Debaty onkologiczne • Oncological debates

Czynniki pobudzające granulopoezę nie są nadużywane w systemowym leczeniu onkologicznym (G-CSF)

Joanna Połowinczak-Przybyłek1, Piotr Potemski2

Wstęp

Neutropenia to najczęstsza cytopenia występująca w różnym stopniu nawet u 80% chorych poddawanych chemioterapii. Jest jednym z najważniejszych czynników predysponujących do wystąpienia zakażeń, gorączki neutropenicznej (GN) i jej powikłań. Nawet bezobjawowa neutropenia może prowadzić do zmniejszenia intensywności leczenia, co w niektórych sytuacjach (np. leczenie uzupełniające) wiąże się ze zmniejszeniem jego skuteczności. Istotne jest zatem odpowiednie postępowanie minimalizujące ryzyko wystąpienia neutropenii, a zwłaszcza jej niekorzystnych następstw. Wprowadzenie do powszechnego użycia czynników pobudzających granulopoezę (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factors) ułatwiło realizację tych założeń. Szybko jednak pojawiły się wątpliwości dotyczące możliwości nadużywania tych leków w codziennej praktyce lekarskiej.

Pojęcie nadużywania w świetle definicji słownika PWN

Słownik PWN definiuje nadużywanie jako używanie czegoś w nadmiernych, zwykle szkodliwych dla zdrowia ilościach lub wykorzystywanie czegoś w niewłaściwy sposób [1]. Czy w Polsce w systemowym leczeniu onkologicznym G-CSF są wykorzystywane w nadmiernych, szkodliwych dla zdrowia ilościach? Czy może stosowane są niezgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (CHPL) lub sprzecznie z zaleceniami odpowiednich towarzystw naukowych? Charakterystyki produktu leczniczego zarówno filgrastymu, jak i pegfilgrastymu pozwalają na bardzo liberalne użycie tych leków [2]. Obie substancje można m.in. stosować w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). Ponadto filgrastym podawany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, jeśli istnieje zwiększone ryzyko przedłużonej, ciężkiej neutropenii [3, 4]. Opierając się na samych zapisach CHPL, właściwie nie sposób wyznaczyć granic, których przekroczenie oznaczałoby nadużycie.

Zalecenia towarzystw naukowych i rekomendacje ekspertów

Zalecenia towarzystw naukowych i rekomendacje ekspertów są bardziej restrykcyjne. Obserwacje dotyczące znacznych rozbieżności opinii wśród klinicystów odnośnie zasad stosowania G-CSF oraz pojawiające się wciąż nowe publikacje o skuteczności granulopoetyn, ich wpływie na ostateczne wyniki leczenia chorych i toksyczność prowadzonej terapii doprowadziły do wypracowania kilkukrotnie już modyfikowanych rekomendacji najważniejszych towarzystw naukowych i grup ekspertów, m.in. PTOK, ASCO, NCCN, ESMO, EORTC. Zalecenia te porządkują i ograniczają wskazania do terapii czynnikami pobudzającymi granulopoezę w stosunku do szerokich wskazań rejestracyjnych dla tych leków. Zwracają uwagę na znaczenie podawania G-CSF głównie w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej — w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia GN i jej powikłań, a także utrzymania odpowiednich dawek i rytmu chemioterapii w leczeniu radykalnym i w przypadkach, gdy leczenie systemowe istotnie wpływa na czas przeżycia chorych. Znacząco ograniczają też wykorzystywanie G-CSF w terapii GN. Mimo pewnych różnic pomiędzy wytycznymi różnych towarzystw naukowych — wszystkie podkreślają, że standardowe profilaktyczne użycie czynników pobudzających granulopoezę powinno być ograniczone do pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia GN (20% lub więcej) oraz kilku innych specjalnych sytuacji klinicznych [3–6]. W przypadku profilaktyki pierwotnej jest to np. współistnienie infekcji wirusem HIV, w przypadku profilaktyki wtórnej — konieczność utrzymania należytych dawek i rytmu podawania chemioterapii u pacjentów, u których redukcja dawki lub wydłużanie czasu leczenia w następstwie neutropenii mogą wpłynąć na zmniejszenie skuteczności terapii i pogorszenie rokowania. Ograniczenia te wynikają z obserwacji, że mimo dużej liczby neutropenii — w przypadku standardowo prowadzonej chemioterapii o mniejszym ryzyku GN — rzeczywista ilość poważnych i zagrażających życiu powikłań neutropenii jest mała. Próg ryzyka 20% został wyznaczony na podstawie wyników dwóch ważnych badań klinicznych, wskazujących na znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia GN dzięki zastosowaniu profilaktyki G-CSF [7, 8].

Podstawowym czynnikiem wpływającym na ryzyko GN jest rodzaj stosowanej chemioterapii, jednak powiązanie ryzyka gorączki z poszczególnymi schematami jest trudne. W przeprowadzonych badaniach ryzyko to różniło się czasem znacząco pomiędzy poszczególnymi pacjentami otrzymującymi ten sam rodzaj chemioterapii, zależnie od indywidualnych czynników związanych z chorym (np. w przypadku chemioterapii AC → docetaksel wynosiło 5%–25%) [5, 6]. Pomimo tego zróżnicowania udało się wyodrębnić pewne schematy, których stosowanie w istotny sposób wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia GN i jej powikłań. Należą do nich m.in.: schemat TAC u chorych na raka piersi czy topotekan u chorych na drobnokomórkowego raka płuca [6]. Uwzględniając wpływ cech zależnych od samego pacjenta na ryzyko wystąpienia GN, ASCO i NCCN zalecają, by oceniając ogólne ryzyko gorączki neutropenicznej poza rodzajem chemioterapii i typem nowotworu, uwzględnić dodatkowo inne czynniki, takie jak: wiek powyżej 65 r.ż., zaawansowanie choroby, zaburzenia czynności wątroby i nerek, współistniejące choroby układu krążenia oraz inne choroby dodatkowe, niezagojone rany i niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, zły stan odżywienia i sprawności chorego, wcześniejszą chemio- i radioterapię, zajęcie szpiku kostnego przez nowotwór oraz wcześniejsze neutropenie i infekcje [4, 5]. W zaleceniach EORTC z 2011 r. zawarty jest algorytm postępowania uwzględniający różne czynniki decydujące o zastosowaniu profilaktyki pierwotnej. W przypadku schematów, dla których oszacowane ryzyko GN wynosi pomiędzy 10 a 20%, zalecana jest ocena uwzględniająca inne czynniki zwiększające to ryzyko, takie jak: wiek powyżej 65 r.ż., duże zaawansowanie choroby nowotworowej, GN w wywiadzie, brak profilaktyki antybiotykowej, płeć żeńska, współistniejące zaburzenia czynności nerek i wątroby oraz układu krążenia, zły stan odżywienia i sprawności ogólnej oraz stężenie hemoglobiny < 12 g/dl [6].

Badania oceniające stosowanie wytycznych w praktyce klinicznej we Francji i Wielkiej Brytanii

W 2010 roku ukazały się wyniki badania oceniającego stosowanie G-CSF w praktyce klinicznej wśród 990 pacjentów we Francji przed (1999 r.) i po ukazaniu się wytycznych EORTC i ASCO (lata 2006–2007). Stwierdzono w nich 69-procentową zgodność użycia G-CSF z wytycznymi, choć zdarzały się nawet przypadki podawania G-CSF jednocześnie z chemioterapią. Zaobserwowano również istotny statystycznie wzrost częstości stosowania czynników w ramach profilaktyki pierwotnej i w pierwszej linii leczenia, a zmniejszenie w profilaktyce wtórnej i w kolejnych liniach chemioterapii [9].

Podobnemu audytowi poprawności stosowania G-CSF poddano pacjentów leczonych w okresie kwiecień–maj 2008 r. w St. Thomas’ Hospital w Londynie. G-CSF zastosowano tam w 104 przypadkach, z czego u 55% w ramach profilaktyki pierwotnej. Większość, bo 66% chorych była leczona z założeniem radykalnym. Zgodność z wytycznymi wynosiła 72% [10].

Stosowanie czynników wzrostu w praktyce klinicznej polskich onkologów

W ramach projektu GoPractice oceniono znajomość wytycznych dotyczących profilaktyki wtórnej G-CSF wśród 169 polskich onkologów pochodzących z różnych ośrodków w siedmiu regionach naszego kraju. Odpowiedzi na pytania kwestionariusza zawierającego siedem różnych pod względem typu nowotworu, charakterystyki pacjentów i rodzaju chemioterapii przypadków klinicznych w prawie 90% pokrywały się z zaleceniami PTOK i EORTC. Zdecydowanie gorzej wypadła ocena prawidłowości postępowania w przypadku leczenia pacjentów z GN: aż 52% respondentów opowiedziało się za użyciem czynników wzrostu, co było sprzeczne z rekomendacjami [11].

Wskazania refundacyjne NFZ

Zalecenia towarzystw naukowych zawężające stosowanie czynników pobudzających granulopoezę w stosunku do wskazań rejestracyjnych oraz czynniki ekonomiczne znalazły odzwierciedlenie także we wskazaniach refundacyjnych polskiego płatnika (NFZ). Stanowi to dodatkowy czynnik ograniczający możliwość nadużywania G-CSF w ramach profilaktyki pierwotnej w Polsce. NFZ za uzasadnioną uznaje profilaktykę pierwotną z użyciem G-CSF jedynie u pacjentów z grupy dużego ryzyka gorączki neutropenicznej (≥ 20%), uwzględniając także czynniki zwiększające ryzyko związane z pacjentem zawarte w wytycznych ASCO i NCCN [12].

Czy zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF będzie nadużyciem w świetle zaleceń towarzystw naukowych?
Wybrane przypadki kliniczne

Zawężenie grupy pacjentów, u których w świetle zaleceń można stosować profilaktykę pierwotną G-CSF wyłącznie do przypadków z ryzykiem wystąpienia GN wynoszącym co najmniej 20%, teoretycznie mogłoby sprzyjać nadużyciom. W praktyce klinicznej (jak wynika również z głosowania słuchaczy podczas debaty) skłonność do stosowania G-CSF jest nawet mniejsza niż możliwości stwarzane przez zalecenia. 50-letni mężczyzna chory na raka pęcherza moczowego z przerzutami do płuc, w stanie sprawności PS0, bez utraty masy ciała, ma w świetle zaleceń EORTC wskazania do profilaktyki pierwotnej podczas chemioterapii M-VAC, ponieważ szacowane ryzyko GN w tym przypadku wynosi 26% [6]. Podobnie 40-letnia chora na płaskonabłonkowego raka szyjki macicy w IV st. zaawansowania, PS0, leczona cisplatyną z paklitakselem — ryzyko GN wynosi 28% [6]. Również u 66-letniej kobiety chorej na DLBCL w stadium zaawansowania IIA, PS0, zgodnie z rekomendacją ESMO (u osób leczonych radykalnie CHOP lub R-CHOP od 65 r. ż.) zalecana jest pierwotna profilaktyka G-CSF [3]. Także u 46-letniej kobiety z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi cT3cN2cM0, leczonej 4 × AC, a następnie 4 × docetakselem, szacowane ryzyko GN dochodzące do 25% upoważnia do zastosowania profilaktyki pierwotnej [6]. Nawet w przypadku stosowania chemioterapii FOLFIRI (podczas której ryzyko GN związanej ze schematem szacuje się na 3%–14% ) u 68-letniej kobiety z rakiem jelita grubego w IV st. zaawansowania, PS1, prawidłowe jest — w świetle zaleceń — włączenie profilaktyki pierwotnej ze względu na obecność 2 czynników zwiększających ryzyko wystąpienia gorączki [6].

Jak ilustrują powyższe przykłady, mimo wprowadzenia ograniczeń profilaktycznego stosowania czynników pobudzających granulopoezę rekomendacje towarzystw naukowych i grup ekspertów dają w rzeczywistości możliwości leczenia zgodne z wytycznymi szerokiej grupy pacjentów i bardzo małe ryzyko nadużyć w świetle definicji tego pojęcia.

Stopień wiarygodności danych wykorzystanych w tworzeniu zaleceń

Należy jednak pamiętać, że cytowane zalecenia zostały opracowane na podstawie danych pochodzących z artykułów publikujących wyniki badań klinicznych II, III i IV fazy, prospektywnych badań obserwacyjnych, zaleceń, metaanaliz oraz przeglądów systematycznych. Często celem badań wykorzystanych do utworzenia zaleceń nie była ocena ryzyka wystąpienia GN, a np. ustalenie wartości nowego sposobu leczenia. Stąd istnieją duże rozbieżności pomiędzy poszczególnymi badaniami zarówno w definicji GN, jak i w ocenie ryzyka jej wystąpienia związanego z poszczególnymi schematami chemioterapii. Często jako podstawę tworzenia zaleceń przyjmowano wyniki badań II fazy pomimo tego, że dostępne były także wyniki badań III fazy, będące bardziej wiarygodnym źródłem informacji o częstości występowania GN. Dobrym przykładem może być wykorzystywany u chorych na zaawansowanego raka z komórek przejściowych schemat M-VAC. Zalecenia EORTC wskazują na konieczność zastosowania pierwotnej profilaktyki G-CSF (ryzyko GN 26%), podczas gdy badanie III fazy, w którym schematu M-VAC używano u chorych w grupie kontrolnej, wskazywało na ryzyko GN wynoszące tylko 14% [13]. Różne były także populacje pacjentów włączane do badań klinicznych. W części badań profilaktyka antybiotykami była elementem protokołu badania, w innych brakuje na ten temat informacji. Wiele z czynników zwiększających ryzyko wystąpienia GN zostało wyodrębnionych na podstawie danych jedynie trzeciego stopnia wiarygodności, pochodzących z badań klinicznych bez randomizacji. Te czynniki to np. płeć żeńska, zły stan odżywienia i sprawności ogólnej, zaburzenia czynności nerek i wątroby [5, 6].

Podsumowanie

Aktualne rekomendacje (zwłaszcza EORTC) pozwalają na szerokie stosowanie G-CSF zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej. Opieranie się w niektórych rekomendacjach na wynikach badań II, a nie III fazy w określaniu ryzyka wystąpienia GN powoduje, że pewne zmiany w treści obecnych rekomendacji wydają się być zasadne. Znajomość zasad stosowania G-CSF w profilaktyce pierwotnej wśród polskich onkologów jest dobra, co potwierdzają wyniki badania oceniającego zgodność kwalifikacji do profilaktyki wtórnej z zaleceniami PTOK i EORTC. Dodatkowym czynnikiem skutecznie ograniczającym i tak już realnie niewielką możliwość nadużywania czynników stymulujących granulopoezę w praktyce klinicznej jest konieczność przestrzegania wskazań do refundacji określonych przez polskiego płatnika.

Dr hab. n. med. Piotr Potemski, prof. nadzw.

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi

ul. Pabianicka 62, 93–513 Łódź

e-mail: piotrpo@mp.pl

Otrzymano i przyjęto do druku: 8 października 2015

Na podstawie wystąpienia podczas III Konferencji Naukowej czasopisma Nowotwory „Debaty onkologiczne”, 10–11 kwietnia 2015 roku.

Piśmiennictwo

1. http://sjp.pwn.pl (dostęp 30.09.2015).

2. Neupogen. Charakterystyka produktu leczniczego. http://www.leki.urpl.gov.pl (dostęp 30.09.2015).

3. Crawford J, Caserta C, Roila F. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol 2010; 21 (Supl. 5): v248–v251.

4. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH i wsp. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33: 3199–3212.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Myeloid Growth Factors; http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf (dostęp 30.08.2015).

6. Aapro M, Bohlius J, Cameron DA i wsp. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer 2011; 47: 8–32.

7. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR i wsp. First and subsequent cycle used of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer; a multicenter, double-blind, placebo controlled phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 1178–1184.

8. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M i wsp. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 634–641.

9. Falandry C, Campone M, Cartron G i wsp. Trend in G-CSF use in 990 patients after EORTC and ASCO guidelines. Eur J Cancer 2010; 46: 2389–2398.

10. Pérez Velasco R. Granulocyte colony-stimulating factor use in a large British hospital: comparison with published experience. Pharm Pract 2010; 8: 213–219.

11. Wojtukiewicz M, Chmielowska E, Filipczyk-Cisarż E i wsp. Clinical practice in secondary prophylaxis and management of febrile neutropenia in Poland: results of the febrile neutropenia awareness project. Contemp Oncol 2014; 18: 425–428.

12. List informacyjny Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia do dyrektorów oddziałów wojewódzkich z dnia 21.02.2012.

13. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT i wsp. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000; 18: 3068–3077.

1 NU-MED Centrum Diagnostyki i Terapii Onkologicznej w Tomaszowie Mazowieckim

2 Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi