proces jest obecnie badany [11, 12]. Wykazano neuroprotekcyjne działanie latrepirdyny w badaniach in vitro oraz in vivo [13]. Latrepirdyna ma wpływ na wiele różnych funkcji komórek, na przykład w znacznym stopniu redukuje wewnątrzkomórkowy poziom Aβ42 (in vitro i in vivo) [14]. Protekcyjna funkcja Latrepirdyny prezentuje się poprzez hamowanie agregacji białka TDP-43, które jest związane z rozwojem stwardnienia zanikowego bocznego [15]. Latrepirdyna była kiedyś stosowana w Rosji jako nieselektywny lek przeciwhistaminowy, jednak obecnie nie posiada ona dopuszczenia do rynku. Wyniki wstępnych badania klinicznych w rosyjskiej grupie kohortowej pokazały, że u pacjentów otrzymujących latrepirdynę wskaźniki przebiegu klinicznego uległy poprawie [16]. Dane pochodzące z badania klinicznego III fazy nie przyniosły jednak tak obiecujących wyników, ale dalsze badania III fazy są w toku [17–19].

Inną substancją mogącą przyczynić się do poprawy rokowania pacjentów z AD jest polifenolowa pochodna stilbenu – Resveratrol – zawarty w małych stężeniach w orzechach, niektórych jagodach, winogronach, soku z winogron oraz winie [20–22]. Wyniki badań prospektywnych wykazały relatywne zmniejszenie ryzyka rozwoju demencji poprzez umiarkowane spożywanie czerwonego wina [23]. Udowodniono także, że spożywanie soku z winogron z odmiany Concord znacząco poprawia zdolności zapamiętywania u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [24]. Sądzi się, że Resveratrol ma korzystny wpływ na pamięć w przypadku jej pogorszenia [25]. Wynik badania z randomizacją przeprowadzonego wśród osób z łagodną postacią choroby Alzheimera wykazał ze Resveratrol jest bezpieczny i całkiem dobrze tolerowany przez organizm [26]. Posiada on zdolności przenikania przez barierę między naczyniami krwionośnymi a tkanką mózgową oraz wykazuje działanie w obrębie mózgu po podaniu doustnym. Konieczne jest jednak ulepszenie struktury polifenolowej tej substancji w celu uzyskania jej lepszej biodostępności [27, 28].

Kolejną grupą leków zasługującą na uwagę są statyny. Przedstawiciel tej grupy – Simwastatyna odpowiada za stymulację komórek endotelialnych naczyń mózgowych do produkcji wyrzutnika Beta-amyloidu [29]. Stosowanie statyn może spowolnić rozwój AD [30]. Wyniki prowadzonych badań wykazały, że wysokie stężenie cholesterolu frakcji LDL (low-density lipoprotein) i niskie frakcji HDL (high-density lipoprotein) może być czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera. Odbywa się to niezależnie od genotypu apolipoproteiny E (ApoE). Sugeruje się, że produkcja, klirens i toksyczność β-amyloidu (Aβ) jako istotne elementy patologii w chorobie Alzheimera są związane ze stężeniem cholesterolu. Wykazano związek pomiędzy jego wysokim stężeniem a promocją obróbki białka będącego prekursorem amyloidu (amyloidogeniczne szlaki β-sekretazy), natomiast niskie stężenie cholesterolu intensyfikuje nieamyloidogeniczne proteolityczne działanie enzymu β-sekretazy [31]. Istnieją przesłanki sugerujące, że statyny mogą wpływać na zmniejszenie śmiertelności związanej z AD – o 61% w porównaniu z osobami niestosującymi tego leczenia [32]. Wykazano też istotny związek między stosowaniem statyn a redukcją progresji choroby Alzheimera u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nasileniem choroby [33]. Sugerowana jest również rola statyn w leczeniu wczesnych stadiów choroby Alzheimera (włączając w to przedkliniczną fazę) oraz łagodne zaburzenia poznawcze towarzyszące tej chorobie [34].

Nowym sposobem leczenia miała być terapia skierowana na inhibicje i modulację syntezy amyloidu. W leczeniu choroby Alzheimera wykorzystywane miałoby być zjawisko hamowania (semagacestat) oraz modulacji (tarenflurbil) kompleksu enzymatyczego gamma-sekretazy, odpowiedzialnego za budowę amyloidu [35, 36]. Próby kliniczne z tymi lekami wymagają dalszych badań.

W wyszukiwaniu leku na chorobę Alzheimera pod uwagę brane jest wiele innych farmaceutyków. Jeden z nich to lecznicza postać błękitu metylenowego. Sugeruje się, że ma ona zdolność rozpuszczania polimerów Tau i że może być także użyteczna u pacjentów z łagodną i umiarkowaną chorobą Alzheimera [37, 38]. Kolejnym lekiem jest Entanercept. Zwrócono uwagę na to, że ostre i przewlekłe zapalenia charakteryzuje produkcja cytokin prozapalnych, do których zalicza się między innymi czynnik martwicy nowotworu (TNF-α, tumor necrosis factor alpha) produkowany przez komórki układu immunologicznego. U pacjentów z chorobą Alzheimera wykazano podwyższone stężenie tego czynnika w surowicy i jego związek z pogorszeniem funkcji poznawczych i zaostrzeniem objawów neuropsychiatrycznych [39, 40]. Butchart i wsp. w swojej pracy wykazali, że cotygodniowe podskórne podawanie entanerceptu w dawce 50 mg/tydz. jest przez pacjentów z chorobą Alzheimera dobrze tolerowane [41]. Hirsh i wsp. wykazali, że entanercept jest dobrze tolerowany w łagodnej i umiarkowanej postaci choroby Alzheimera, natomiast efekt jego działania na funkcje poznawcze pozostaje ciągle niejasny [42]. Wykorzystanie entanerceptu jest więc na chwilę obecną kontrowersyjne. Ważnym lekiem wydaje się apomorfina. Ohyagi [43] sugeruje, że skomplikowana patogeneza wewnątrzneuronowego Aβ, stresu oksydacyjnego i insulinooporności może być właściwą drogą do odkrycia nowego leku i apomorfina jest jednym z potencjalnych leków, który może być w takich przypadkach skuteczny [43]. W poszukiwaniach leku na chorobę Alzheimera zwrócono także uwagę na fakt, że wirus opryszczki pospolitej typu 1 ma zdolność do gromadzenia się razem z płytkami amyloidu [44]. Fakt ów sprawił, że sugeruje się możliwość leczenia i prewencji choroby Alzheimera lekami przeciwwirusowymi [45].

Dyskusja

Dotychczas terapia choroby Alzheimera opierała się głównie na leczeniu objawowym. Wiele spośród nowych, obiecujących, badań skupia się na strategiach leczenia, które celowałyby w przyczynę tej choroby i modyfikowały jej przebieg. Wiele środków zostało włączonych do fazy III badań klinicznych [8]. Obecnie duże nadzieje wiąże się z immunoterapią zarówno czynną, jak i bierną. Szczególnie w przypadku immunoterapii czynnej bardzo ważną kwestią jest pytanie o bezpieczeństwo ich stosowania [7]. Również bardzo istotną kwestią wydaje się dobór odpowiednich leków dla odpowiednich pacjentów. Wiele spośród nowych leków wykazuje największą skuteczność w początkowej fazie choroby [33, 37, 38, 42]. Dzieje się tak być może dlatego, że jeśli w mózgu powstało już dużo beta-amyloidu ciężko jest go usunąć. Natomiast włączając leczenie w momencie, gdy jest go jeszcze mało, a nawet kiedy jeszcze nie powstał, efektywność działania leków się zwiększa. Ich wczesne wdrożenie w trakcie leczenia, a nawet działanie już w fazie prodromalnej, może być kluczowe w nowoczesnym podejściu do leczenia tej choroby oraz w projektowaniu nowych leków w przyszłości. Zaskakujący jest fakt, że, badając znane już leki wykorzystywane w leczeniu innych chorób, okazuje się, że mają one w swoich mechanizmach działania pewne punkty, które mogą być użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera [29, 37, 38, 41, 43]. Także składniki pokarmu, jak wspomniany resveratrol, okazują się mieć konkretne właściwości które można wykorzystać w terapii. W przypadku resveratrolu oraz innych substancji obecnych w pokarmie bardzo ważne jest pytanie o ich ich strukturę i biodostępność [27, 28]. Dalsze badania nakierowane właśnie na te parametry mogą skutkować zwiększeniem skuteczności wykazywanych działań tej substancji, a nawet powstaniem substancji o silniejszym i bardziej skutecznym działaniu.

Wnioski

Nowe strategie leczenia choroby Alzheimera skupiają się na przyczynie oraz modyfikacji przebiegu choroby. Skuteczność tych leków jest większa, gdy zastosuje się je u pacjentów we wczesnym stadium choroby. Warto badać znane substancje i leki pod kątem właściwości leczniczej AD oraz modyfikować ich pierwotną strukturę i właściwości.

Piśmiennictwo:

1. Gelinas D.S., DaSilva K., Fenili D. i wsp. Immunotherapy for Alzheimer’s Disease. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 (supl. 2): 14657–14662.

2. Folch J., Petrov D., Ettcheto M. i wsp. Current Research Therapeutic Strategies for Alzheimer’s Disease Treatment. Neural Plast. 2016; 2016: 8501693.

3. Korolev I.O. Alzheimer’s disease: a clinical and basic science review. Medical Student Research Journal 2014; 4: 24–33.

4. Fu H.J., Liu B., Frost J.L. i wsp. Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010; 9: 197–206.

5. Tabira T. Immunization therapy for Alzheimer disease: a comprehensive review of active immunization strategies. Tohoku J Exp Med. 2010; 220: 95–106.

6. Cribbs D.H. Abeta DNA vaccination for Alzheimer’s disease: focus on disease prevention. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010; 9: 207–216.

7. Wilcock D.M., Colton C.A. Anti-amyloid-beta immunotherapy in Alzheimer’s disease: relevance of transgenic mouse studies to clinical trials. J. Alzheimers Dis. 2008; 15: 555–569.

8. Valera E., Spencer B., Masliah E. Immunotherapeutic approaches targeting amyloid-β, a-synuclein, and tau for the treatment of neurodegenerative disorders. Neurotherapeutics 2016; 13: 179–189.

9. Farlow M.R., Andreasen N., Riviere M.E. i wsp. Long-term treatment with active Aβ immunotherapy with CAD106 in mild Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2015; 7: 23.

10. Andreasen N., Simeoni M., Ostlund H. i wsp. First administration of the Fc-attenuated anti-β amyloid antibody GSK933776 to patients with mild Alzheimer’s disease. PLoS One 2015; 10: e0098153.

11. Swerdlow R.H., Khan S.M. A mitochondrial cascade hypothesis for sporadic Alzheimer’s disease. Med. Hypotheses. 2004; 63: 8–20.

12. Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M. i wsp. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behavior, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008 Jul 19; 372: 207–215.

13. Pieper A.A., Xie S., Capota E. i wsp. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical. Cell 2010; 142: 39–51. 

14. Steele J.W., Lachenmayer M.L., Ju S. i wsp. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer’s mouse model. Mol Psychiatry 2013; 18: 889–897. 

15. Yamashita M., Nonaka T., Arai T. i wsp. Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. FEBS Lett 2009; 583: 2419–2424.

16. Doody R.S., Gavrilova S.I., Sano M. i wsp. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-tomoderate Alzheimer’s disease: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008; 372: 207–215.

17. Doody R., Winblad B., Cummings J. i wsp. Dimebon in Alzheimer’s disease: summary and contrast of three efficacy trials. Alzheimer’s and Dementia. Conference: Alzheimer’s Association International Conference 2012 Vancouver, BC Canada. Conference Publication 2012 8 (4 supl. 1), P456.

18. Chau S., Herrmann N., Ruthirakuhan M.T. i wsp. Latrepirdine for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (4): CD009524.

19. Cano-Cuenca N., Solis-Garcia del Pozo J.E., Jordan J. Evidence for the efficacy of latrepirdine (Dimebon) treatment for improvement of cognitive function: Ameta-analysis. J. Alzheimers Dis. 2014; 38: 155–164. 

20. Burns J., Yokota T., Ashihara H., Lean M.E., Crozier A. Plant foods and herbal sources of resveratrol. J. Agric Food Chem. 2002; 50: 3337–3340.

21. Rimando A.M., Kalt W., Magee J.B., Dewey J., Ballington J.R. Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J. Agric Food Chem. 2004; 52: 4713–4719.

22. Sanders T.H., McMichael R.J., Hendrix K.W. Occurrence of resveratrol in edible peanuts. J. Agric Food Chem. 2000; 48: 1243–1246.

23. Orgogozo J.M., Dartigues J.F., Lafont S. i wsp. Wine consumption and dementia in the elderly: a prospective community study in the Bordeaux area. Rev. Neurol. (Paris) 1997; 153: 185–192.

24. Krikorian R., Nash T.A., Shidler M.D., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. Concord grape juice supplementation improves memory function in older adults with mild cognitive impairment. Br. J. Nutr. 2010; 103: 730–734.

25. Abraham J., Johnson R.W. Consuming a diet supplementedwith resveratrol reduced infection-related neuroinflammation and deficits in working memory in aged mice. Rejuvenation Res. 2009; 12: 445–453.

26. Turner R.S., Thomas R.G., Craft S. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology 2015; 85: 1383–1391.

27. Abd El-Mohsen M., Bayele H., Kuhnle G. Distribution of [3H]trans-resveratrol in rat tissues following oral administration. Br. J. Nutr. 2006; 96: 62–70.

28. Ho D.J., Calingasan N.Y., Wille E., Dumont M., Beal M.F. Resveratrol protects against peripheral deficits in a mouse model of Huntington’s disease. Exp. Neurol. 2010; 225: 74–84.

29. Whitfield J.F. The road to LOAD: late-onset Alzheimer’s disease and a possible way to block it”. Expert Opinion on Therapeutic Targets. Expert Opin Ther Targets. 2007; 11: 1257–1260.

30. Li G., Larson E.B., Sonnen J.A. i wsp. Statin therapy is associated with reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 878–885.

31. Reed B., Villeneuve S., Mack W. i wsp. Low HDL and high LDL serum cholesterol are associated with cerebral amyloidosis. JAMA Neurol. 2014; 71: 195–200.

32. Williams P.T. Lower risk of Alzheimer’s disease mortality with exercise, statin, and fruit intake. J. Alzheimers Dis. 2015; 44: 1121–1119.

33. Lin F.C., Chuang Y.S., Hsieh H M. Early statin use and the progression of alzheimer disease: a total population-based case-control study. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e2143.

34. Tamaoka A. Dyslipidemia and dementia. Brain Nerve 2016; 68: 737–742. 

35. Doody R.S., Raman R., Sperling R.A. i wsp. Peripheral and central effects of g-secretase inhibition by semagacestat in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 2015; 7: 36.

36. Green R.C, Schneider L.S., Amato D.A. Effect of tarenflurbil on cognitive decline and activities of daily living in patients with mild alzheimer disease. JAMA 2009; 302: 2557–2564.

37. Wischik C.M., Bentham P., Wischik D.J. i wsp. Tau aggregation inhibitor (TAI) therapy with Rember arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer’s disease over 50 weeks. J. Alzheimers Dis. 2015; 44: 705–720. 

38. Bulic B., Pickhardt M., Schmidt B. i wsp. Development of tau aggregation inhibitors for Alzheimer’s disease. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 2009; 48: 1740–1752.

39. Holmes C., Cunningham C., Zotova E. i wsp. Systemic inflammation and disease progression in Alzheimer disease. Neurology 2009; 73: 768–774.

40. Holmes C., Cunningham C., Zotova E. i wsp. Proinflammatory cytokines, sickness behavior and Alzheimer disease. Neurology 2011; 77: 212–218.

41. Butchart J., Brook L., Hopkins V. Etanercept in Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Neurology 2015; 84: 2161–2168. 

42. Hirsh S., Huber L., Stein R. i wsp. Open label, crossover, pilot study to assess the efficacy and safety of perispinal administration of etanercept (Enbrel®) in combination with nutritional supplements versus nutritional supplements alone in subjects with mild to moderate Alzheimer’s disease receiving standard care. FASEB J. April 2016 30: lb296

43. Ohyagi Y. Apomorphine: a novel efficacy for Alzheimer’s disease and its mechanisms. J. Alzheimers Dis. Parkinsonism 212; 2: e122.

44. Martin C., Solís L., Concha M.I. i wsp. Herpes simplex virus tipo 1 como factor de riesgo asociado con la enfermedad de Alzheimer (Herpes simplex virus type 1 as risk factor associated to Alzheimer disease). Rev. Med. Chil. 2011; 139: 779–86.

45. Wozniak M., Mee A., Itzhaki R. Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer’s disease amyloid plaques. J. Pathol. 2008; 217: 131–138.