Polimorfizm genów i haplotypów głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) w chłoniakach nieziarniczych

Abstract

W opublikowanych wcześniej pracach wykazano istotny wpływ genów głównego układu zgodności tkankowej (MHC, major histocompatibility complex), takich jak geny czynnika martwicy nowotworów (TNF, tumor necrosis factor) limfotoksyny alfa (LTA), genów kodujących antygeny leukocytów ludzkich (HLA)- -DR2 oraz haplotypu A1-B8-TNF-308A na przebieg kliniczny chłoniaków nieziarniczych (ChN). W przedstawionej pracy określono polimorfizm alleli HLA-A, Cw, B i DRB1 oraz polimorfizm pojedynczych nukleotydów (SNPs, single nucleotide polymorphisms) nienależących do HLA genów LTA+252 i TNF-308 u 154 pacjentów pochodzenia europejskiego z Francji oraz w etnicznie zgodnej grupie kontrolnej złożonej ze 120 zdrowych osób. U badanych pacjentów określono również najbardziej prawdopodobne pary haplotypów, złożone z 6 wymienionych wyżej loci genowych zlokalizowanych blisko siebie w obrębie MHC, a ich fragmenty poddano analizie wpływu na wartość parametrów klinicznych i laboratoryjnych. U pacjentów z ChN wykazano istotnie zwiększoną częstość allelu HLA-Cw*04, a także istotnie obniżoną częstość A*31, B*53, *57, Cw*03, *06, *07, DRB1*04 i *13 sugerującą ochronną rolę tych alleli w zachorowaniu na ChN. Jednocześnie w modelu regresji F proporcjonalnego hazardu Coksa wykazano skrócenie czasu przeżycia wolnego od choroby (FFP, freedom from progression) i/lub całkowitego przeżycia (OS, overall survival) u pacjentów z ChN posiadających A*32, *68, Cw*16, DRB1*01, *09 lub *14 oraz istotnie przedłużony czas FFP i OS u nosicieli alleli A*02, B*07, Cw*05 i DRB1*11. W grupie pacjentów z ChN wykazano istnienie 10 szerokich konserwatywnych haplotypów MHC (AH, ancestral haplotypes) o częstości powyżej 1%. Metodą mapowania szerokich haplotypów i ich fragmentów wykazano, że jedynym fragmentem złożonym z dwóch sąsiednich loci, należącym do szerokiego haplotypu 8.1 AH, wykazującym negatywny wpływ na FFP był fragment B*08-LTA+252G (p = 0,0084; RR = 2,45). Fragment tego haplotypu o długości 305 kbp złożony z alleli 4 loci Cw*07-B*08-LTA+252G-TNF-308A był znacznie silniej związany ze skróconym FFP (p = 0,00045, RR = 3,26). Analiza bloków haplotypowych należących do 8.1AH złożonych z 5 i 6 loci wykazała słabszą asocjację z przebiegiem klinicznym ChN, co świadczy o wpływie nierównowagi sprzężeń (LD, linkage disequilibrium) na asocjacje pozostałych alleli należących do 8.1AH (A*01 oraz DRB1*03). Wszystkie analizowane fragmenty haplotypu 7.1AH wpływały korzystnie na przebieg ChN, a fragmentem o najwyższej asocjacji był allel TNF-308G. Bloki haplotypowe A*11-Cw*04 oraz TNF-308G-DRB1*01 należące do haplotypu 35.1AH posiadały również istotną wartość predykcyjną niekorzystnego przebiegu klinicznego ChN. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że bloki haplotypowe Cw*07- B*08-LTA+252G-TNF-308A oraz TNF-308G-DRB1*01 posiadają niezależną wartość predykcyjną dla skróconego FFP (p = 0,024 i p = 0,027) i jest ona niezależna od międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (p = 0,00044). Wykazano również, że niedobór alleli HLA klasy I posiadających zdolność ligacji KIR należących do grupy Bw4 i C1, a także obecność alleli HLA DRB1*01, *07 i *09 wpływa negatywnie na przebieg kliniczny ChN. Sugeruje to, że istotnym obciążającym czynnikiem rokowniczym ChN jest ograniczony repertuar ligandów KIR i niedobór prezentacji peptydów w kontekście cząsteczek MHC. Dokładne położenie genów wrażliwości w obrębie asocjujących bloków haplotypowych należy wyznaczyć w przyszłości przy użyciu precyzyjnego mapowania genetycznego za pomocą badań mikrosatelitów i SNP o wysokiej gęstości. Analiza polimorfizmu MHC pozwala na wykazanie podwyższonego ryzyka zachorowania na ChN, dokładniejsze określenie rokowania klinicznego przebiegu choroby oraz ukierunkowanie badań nad nowymi metodami leczenia ChN.