Vol 5 (2009): Special issue
SPECIAL ISSUE
Published online: 2009-09-10
Get Citation

Nadchodzi era spersonalizowanej onkologii

Piotr J. Wysocki
Vol 5 (2009): Special issue
SPECIAL ISSUE
Published online: 2009-09-10

Abstract

Przez dziesięciolecia systemowe terapie onkologiczne opierano na lekach o działaniu cytotoksycznym, odpowiednio do rodzaju nowotworu. Badania kliniczne i przedkliniczne wykazywały różnice pod względem wrażliwości nowotworów na poszczególne klasy tych leków. Na ich podstawie opracowano odpowiednie schematy chemioterapii dla chorych z określonym rozpoznaniem. Zaobserwowano jednak, że taki sam nowotwór może mieć różną wrażliwość na leczenie u różnych chorych. Czy już wtedy myślano o personalizacji leczenia - dobraniu odpowiedniego leku lub kombinacji do leczenia chorego z określonym rozpoznaniem?

Przez wiele lat próbowano dobierać odpowiednie leczenie onkologiczne na podstawie oceny wrażliwości wyizolowanych komórek guza na różne chemioterapeutyki. Niestety, próby doboru chemioterapii (personalizacji leczenia) na podstawie oceny skuteczności cytostatyków in vitro nie przynosiły spodziewanych korzyści klinicznych. Podobne niepowodzenia obserwowano w przypadku stosowania immunoterapii. Wraz z postępem wiedzy w zakresie onkologii i immunologii zidentyfikowano kilka tak zwanych nowotworów immunogennych, do których zalicza się między innymi czerniak skóry czy rak jasnokomórkowy nerki. Ich wzrost i progresja uwarunkowane były zaburzeniami układu odpornościowego. Logiczną konsekwencją tych odkryć były próby stosowania immunoterapii w leczeniu nowotworów immunogennych. Niestety, pomimo początkowo wielkiego entuzjazmu, immunoterapia systemowa okazała się nie tylko mało skuteczna, ale i wysoce toksyczna.

Pierwszy krok: biomarkery
Niezadowalająca efektywność systemowych terapii onkologicznych oraz wyraźne różnice w skuteczności leczenia u różnych chorych z tym samym rozpoznaniem stanowiły dowód na to, że leczenie onkologiczne nie może być uniwersalne i że konieczne jest zidentyfikowanie tak zwanych biomarkerów, pozwalających na indywidualizowanie terapii. Jednym z pierwszych przykładów takiego biomarkera było zidentyfikowanie ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych jako czynników predykcyjnych odpowiedzi na tamoksyfen u chorych na raka piersi. Udowodnienie, że skuteczność hormonoterapii w tym nowotworze uzależniona jest od obecności receptorów steroidowych w komórkach raka umożliwiła wyselekcjonowanie grupy chorych, u których hormonoterapia była uzasadniona. Jednocześnie pozwoliło to uchronić chore niewrażliwe na tamoksyfen przed potencjalnymi, niekorzystnymi działaniami niepożądanymi terapii, która i tak byłaby u nich nieskuteczna.

Drugi krok: terapie celowane
Kolejnym klasycznym przykładem biomarkera może być receptor naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Nadekspresja tego receptora przez wiele lat była jedynie bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych z rakiem piersi. Postęp w zakresie biotechnologii umożliwił w połowie lat 90. ubiegłego wieku stworzenie rekombinowanego przeciwciała, które poprzez swoiste wiązanie się z receptorem HER2 powodowało niszczenie komórek nowotworowych wykazujących jego nadekspresję. Tym samym białko HER2 stało się czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na terapię celowaną trastuzumabem u chorych z rakiem piersi. Dzisiaj wiemy również, że białko HER2 stanowi biomarker w raku żołądka, pozwalając na zidentyfikowanie chorych, którzy odniosą korzyść z zastosowania trastuzumabu.
W ciągu ostatnich kilkunastu lat osiągnięto ogromny postęp w zakresie identyfikacji molekularnych mechanizmów warunkujących rozwój i progresję choroby nowotworowej. Dzięki zdobyczom biologii molekularnej zidentyfikowano receptory błonowe, szlaki sygnałowe, czynniki transkrypcyjne, których patologiczna aktywność warunkuje złośliwy fenotyp komórki nowotworowej. Wiele zidentyfikowanych w ten sposób białek zostało uznanych za potencjalny cel nowych terapii i przy wykorzystaniu metod krystalograficznych z łatwością stworzono liczne cząsteczki hamujące ich aktywność. Stanowiło to podstawę do opracowania nowych strategii leczenia - terapii celowanych. Po raz pierwszy za pomocą biotechnologii (krystalografia, biologia molekularna) nowe leki były bezpośrednio i swoiście ukierunkowane na określony cel molekularny. Do tej pory opracowywanie nowych terapii opierało się na testowaniu efektu przeciwnowotworowego potencjalnie cytotoksycznych substancji w warunkach in vitro, a później in vivo.
Aktualnie możemy obserwować jak wiele nowych, molekularnie ukierunkowanych leków pojawia się w badaniach klinicznych i uzyskuje rejestrację do stosowania w leczeniu różnych nowotworów. Liczne leki celowane niewątpliwie wywierają efekt terapeutyczny, ale tylko pojedyncze z nich charakteryzują się bardzo wysoką efektywnością kliniczną. Wysoki odsetek odpowiedzi klinicznych obserwowany w przypadku takich leków, jak imatynib czy rituksymab, związany jest przede wszystkim ze scharakteryzowaniem odpowiednich biomarkerów, pozwalających zidentyfikować chorych reagujących na te leki. Niestety, w przypadku większości dostępnych leków celowanych, takich jak między innymi bewacyzumab, sunitynib, sorafenib, temsyrolimus czy erlotynib, określony cel lub cele molekularne nie są biomarkerami i w żaden sposób nie pozwalają przewidzieć skuteczności stosowanego leczenia.
Jednym z klasycznych przykładów takich terapii celowanych są przeciwciała monoklonalne ukierunkowane przeciwko receptorowi EGFR, stosowane w leczeniu raka jelita grubego. W przypadku tych leków ogromnym problemem okazało się zidentyfikowanie chorych, którzy będą odnosili korzyść z ich zastosowania. Skuteczność przeciwciał anty-EGFR nie była zależna od ekspresji tego receptora na powierzchni komórki, ale okazała się być uwarunkowana fizjologiczną aktywnością szlaku transdukcji sygnału od receptora EGFR do jądra komórkowego. W przypadku nieprawidłowej aktywności elementów ścieżki sygnałowej EGFR/RAS/RAF/MAPK (mutacje aktywujące kinaz KRAS, BRAF) terapia anty-EGFR była nieskuteczna.

Trzeci krok: terapia indywidualna
Mimo zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych leczenie nowotworów stanowi ogromne wyzwanie. Wiadomo, że w komórce nowotworowej równolegle może być aktywowanych kilka ścieżek sygnałowych warunkujących jej przeżycie, proliferację czy przerzutowanie. Farmakologiczne wyłączenie jednego szlaku przekazywania sygnału może być zrekompensowane przez zwiększenie aktywności drugiej ścieżki sygnałowej, co jest równoznaczne z opornością komórki nowotworowej na daną terapię celowaną. Jej zastosowanie powinno więc być poprzedzone analizą statusu molekularnego guza, co pozwala na zidentyfikowanie czynników predykcyjnych. Jednak w większości nowych terapii celowanych, takich jak na przykład inhibitory wielokinazowe, nie dysponujemy żadnymi wiarygodnymi czynnikami predykcyjnymi.
Zdecydowana większość aktualnie prowadzonych badań klinicznych w onkologii bardzo dużą uwagę poświęca identyfikacji biomarkerów, które służyłyby optymalizacji, indywidualizacji i zwiększaniu efektywności nowych strategii terapeutycznych. Dlatego wydaje się, że zbliża się moment, kiedy będzie można zacząć mówić o prawdziwej, spersonalizowanej onkologii. Gwałtowny postęp w zakresie między innymi genomiki, proteomiki czy immunologii, coraz łatwiejsze określanie profilu molekularnego guza nowotworowego oraz dostępność terapii molekularnie ukierunkowanych pozwalają mieć nadzieję, że wkrótce każdego chorego będziemy mogli traktować indywidualnie. Po zidentyfikowaniu patologicznie aktywowanych ścieżek sygnałowych, molekularnych mechanizmów warunkujących lekooporność i po uwzględnieniu stanu ogólnego chorego, będzie można zaproponować mu zindywidualizowaną terapię, charakteryzującą się wysoką efektywnością kliniczną przy bardzo ograniczonej toksyczności. Spersonalizowane strategie terapeutyczne będą oparte zarówno na klasycznych lekach cytotoksycznych, preparatach hormonalnych, lekach molekularnie ukierunkowanych i immunomodulujących, jak i na różnorodnych lekach wspomagających.
Należy mieć nadzieję, że spersonalizowana onkologia pozwoli wreszcie traktować większość nowotworów jako chorobę przewlekłą, a zindywidualizowana terapia będzie efektywnym i dobrze tolerowanym postępowaniem, pozwalającym zachować chorym jakość życia porównywalną z tą, jaką mieli przed rozpoznaniem choroby nowotworowej.

Dr hab. med. Piotr J. Wysocki jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej. Pracuje na Oddziale Chemioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii i w Zakładzie Immunologii Nowotworów Katedry Biotechnologii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Autor 60 publikacji oryginalnych i poglądowych. Stypendysta Fundacji Tygodnika Polityka (2001), Fundacji Miasta Poznania (2004), Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej (2004 i 2005). Laureat m.in. Nagrody Prezesa Rady Ministrów za pracę doktorską (2001), Nagrody Ministra Zdrowia (2005), ASCO International Development and Education Award - IDEA (2008). Stypendia naukowe: Roswell Park Cancer Institute, Buffalo NY USA (1997), Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada (2008). Członek Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, American Society of Clinical Oncology, American Association for Cancer Research. Jego zainteresowania zawodowe dotyczą immunoterapii i terapii celowanych w leczeniu raka nerki oraz roli nowotworowych komórek macierzystych w biologii raka piersi.

Abstract

Przez dziesięciolecia systemowe terapie onkologiczne opierano na lekach o działaniu cytotoksycznym, odpowiednio do rodzaju nowotworu. Badania kliniczne i przedkliniczne wykazywały różnice pod względem wrażliwości nowotworów na poszczególne klasy tych leków. Na ich podstawie opracowano odpowiednie schematy chemioterapii dla chorych z określonym rozpoznaniem. Zaobserwowano jednak, że taki sam nowotwór może mieć różną wrażliwość na leczenie u różnych chorych. Czy już wtedy myślano o personalizacji leczenia - dobraniu odpowiedniego leku lub kombinacji do leczenia chorego z określonym rozpoznaniem?

Przez wiele lat próbowano dobierać odpowiednie leczenie onkologiczne na podstawie oceny wrażliwości wyizolowanych komórek guza na różne chemioterapeutyki. Niestety, próby doboru chemioterapii (personalizacji leczenia) na podstawie oceny skuteczności cytostatyków in vitro nie przynosiły spodziewanych korzyści klinicznych. Podobne niepowodzenia obserwowano w przypadku stosowania immunoterapii. Wraz z postępem wiedzy w zakresie onkologii i immunologii zidentyfikowano kilka tak zwanych nowotworów immunogennych, do których zalicza się między innymi czerniak skóry czy rak jasnokomórkowy nerki. Ich wzrost i progresja uwarunkowane były zaburzeniami układu odpornościowego. Logiczną konsekwencją tych odkryć były próby stosowania immunoterapii w leczeniu nowotworów immunogennych. Niestety, pomimo początkowo wielkiego entuzjazmu, immunoterapia systemowa okazała się nie tylko mało skuteczna, ale i wysoce toksyczna.

Pierwszy krok: biomarkery
Niezadowalająca efektywność systemowych terapii onkologicznych oraz wyraźne różnice w skuteczności leczenia u różnych chorych z tym samym rozpoznaniem stanowiły dowód na to, że leczenie onkologiczne nie może być uniwersalne i że konieczne jest zidentyfikowanie tak zwanych biomarkerów, pozwalających na indywidualizowanie terapii. Jednym z pierwszych przykładów takiego biomarkera było zidentyfikowanie ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych jako czynników predykcyjnych odpowiedzi na tamoksyfen u chorych na raka piersi. Udowodnienie, że skuteczność hormonoterapii w tym nowotworze uzależniona jest od obecności receptorów steroidowych w komórkach raka umożliwiła wyselekcjonowanie grupy chorych, u których hormonoterapia była uzasadniona. Jednocześnie pozwoliło to uchronić chore niewrażliwe na tamoksyfen przed potencjalnymi, niekorzystnymi działaniami niepożądanymi terapii, która i tak byłaby u nich nieskuteczna.

Drugi krok: terapie celowane
Kolejnym klasycznym przykładem biomarkera może być receptor naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Nadekspresja tego receptora przez wiele lat była jedynie bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych z rakiem piersi. Postęp w zakresie biotechnologii umożliwił w połowie lat 90. ubiegłego wieku stworzenie rekombinowanego przeciwciała, które poprzez swoiste wiązanie się z receptorem HER2 powodowało niszczenie komórek nowotworowych wykazujących jego nadekspresję. Tym samym białko HER2 stało się czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na terapię celowaną trastuzumabem u chorych z rakiem piersi. Dzisiaj wiemy również, że białko HER2 stanowi biomarker w raku żołądka, pozwalając na zidentyfikowanie chorych, którzy odniosą korzyść z zastosowania trastuzumabu.
W ciągu ostatnich kilkunastu lat osiągnięto ogromny postęp w zakresie identyfikacji molekularnych mechanizmów warunkujących rozwój i progresję choroby nowotworowej. Dzięki zdobyczom biologii molekularnej zidentyfikowano receptory błonowe, szlaki sygnałowe, czynniki transkrypcyjne, których patologiczna aktywność warunkuje złośliwy fenotyp komórki nowotworowej. Wiele zidentyfikowanych w ten sposób białek zostało uznanych za potencjalny cel nowych terapii i przy wykorzystaniu metod krystalograficznych z łatwością stworzono liczne cząsteczki hamujące ich aktywność. Stanowiło to podstawę do opracowania nowych strategii leczenia - terapii celowanych. Po raz pierwszy za pomocą biotechnologii (krystalografia, biologia molekularna) nowe leki były bezpośrednio i swoiście ukierunkowane na określony cel molekularny. Do tej pory opracowywanie nowych terapii opierało się na testowaniu efektu przeciwnowotworowego potencjalnie cytotoksycznych substancji w warunkach in vitro, a później in vivo.
Aktualnie możemy obserwować jak wiele nowych, molekularnie ukierunkowanych leków pojawia się w badaniach klinicznych i uzyskuje rejestrację do stosowania w leczeniu różnych nowotworów. Liczne leki celowane niewątpliwie wywierają efekt terapeutyczny, ale tylko pojedyncze z nich charakteryzują się bardzo wysoką efektywnością kliniczną. Wysoki odsetek odpowiedzi klinicznych obserwowany w przypadku takich leków, jak imatynib czy rituksymab, związany jest przede wszystkim ze scharakteryzowaniem odpowiednich biomarkerów, pozwalających zidentyfikować chorych reagujących na te leki. Niestety, w przypadku większości dostępnych leków celowanych, takich jak między innymi bewacyzumab, sunitynib, sorafenib, temsyrolimus czy erlotynib, określony cel lub cele molekularne nie są biomarkerami i w żaden sposób nie pozwalają przewidzieć skuteczności stosowanego leczenia.
Jednym z klasycznych przykładów takich terapii celowanych są przeciwciała monoklonalne ukierunkowane przeciwko receptorowi EGFR, stosowane w leczeniu raka jelita grubego. W przypadku tych leków ogromnym problemem okazało się zidentyfikowanie chorych, którzy będą odnosili korzyść z ich zastosowania. Skuteczność przeciwciał anty-EGFR nie była zależna od ekspresji tego receptora na powierzchni komórki, ale okazała się być uwarunkowana fizjologiczną aktywnością szlaku transdukcji sygnału od receptora EGFR do jądra komórkowego. W przypadku nieprawidłowej aktywności elementów ścieżki sygnałowej EGFR/RAS/RAF/MAPK (mutacje aktywujące kinaz KRAS, BRAF) terapia anty-EGFR była nieskuteczna.

Trzeci krok: terapia indywidualna
Mimo zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych leczenie nowotworów stanowi ogromne wyzwanie. Wiadomo, że w komórce nowotworowej równolegle może być aktywowanych kilka ścieżek sygnałowych warunkujących jej przeżycie, proliferację czy przerzutowanie. Farmakologiczne wyłączenie jednego szlaku przekazywania sygnału może być zrekompensowane przez zwiększenie aktywności drugiej ścieżki sygnałowej, co jest równoznaczne z opornością komórki nowotworowej na daną terapię celowaną. Jej zastosowanie powinno więc być poprzedzone analizą statusu molekularnego guza, co pozwala na zidentyfikowanie czynników predykcyjnych. Jednak w większości nowych terapii celowanych, takich jak na przykład inhibitory wielokinazowe, nie dysponujemy żadnymi wiarygodnymi czynnikami predykcyjnymi.
Zdecydowana większość aktualnie prowadzonych badań klinicznych w onkologii bardzo dużą uwagę poświęca identyfikacji biomarkerów, które służyłyby optymalizacji, indywidualizacji i zwiększaniu efektywności nowych strategii terapeutycznych. Dlatego wydaje się, że zbliża się moment, kiedy będzie można zacząć mówić o prawdziwej, spersonalizowanej onkologii. Gwałtowny postęp w zakresie między innymi genomiki, proteomiki czy immunologii, coraz łatwiejsze określanie profilu molekularnego guza nowotworowego oraz dostępność terapii molekularnie ukierunkowanych pozwalają mieć nadzieję, że wkrótce każdego chorego będziemy mogli traktować indywidualnie. Po zidentyfikowaniu patologicznie aktywowanych ścieżek sygnałowych, molekularnych mechanizmów warunkujących lekooporność i po uwzględnieniu stanu ogólnego chorego, będzie można zaproponować mu zindywidualizowaną terapię, charakteryzującą się wysoką efektywnością kliniczną przy bardzo ograniczonej toksyczności. Spersonalizowane strategie terapeutyczne będą oparte zarówno na klasycznych lekach cytotoksycznych, preparatach hormonalnych, lekach molekularnie ukierunkowanych i immunomodulujących, jak i na różnorodnych lekach wspomagających.
Należy mieć nadzieję, że spersonalizowana onkologia pozwoli wreszcie traktować większość nowotworów jako chorobę przewlekłą, a zindywidualizowana terapia będzie efektywnym i dobrze tolerowanym postępowaniem, pozwalającym zachować chorym jakość życia porównywalną z tą, jaką mieli przed rozpoznaniem choroby nowotworowej.

Dr hab. med. Piotr J. Wysocki jest specjalistą w dziedzinie onkologii klinicznej. Pracuje na Oddziale Chemioterapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii i w Zakładzie Immunologii Nowotworów Katedry Biotechnologii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Autor 60 publikacji oryginalnych i poglądowych. Stypendysta Fundacji Tygodnika Polityka (2001), Fundacji Miasta Poznania (2004), Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej (2004 i 2005). Laureat m.in. Nagrody Prezesa Rady Ministrów za pracę doktorską (2001), Nagrody Ministra Zdrowia (2005), ASCO International Development and Education Award - IDEA (2008). Stypendia naukowe: Roswell Park Cancer Institute, Buffalo NY USA (1997), Princess Margaret Hospital, Toronto, Kanada (2008). Członek Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, American Society of Clinical Oncology, American Association for Cancer Research. Jego zainteresowania zawodowe dotyczą immunoterapii i terapii celowanych w leczeniu raka nerki oraz roli nowotworowych komórek macierzystych w biologii raka piersi.

Get Citation
About this article
Title

Nadchodzi era spersonalizowanej onkologii

Journal

Oncology in Clinical Practice

Issue

Vol 5 (2009): Special issue

Pages

7-8

Published online

2009-09-10

Authors

Piotr J. Wysocki

Important: This website uses cookies. More >>

The cookies allow us to identify your computer and find out details about your last visit. They remembering whether you've visited the site before, so that you remain logged in - or to help us work out how many new website visitors we get each month. Most internet browsers accept cookies automatically, but you can change the settings of your browser to erase cookies or prevent automatic acceptance if you prefer.

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k., ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.:+48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60, e-mail:  viamedica@viamedica.pl