Wstęp

Pierwotne nowotwory mózgu stanowią około 2% wszystkich nowotworów złośliwych u dorosłych. Około połowa z nich to wywodzące się z komórek neuroepitelium glejaki, z których najczęstsze to glejaki wielopostaciowe (GBM – glioblastoma multiforme). Stanowią one około 20% wszystkich pierwotnych guzów mózgu u dorosłych i około 75% wszystkich glejaków niskozróżnicowanych.

Ze względu na szybki wzrost tych guzów oraz ich oporność na zastosowane leczenie nowotwory te charakteryzują się najcięższym przebiegiem klinicznym, prowadząc w krótkim czasie do zgonu. Wyniki leczenia chorych z rozpoznaniem GBM są złe, z czym wiąże się niepomyślne rokowanie.

Mediany czasów przeżyć wynoszą ok. 3–5 miesięcy po zastosowaniu leczenia neurochirurgicznego, ok. 6 miesięcy pośród chorych napromienianych paliatywnie po operacji oraz ok. 9–12 miesięcy po zastosowaniu pooperacyjnej konwencjonalnej radioterapii.

Do około 2005 roku podstawą leczenia radykalnego był zabieg operacyjny uzupełniony napromienianiem loży guza. Obecnie standardem leczenia uzupełniającego jest skojarzona radiochemioterapia.

Nie w każdym jednak przypadku możliwe jest zastosowanie leczenia skojarzonego, a w wielu, z uwagi na zły stan ogólny chorych lub stopień zaawansowania procesu nowotworowego, jedynym leczeniem pozostaje leczenie paliatywne lub objawowe. Dodatkowo opisano wiele czynników prognostycznych wpływających na efekt leczenia, pośród których do najczęściej wymienianych należą wiek chorych, stan ogólny i doszczętność leczenia operacyjnego.

Jedną z metod postępowania paliatywnego może być zastosowanie radioterapii stereotaktycznej, której rola w tej grupie chor ych nie jest dokładnie określona. Prawdopodobnie u wybranych chor ych podwyższenie dawki całkowitej prz y pomoc y boostu stereotaktycznego może wiązać się z korz ystnym wpływem na efekt leczenia.

Cel

Celem pracy jest określenie czynników prognostycznych oraz ocena skuteczności i tolerancji czterech schematów frakcjonowania dawki promieniowania u chorych na glejaki wielopostaciowe mózgu.

Materiał

Przedmiotem retrospektywnej analizy była grupa 227 chorych (132 mężczyzn i 95 kobiet) w wieku od 20 do 80 lat leczonych z powodu glejaka wielopostaciowego w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach w latach 2000–2006. Chorych, w zależności od stanu ogólnego i radykalności przeprowadzonego leczenia chirurgicznego, kwalifikowano do czterech schematów radioterapii.

• Schemat 1 – konwencjonalna radioterapia loży guza z marginesem (60Gy/30 fr – 50 chorych).
• Schemat 2 – hipofrakcjonowane napromienianie całego mózgowia z dodatkowym boostem radiochirurgicznym na guz resztkowy (20Gy/5 fr + SRS – 74 chorych).
• chemat 3 – hipofrakcjonowane napromienianie loży i guza resztkowego z marginesem, z dodatkowym boostem radiochirurgicznym (28Gy/7 fr + SRS – 49 chorych).
• – Schemat 4 – hipofrakcjonowana radioterapia całego mózgowia (20Gy/5fr – 54 chorych).

Metoda

Ocenę długości przeżycia przeprowadzono w oparciu o model Kaplana-Meiera oraz test log-rank, posługując się parametrem poziomu istotności statystycznej p-value (ryc. 1).

Rycina 1 . Porównanie krzywych przeżycia w oparciu o model Kaplana-Meiera w czterech podgrupach ze względu na zastosowany schemat radioterapii

Analizę wieloczynnikową przeprowadzono w oparciu o nieparametryczny model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

Ocenę tolerancji leczenia dokonano w oparciu o poniższe kryteria:

• Tolerancja bardzo dobra – leczenie bez zaznaczonych komplikacji.
• Tolerancja dobra – okresowe dolegliwości wynikające z podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, kontrolowane farmakologicznie i niepowodujące przerwy w leczeniu.
• Tolerancja zła – pogorszenie stanu zdrowia i występowanie objawów powodujących przerwę w leczeniu bądź jego wcześniejsze zakończenie [1].

Wyniki

W analizie jednoczynnikowej wykazano, iż czynnikami znamiennie statystycznie wpływającymi na długość przeżycia są stan ogólny chorych (p = 0,0001), stopień sprawności neurologicznej (p = 0,00002), wiek (p = 0,005), objętość guza w przedoperacyjnych badaniach obrazowych (p = 0,004), stopień miejscowego zaawansowania (p = 0,02), doszczętność zabiegu operacyjnego (p = 0,01), schemat radioterapii (p = 0,00001) oraz zastosowanie leczenia ratującego (p = 0,0001). Stopień sprawności neurologicznej jest czynnikiem silnie skorelowanym ze stanem ogólnym (p = 0,0001).

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na przeżycia całkowite takich parametrów jak: długość trwania objawów przed rozpoczęciem leczenia, współistnienie chorób dodatkowych, stosowanie używek, stężenie hemoglobiny w surowicy krwi przed rozpoczęciem radioterapii, czas pomiędzy leczeniem operacyjnym a rozpoczęciem radioterapii czy lokalizacja guza.

W analizie Coxa wykazano, że stan ogólny, operacyjne zmniejszenie masy guza, jego objętość, stopień miejscowego zaawansowania (w tym wieloogniskowość) i zastosowanie leczenia ratującego (głównie radiochirurgii) są niezależnymi od siebie czynnikami prognostycznymi przeżycia.

Toksyczność wczesna leczenia jest niewielka, a występujące objawy są dobrze kontrolowane farmakologicznie. Bardzo dobra tolerancja dotyczyła 78,5%, dobra 17,5%, a zła jedynie 4% chorych.

Dyskusja

Czynniki zależne od chorego

Wiek

Wiek jest jednym z najczęściej opisywanych czynników prognostycznych przeżycia u chorych na glejaki wielopostaciowe [2–7]. Względne ryzyko zgonu rośnie u chorych starszych. Znamiennie dłuższe mediany czasów przeżycia obserwuje się u chorych poniżej 40 roku życia [3].

W opublikowanym przez Currana i wsp. materiale [2] chorych na niskozróżnicowane glejaki podzielono na sześć grup prognostycznych, uwzględniając różne czynniki, w tym wiek, który istotnie wpływał na wyniki leczenia i rokowanie u chorych (u chorych powyżej 50 roku życia dochodzi do zmniejszenia median czasów przeżycia).

W analizowanym materiale własnym potwierdzono, że wiek chorych na glejaki wielopostaciowe w istotny sposób wpływa na wydłużenie czasów przeżycia.

Stan ogólny

Stan ogólny chorych jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych przeżycia, wpływającym znamiennie na wyniki leczenia chorych na glejaki wielopostaciowe, co zostało potwierdzone w wielu badaniach i jest opisywane w piśmiennictwie [2, 4, 7, 8].

W opisywanym materiale własnym wykazano szczególny wpływ stanu ogólnego chorych przed rozpoczęciem leczenia promieniami na długość przeżycia. Czynnik ten statystycznie znamiennie wpływał na przeżycia zarówno w analizie jednoczynnikowej (p = 0,0001), jak i po uwzględnieniu innych czynników w oparciu o model Coxa. Ryzyko względne zgonu rosło wraz z pogorszeniem stanu ogólnego chorych i było statystycznie znamiennie różne dla wszystkich pięciu podgrup (Zubrod 0–4) (p ≤ 0,01).

Wykazano również, iż stan ogólny chorych korelował w sposób liniowy ze stanem neurologicznym, co potwierdza często opisywaną w piśmiennictwie tezę, iż czynnik ten może być również uważany za czynnik prognostyczny przeżycia.

Długość trwania objawów

Długość trwania objawów w opisanym materiale nie wpływała statystycznie znamiennie na czasy przeżycia w badanej grupie chorych (p = 0,3). Analizowana grupa miała pod tym względem homogenny rozkład, ponieważ pomimo że czas ten znajdował się w szerokim przedziale, to większość chorych (71,8%) zgłosiła się do Instytutu Onkologii w czasie nieprzekraczającym trzech miesięcy od wystąpienia pierwszego objawu choroby. Znaczenie tego czynnika jest trudne do określenia. Wątpliwości budzi przede wszystkim subiektywna ocena opisywanych objawów oraz czasu ich występowania przez samego chorego. U 44% chorych pierwszym objawem był ból głowy, którego przyczyny jednak nie można jednoznacznie wiązać jedynie z guzem mózgu.

Choroby współistniejące i używki

Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów w Polsce. Do najczęściej wymienianych należy choroba niedokrwienna mięśnia sercowego, choroby naczyń mózgu oraz nadciśnienie tętnicze. Choroby nowotworowe stanowią natomiast drugą w kolejności przyczynę zgonów, a z uwagi na wydłużanie się długości życia ich udział z roku na rok jest coraz większy. Picie alkoholu oraz palenie papierosów zwiększa ryzyko zapadalności zarówno na choroby układu krążenia, jak również na nowotwory złośliwe.

W analizowanej grupie 58% chorych stosowało używki, a u 41% chorych współwystępowały inne choroby, z których większość stanowiły schorzenia internistyczne.

Brak wpływu na mediany czasów przeżycia chorób dodatkowych oraz stosowania używek nie jest jednak zaskakujący, biorąc pod uwagę fakt, iż mediany czasów przeżycia chorych na glejaki wielopostaciowe wynoszą około jednego roku, a zasadniczą przyczyną zgonów u tych chorych jest nowotwór. W przypadku chorób nowotworowych o dobrym rokowaniu i bardzo długich czasach obserwacji schorzenia dodatkowe stanowią zapewne istotny przyczynek do umieralności chorych, jednak w przypadku chorych na glejaki wielopostaciowe wpływ ten jest wątpliwy.

W dużych badaniach populacyjnych przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych nie wykazano jednoznacznie wpływu palenia papierosów na zapadalność na glejaki mózgu [9].

Stężenie hemoglobiny

Stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem radioterapii pozostawało bez znamiennego wpływu na przeżycia całkowite (p = 0,8). Prawdopodobnie jest to związane z kryterium kwalifikacji do leczenia. Chorzy w bardzo złym stanie ogólnym i głęboką anemią nie byli kwalifikowani do radioterapii przed wyrównaniem parametrów morfologii krwi, w związku z tym jedynie u sześciu chorych (2,5%) poddanych radioterapii stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem radioterapii było mniejsze od 10 g%. Porównując czasy przeżycia u chorych ze stężeniem hemoglobiny poniżej i powyżej tej wartości, również nie uzyskano znamiennej różnicy. Stan kliniczny chorych z anemią niewielkiego stopnia nie korelował ze stężeniem hemoglobiny w surowicy krwi.

Nieliczne dane dotyczące wpływu stężenia hemoglobiny na czasy przeżycia są sprzeczne i mają charakter retrospektywnych analiz przeprowadzonych na małych grupach chorych. W retrospektywnej analizie obejmującej stu chorych napromienianych po operacji lub biopsji wykazano znamienny wpływ stężenia hemoglobiny na długość przeżycia. Mediany czasów przeżycia u chorych, z oznaczonym poziomem hemoglobiny mniejszym od 12 g% wynosiły 7,9 w porównaniu z chorymi o wartościach tego parametru wyższych aniżeli 12 g% (mediana 12,1, p = 0,002), jednak po uwzględnieniu w analizie innych czynników nie wykazano znamiennej różnicy pomiędzy opisywanymi grupami [10]. W kolejnym badaniu wykazano, iż wzrastający poziom hemoglobiny wpływa na efekt leczenia i może być rozpatrywany jako czynnik prognostyczny przeżycia [11].

Czynniki zależne od guza

Umiejscowienie guza

Niektóre doniesienia sugerują, że umiejscowienie guza w płacie czołowym jest czynnikiem znamiennie wpływającym na lepsze wyniki leczenia chorych [7, 12–14]. Wpływ lokalizacji guza jako pojedynczego czynnika na przeżycia wydaje się jednak dyskusyjny. Bardziej prawdopodobny jest związek lokalizacji guza w płacie czołowym z możliwością przeprowadzenia rozleglejszego zabiegu operacyjnego czy zastosowania wyższych dawek promieniowania ze względu na stosunki anatomiczne i umiejscowienie względem struktur krytycznych oraz poza obszarami elokwentnymi mózgu.

Chorzy z rozpoznanym procesem wieloogniskowym rokowali gorzej aniżeli chorzy z pojedynczym guzem, nawet po włączeniu do analizy czynników takich jak schemat radioterapii czy rodzaj przeprowadzonego zabiegu operacyjnego. Biorąc pod uwagę kryteria kwalifikacji do radioterapii (w przypadku wieloogniskowości nie stosowano radioterapii konwencjonalnej – schemat 1) oraz brak możliwości przeprowadzenia radykalnej makroskopowo operacji lub ograniczenie zabiegu jedynie do biopsji, uzasadnione było przypuszczenie, że te czynniki mogły w znaczący sposób wpłynąć na wyniki leczenia.

Objętość guza

W analizowanej grupie chorzy z guzami o mniejszych objętościach w przedoperacyjnych badaniach obrazowych charakteryzowali się statystycznie znamiennie (p = 0,004) większymi medianami czasów przeżycia aniżeli chorzy z guzami o objętościach większych (mediany odpowiednio 9,2 i 6,6). Wyniki te potwierdzono również w analizie wieloczynnikowej. W grupie chorych z guzami o większych objętościach odnotowano dwukrotnie większe ryzyko względne zgonu aniżeli u chorych z guzami o objętościach mniejszych (p = 0,001). Doniesienia w literaturze potwierdzają powyższe wyniki [5, 15–17].

Objętość guza w przedoperacyjnych badaniach obrazowych istotnie wpływała na wyniki leczenia, a po przeprowadzeniu analizy Coxa wykazano, iż wpływ ten jest niezależny od pozostałych czynników.

Czynniki zależne od leczenia

Leczenie operacyjne

Rola neurochirurgii w leczeniu chorych z guzami mózgu pozostaje niekwestionowana, będąc podstawą terapii chorych z tym rozpoznaniem. W przypadku jednak chorych na niskozróżnicowane glejaki rozległość przeprowadzanego zabiegu pozostaje przedmiotem dyskusji.

W przypadku chorych z guzami nieoperacyjnymi wykonywana jest jedynie biopsja stereotaktyczna. Takie postępowanie jest związane z gorszym rokowaniem. Mediany czasów przeżycia u chorych leczonych objawowo po wykonanej biopsji wynoszą około 3 miesiące [18]. W retrospektywnym badaniu obejmującym 86 chorych na glejaki wielopostaciowe wykazano statystycznie znamiennie dłuższe czasy przeżycia pomiędzy chorymi operowanymi a chorymi, u których wykonano jedynie biopsję (mediana odpowiednio 56 vs 29 tygodni, odsetki przeżyć rocznych i dwuletnich 62% i 23% vs 16% i 0%, p = 0,00001). Wyniki te potwierdzono również w analizie wieloczynnikowej [13].

Związek pomiędzy rozległością zabiegu operacyjnego a czasem do progresji choroby, czasem przeżycia całkowitego oraz jakością życia przedstawiono na podstawie retrospektywnego badania w grupie 105 chorych na glejaki wielopostaciowe poddanych biopsji lub operacji, a następnie leczeniu uzupełniającemu. Nie uzyskano statystycznie znamiennej różnicy w jakości życia bez względu na rodzaj wykonanego zabiegu operacyjnego, natomiast czas do progresji oraz mediany czasów przeżycia były znamiennie dłuższe u chorych operowanych radykalnie w porównaniu z chorymi po resekcji subtotalnej lub biopsji (PFS – progression free survival – czas do progresji – 10,3 vs 5,2 vs 3,6, OS – 20 vs 14,2 vs 8,3 miesiąca) [19].

Wykonanie kraniatomii i resekcji guza zmniejsza efekt masy, przyczyniając się do zmniejszenia objawów związanych z występowaniem podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego, powoduje zmniejszenie liczby komórek nowotworowych, zwiększając skuteczność terapii adiuwantowych.

W wielu badaniach potwierdzono statystycznie znamienny wpływ rozległości zabiegu operacyjnego na przeżycia całkowite, jednakże większość badań ma charakter retrospektywny i obarczona jest błędem związanym z występowaniem innych czynników biologicznych, takich jak wiek czy stan ogólny chorych.

Radykalna resekcja w przypadku glejaków wielopostaciowych jest jednak praktycznie niemożliwa z uwagi na naciekający charakter tych guzów. Radykalność zabiegu jest także pojęciem względnym i uzależnionym od subiektywnej oceny operatora. Mając powyższe na względzie, w analizie własnej przyjęto jako kryterium radykalności zabiegu wynik pooperacyjnego badania obrazowego.

Dane dotyczące rozległości zabiegu operacyjnego są często sprzeczne. Część autorów uważa, że rozległość zabiegu operacyjnego pozostaje bez znamiennego wpływu na przeżycia u chorych na glejaki wielopostaciowe [20], jednak większość publikowanych danych sugeruje, iż rozległość zabiegu znamiennie wpływa na długość przeżycia u chorych na GBM. W części opisywanego materiału brano pod uwagę parametry wolumetryczne na podstawie wykonanych badań obrazowych, w innych opierano się na ocenie operatora [8, 19, 21–27].

Obecnie przyjętym standardem postępowania neurochirurgicznego w leczeniu chorych na glejaki wielopostaciowe jest maksymalna resekcja guza z akceptowalnym utrzymaniem funkcji neurologicznych, a w przypadku guzów nieoperacyjnych – wykonanie jedynie biopsji w celu pozyskania materiału do badania histopatologicznego.

Analizując wyniki w materiale własnym, wykazano w analizie jednoczynnikowej, iż radykalność zabiegu operacyjnego statystycznie znamiennie wpływa na wydłużenie median czasów przeżycia w porównaniu z chorymi operowanymi nieradykalnie (p = 0,03) i chorymi, u których wykonano jedynie biopsję (p = 0,01) (mediany odpowiednio 8,6 vs 6,4 vs 4,7). Po uwzględnieniu innych czynników w analizie Coxa nie wykazano jednak istotnej różnicy pomiędzy chorymi operowanymi radykalnie i nieradykalnie (p = 0,17, HR 1,2). W związku z powyższym wykonano dodatkową analizę wieloczynnikową, w której porównano chorych operowanych z chorymi, u których wykonano jedynie biopsję stereotaktyczną. Wykazano istotną różnicę pomiędzy porównywanymi grupami (p = 0,02, HR 2,1).

Schemat radioterapii

Wydłużenie przeżyć całkowitych po zastosowaniu pooperacyjnej radioterapii zostało dowiedzione w wielu badaniach [28–31].

Obecnie stosowana dawka całkowita w radykalnej radioterapii chorych na glejaki wielopostaciowe została ustalona na podstawie badań opublikowanych w latach siedemdziesiątych m.in. przez Walkera, Salazara i Changa [32–34].

Ostatecznie korzyść po zastosowaniu dawki 60 Gy w porównaniu z chorymi, u których stosowano dawki całkowite 45 Gy, potwierdzono w prospektywnym randomizowanym badaniu przeprowadzonym przez MRC BTWP (Medical Reserch Council Brain Tumour Working Party) [35].

W niektórych przypadkach, szczególnie u osób starszych, preferowana jest radioterapia hypofrakcjonowana z zastosowaniem niższych dawek całkowitych, stosowana z podobnym efektem [36–38].

Nie ma pewnych dowodów dotyczących korzyści ze stosowania dawek wyższych niż 60 Gy [39–46].

Zastosowanie radioterapii hiperfrakcjonowanej i przyśpieszonej nie przyniosło oczekiwanych rezultatów [43, 47–49].

Techniki radiochirurgiczne rozpatrywane są głównie jako element pierwotnego leczenia radykalnego w celu podwyższenia dawki całkowitej w guzie lub jako leczenie ratujące po niepowodzeniu leczenia pierwotnego. W pierwszym przypadku nie wykazano jednak korzyści z takiego postępowania [39, 44], natomiast u chorych leczonych z powodu wznowy, na podstawie badań retrospektywnych, uzyskano mediany czasów przeżycia od zakończenia leczenia w przedziale od 7 do 10 miesięcy i czasów przeżycia od operacji rzędu 18–22 miesięcy. Należy jednak mieć na względzie wpływ preselekcji chorych do takiego leczenia [50–53].

Rola radioterapii paliatywnej z zastosowaniem nowoczesnych technik radiochirurgicznych w leczeniu glejaków wielopostaciowych nie jest natomiast określona.

Na podstawie opublikowanych w piśmiennictwie wyników badań można wnioskować, że istnieje zależność dawka – efekt w przedziale dawek pomiędzy 45 a 60 Gy. Wpływ na przeżycia przy podaniu dawek wyższych nie został potwierdzony w badaniach prospektywnych, stosowanie natomiast dawek niższych aniżeli 45 Gy traktowane jest jako leczenie paliatywne i nie jest rozpatrywane w badaniach klinicznych.

W materiale własnym uzyskano wyniki w leczeniu chorych z zastosowaniem konwencjonalnej radioterapii porównywalne do opisywanych w literaturze; mediana 10,4 (liczona od rozpoczęcia radioterapii – 11,7).

Zastosowanie radioterapii paliatywnej u chorych na GBM nieznacznie wydłuża przeżycia w porównaniu z chorymi leczonymi jedynie chirurgicznie i objawowo (mediany ok. 5–6 miesięcy) [54–56]. Krótkie schematy radioterapii preferowane są u chorych w złym stanie ogólnym, niekwalifikujących się do radioterapii konwencjonalnej oraz u chorych starszych.

W analizowanym materiale własnym przeżycia po zastosowaniu hypofrakcjonowanej radioterapii paliatywnej były zbliżone do publikowanych w piśmiennictwie i wynosiły ok. 5 miesięcy. Znaczna różnica pomiędzy podgrupą pierwszą i czwartą wynika głównie z selekcji chorych do poszczególnych schematów i wpływu czynników prognostycznych na przeżycia. Wobec powyższego porównywanie tych dwóch podgrup pod względem zastosowanego schematu nie ma sensu.

Natomiast na uwagę zasługują wyniki uz yskane w podgrupie 2 i 3, w których po zastosowaniu radioterapii hypofrakcjonowanej podwyższano dawkę całkowitą przy pomocy boostu radiochirurgicznego. Mediany czasów przeżycia w tych grupach wynosiły 7–8 miesięcy, a po przeprowadzeniu analizy wieloczynnikowej nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z podgrupą chorych leczonych konwencjonalnie. Wyniki sugerują, że u chorych, u których nie ma możliwości leczenia radykalnego, zastosowanie radioterapii paliatywnej z podwyższeniem dawki przy pomocy SRS pozwala na uzyskanie wyników zbliżonych do uzyskanych konwencjonalną radioterapią przy krótkim czasie leczenia.

Brak różnicy pomiędzy schematem 2 i 3 wynika prawdopodobnie z niewielkiej różnicy dawek całkowitych, wynoszących jedynie 8 Gy.

Dawka promieniowania stosowana w radiochirurgii

Dawka promieniowania jonizującego stosowana w radiochirurgii w podgrupach 2 i 3 mieściła się w przedziale 5–15 Gy (mediana 8). W analizie jednoczynnikowej wykazano znamienny statystycznie wpływ wielkości dawki na długość przeżycia (p = 0,02). Mediany i średnie czasów przeżycia wynosiły 6,4 i 7,5 oraz 8,9 i 11,2 odpowiednio dla chorych napromienianych dawką poniżej 8 Gy i powyżej 8 Gy. Uzyskane wyniki wydają się być logiczne i potwierdzają wpływ wielkości dawki całkowitej na wydłużenie czasów przeżycia. W tym przypadku należy jednak pamiętać o kilku czynnikach mających kluczowy wpływ na uzyskiwane wyniki. Głównym z nich są kryteria kwalifikacji do leczenia radiochirurgicznego. Wielkość dawki jest ściśle uzależniona od lokalizacji oraz objętości guza. O ile lokalizacja w tym przypadku pozostaje bez znaczenia, to objętość guza oraz stopień miejscowego zaawansowania miały znamienny statystycznie wpływ na przeżycia całkowite zarówno w analizie jednoczynnikowej, jak i w analizie wieloczynnikowej.

Biorąc pod uwagę powyższe, chorzy de facto rokujący lepiej poddawani byli radioterapii wyższą dawką w porównaniu z chorymi z bardziej rozległymi guzami. Uzyskane wyniki są więc nie tylko związane z wielkością dawki całkowitej, ale również z zaawansowaniem miejscowym choroby.

Leczenie ratujące

Zastosowanie leczenia ratującego u chorych na glejaki wielopostaciowe jest tematem kontrowersyjnym i trudnym. Przedstawiane wyniki mają charakter retrospektywnych analiz. Kolejny problem jest związany z preselekcją chorych i w związku z tym z trudnościami w interpretacji wyników. Badania wskazują na korzyść z zastosowania takiego leczenia u chorych w stanie klinicznym umożliwiającym jego przeprowadzenie [57, 58]. Do najczęściej opisywanych metod należą reoperacja, ponowne napromienianie oraz zastosowanie paliatywnej chemioterapii.

Zastosowanie radiochirurgii w leczeniu chorych z guzami mózgu jest obecnie powszechne. Zastosowanie radiochirurgii w leczeniu ratującym pośród chorych leczonych konwencjonalnie pozwala na uzyskanie median czasów przeżycia od zastosowanej SRS w przedziale około 7–10 miesięcy i median od diagnozy w przedziale 17–22 miesięcy [59–63]. Należy podkreślić jednak, iż opisywane wyniki dotyczą badań w małych grupach chorych.

U chorych leczonych paliatywnie rola tej metody nie jest jednak obecnie sprecyzowana. W niniejszej rozprawie rozpatrywano dwa aspekty stosowania radiochirurgii u chorych leczonych paliatywnie. Pierwszy to zastosowanie boostu SRS jako część leczenia pierwotnego, co zostało opisane powyżej, drugi – to wykorzystanie radiochirurgii w radioterapii paliatywnej kolejnego rzutu.

W badanym materiale własnym uzyskano znamienną statystycznie różnicę w medianach przeżyć u chorych, u których zastosowano leczenie ratujące oraz u których takiego leczenia nie zastosowano (mediany odpowiednio 10,5 vs 5). Z uwagi jednak na fakt, iż do leczenia ratującego dobierano chorych do niego się kwalifikujących (dobry stan ogólny, a w przypadku chorych leczonych z zastosowaniem radiochirurgii guz do 4 cm i maksymalnie trzy ogniska w przypadku wieloogniskowości), a nie stosowano go u chorych w złym stanie ogólnym, rokujących znacznie gorzej, jak również ze względu na brak grupy kontrolnej uzyskane w ten sposób wyniki okazały się trudne w interpretacji.

W związku z powyższym chorych podzielono na podgrupy z uwzględnieniem schematu zastosowanej radioterapii oraz rodzaju zastosowanego leczenia ratującego.

Biorąc pod uwagę fakt, iż chorzy, u których zastosowano SRS bądź inne leczenie ratujące (ale bez SRS), byli chorymi w podobnym wieku i stanie ogólnym, grupy te można porównać.

W podgrupie 2 mediany czasów przeżycia wynosiły odpowiednio 14,5, 9 i 5 miesięcy dla chorych, u których zastosowano radiochirurgię w leczeniu ratującym, u których radiochirurgii nie zastosowano oraz u których nie stosowano żadnego leczenia ratującego (p = 0,0001). W podgrupie 3 mediany wynosiły odpowiednio 10,5, 8,7 oraz 5,2 (p = 0,0008), w podgrupie 4 odpowiednio 9,5, 4,7 oraz 4 miesiące (p = 0,02).

Uzyskano znacznie większe mediany czasów przeżycia u chorych, u których zastosowano radiochirurgię w porównaniu z chorymi, u których jej nie stosowano oraz u których w ogóle nie stosowano leczenia ratującego.

W analizie wieloczynnikowej wykazano, iż leczenie ratujące wiąże się z obniżeniem względnego ryzyka zgonu (HR-0,5, p = 0,003), a w przypadku zastosowania SRS wyniki są jeszcze lepsze (HR-0,37, p = 0,000001).

Biorąc powyższe pod uwagę, nasuwa się wniosek, iż zastosowanie radiochirurgii w leczeniu ratującym powoduje wydłużenie przeżyć całkowitych w grupie chorych w dobrym stanie ogólnym (Zubrod 0–2) oraz spełniających powszechnie stosowane kryteria kwalifikacji do radiochirurgii.

Tolerancja leczenia

Uzyskane wyniki potwierdzają fakt, iż radioterapia guzów mózgu jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Toksyczność wczesna leczenia pozostaje na niskim poziomie (17,5%), a występujące objawy są dobrze kontrolowane z zastosowaniem odpowiednich leków. Zła tolerancja leczenia, powodująca konieczność jego przerwania lub zakończenia, dotyczyła jedynie dziewięciu chorych, co stanowiło zaledwie 4%. Otrzymane wyniki są zbliżone do opisywanych w piśmiennictwie [64–66].

Wnioski

Uzyskane wyniki pozwalają na sformułowanie następujących wniosków:

• Wiek poniżej 40 lat, dobry stan ogólny (Zubrod 0–2), pojedynczy guz o objętości do 30 cm3 i zastosowanie cytoredukcyjnej operacji są niezależnymi pozytywnymi czynnikami prognostycznymi przeżycia.
• Zastosowanie boostu radiochirurgicznego jako elementu pierwotnego leczenia w radioterapii paliatywnej lub jako leczenia kolejnego rzutu u chorych w dobrym stanie ogólnym i z guzami o małych objętościach pozwala na wydłużenie przeżyć całkowitych w porównaniu z chorymi, u których stosowano inny rodzaj leczenia ratującego lub nie stosowano go wcale.
• Dobra i akceptowalna tolerancja leczenia porównywalna dla każdego z zastosowanych schematów radioterapii.

Konflikt interesów: nie zgłoszono

Dr n . med . Grzegorz Głowacki

Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

Oddział w Gliwicach, Zakład Radioterapii

e-mail: geno@poczta.onet.pl

Otrzymano: 27 lutego 2016 r.

Przyjęto do druku: 23 marca 2016 r.