Artykuł oryginalny • Original article

Ocena skuteczności leczenia i czynników prognostycznych ze szczególnym uwzględnieniem receptorów steroidowych i HER2 u chorych na wczesnego raka piersi

Jacek Gałecki1, Marta Olszyna-Serementa2, Anna Majstrak3,
Katarzyna Wiśniowska4, Mateusz Spałek5, Wojciech Michalski6

Wstęp

Rokowanie chorych na raka piersi zależy od wielu czynników prognostycznych, których znaczenie pomimo leczenia nie ulega zmianie. Do podstawowych czynników prognostycznych związanych z chorą należą m.in. wiek i stan menopauzalny, a związanych z rakiem — jego zaawansowanie, określane systemem TNM, typ histopatologiczny, stopień złośliwości G i obecność receptora steroidowego ER, nadekspresja białka HER2 oraz markera proliferacyjnego Ki 67 [1–3]. Od dawna również potwierdzono w badaniach genetycznych na mikromacierzy heterogenność raka piersi. Okazało się, że geny z tkanki raka układają się w pewne grupy molekularne, którym odpowiadają podtypy biologiczne raka piersi, charakteryzujące się heterogennym fenotypem tkanki nowotworowej, różniącej się m.in.: zdolnością do proliferacji, różnicowania, a przede wszystkim układem receptorów steroidowych (URS), HER 2 i Ki 67. Układ tych receptorów stanowi surogat do wyróżnienia przynajmniej 4 głównych podtypów biologicznych raka piersi o różnym rokowaniu i jednocześnie stanowi obecnie najsilniejszy czynnik predykcyjny decydujący w dużym stopniu o kwalifikacji do leczenia systemowego chorych. Wprowadzenie antracyklin, taksoidów i leczenia celowanego molekularnie nakierowanego na receptor HER2 doprowadziło do znacznej poprawy wyników leczenia chorych z rozpoznaniem podtypów biologicznych nieluminalnych [4, 5].

W Centrum Onkologii w Warszawie u chorych na wczesnego raka piersi po operacji oszczędzającej w latach 2003–2006 w leczeniu uzupełniającym oprócz skróconej radioterapii stosowano schematy chemioterapii zawierające cytostatyki 2 i 3 generacji i hormonoterapię tamoksyfenem, gosereliną lub inhibitorami aromatazy. Dobór leczenia uzupełniającego chorych zależał od czynników prognostycznych, URS i HER2. Nie stosowano jeszcze rutynowo w tym okresie oznaczania receptora Ki 67 i leczenia celowanego trastuzumabem. W obecnej pracy postanowiono ocenić skuteczność takiego leczenia i zbadać wpływ klasycznych czynników prognostycznych z uwzględnieniem podtypów biologicznych na rokowanie chorych.

Materiał i metody

Badaniem objęto 615 kobiet chorych na wczesnego inwazyjnego raka piersi leczonych metodą oszczędzającą (Breast Conservative Treatment — BCT) w Centrum Onkologii — Instytucie w Warszawie na Ursynowie w latach 2003–2006. Najmłodsza chora miała 26, najstarsza 82 lata — mediana 53 lata. Rak w piersi prawej lub lewej występował z podobną częstością odpowiednio u 52% i 48% chorych — tabela I. U wszystkich 615 chorych wykonano tumorektomię, po której u 19% chorych w trakcie drugiej operacji poszerzano marginesy. Łączna ocena mikroskopowa wielkości marginesów tkanki zdrowej od inwazyjnej komponenty raka wykazała, że u 258/615 (42%) chorych margines wyniósł co najmniej 2 mm. U 312/615 (52%) chorych najmniejszy margines 1 mm stwierdzano od powięzi i u tych chorych marginesu nie poszerzano. U 36/615 (6%) chorych nie uzyskano informacji o wielkości marginesów. U 30% pacjentek guz w piersi w badaniu pooperacyjnym nie przekraczał 1 cm, a u 79% — 2 cm. U 298/615 (49%) chorych diagnostykę węzłów chłonnych pachowych zakończono na procedurze węzła wartowniczego, a u 317/615 (51%) chorych wykonano limfadenektomię trzech pięter jamy pachowej — tabela II. Dwuetapowe operacje wykonano u 35% chorych. Przerzuty w węzłach chłonnych pachowych stwierdzono u 22% chorych, w tym jedynie u 5% chorych liczba zajętych węzłów chłonnych przekraczała 3. Najczęściej w badaniu histopatologicznym rozpoznawano raka przewodowego, rzadziej zrazikowego i inne typy raka — odpowiednio u 56%, 20% i 18% chorych. U 17% chorych rak występował w trzecim stopniu złośliwości histopatologicznej — G3. Wyróżniono następujące 4 podtypy raka piersi różniące się URS i HER2 — luminalny (ER dodatni i/lub PGR dodatni) HER2 ujemny, luminalny (ER dodatni i/lub PGR dodatni) HER2 dodatni, trójujemny i nieluminalny (ER ujemny i/lub PGR ujemny) HER2 dodatni. Wśród całej grupy 615 chorych typy: luminalny HER2 ujemny, luminalny HER2 dodatni, trójujemny i nieluminalny HER2 dodatni występowały odpowiednio u: 65%, 11,5%, 10%, 4,5% chorych. U 56 (9%) chorych nie udało się ustalić podtypu biologicznego raka piersi. Większość chorych po operacji napromieniana była jedynie na obszar piersi — 95%. Jedynie u 6% chorych napromienianie rozszerzano na obszary węzłów chłonnych nadobojczykowo-pachowych. Obszaru węzłów chłonnych przymostkowych nie napromieniano. Planowanie radioterapii odbywało się z użyciem symulatora i tomografii komputerowej w systemie 3D, zgodnie z zasadami ICRU 50 [6]. W analizowanej grupie u 615 chorych stosowano radioterapię pooperacyjną metodą łagodnej hipofrakcjonacji dawki fotonami X 6 MeV i 15 MeV. U 95% chorych dawka całkowita wynosiła 42,5 Gy, podawana we frakcjach dziennych po 2,5 Gy w czasie 3,5 tygodnia, a u 9% dawka całkowita wynosiła 45 Gy we frakcjach dziennych po 2,25 Gy w czasie 4 tygodni. U wszystkich chorych po zakończeniu radioterapii na całą pierś podwyższano dawkę na lożę po tumorektomii (tzw. boost) fotonami X planowanymi w 3 D. Stosowano dawki frakcyjne od 2 Gy do 2,5 Gy i dawki całkowite od 8 Gy do 16 Gy w czasie od 4 do 10 dni. Wszystkie pola fotonowe weryfikowano w trakcie radioterapii, porównując ich zgodność z zaplanowanymi. Spośród 615 chorych uzupełniające leczenie systemowe otrzymało 68% chorych: 40% chemioterapię i 28% hormonoterapię — tabela II. Radioterapię pooperacyjną rozpoczynano po zakończeniu chemioterapii i po ustąpieniu objawów toksycznych, nie wcześniej jednak niż 4 i nie później niż 8 tygodni od ostatniego podania cytostatyków. Mediana obserwacji wynosiła 96 miesięcy (8 lat) — minimum 8,3 miesiąca, maximum 129 miesięcy.

Tabela I. Charakterystyka 615 chorych na wczesnego raka piersi po leczeniu oszczędzającym (BCT) w latach 2003–2006

Tabela II. Metody leczenia

1Tumorektomia + procedura węzła wartowniczego

2Tumorektomia + limfadenektomia trzech pięter jamy pachowej

3Hormonoterapia: tamoksyfen, goserelina, inhibitory aromatazy

4Schematy chemioterapii 2 i 3 generacji

Metody statystyczne

Do opisu materiału zastosowano standardowe narzędzia statystyki opisowej: tabele częstości i tabele krzyżowe dla zmiennych kategorycznych, wartości ekstremalne, średnią i odchylenie standardowe dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym. Prawdopodobieństwo przeżycia obliczano metodą Kaplana-Meiera [7]. Czas przeżycia bezobjawowego (PB) liczono od daty tumorektomii do daty pierwszego niepowodzenia: nawrotu lokoregionalnego (samodzielnego i/lub z rozpoznanymi w czasie nie krótszym niż 3 miesiące przerzutami odległymi), przerzutu odległego lub zgonu z innych/nieznanych przyczyn. Dla oceny wpływu czynników prognostycznych na skuteczność leczenia zastosowano model proporcjonalnego ryzyka Coxa [8]. W modelu uwzględniono następujące czynniki prognostyczne: wiek chorych, stan hormonalny, strona leczonej piersi, pT, pN, typ histopatologiczny raka, stopień złośliwości histologicznej (G), obecność komponentu DCIC w raku inwazyjnym, rozmiar marginesów wokół usuniętego guza i podtyp biologiczny raka piersi. Model dopasowano metodą krokowej eliminacji zmiennych dla warunków włączenia i wyłączenia odpowiednio: 0,05 i 0,1. Do porównania rozkładu klasycznych czynników rokowniczych w stosunku do podtypów biologicznych zastosowano test niezależności Chi-2. Do oceny ryzyka nawrotu lokoregionalnego wykorzystano metodę konkurujących ryzyk, przyjmując przerzuty odległe i zgony z innych niż nowotworowe przyczyn lub nieznanych przyczyn jako wydarzenia konkurujące [9, 10]. Jako estymator ryzyka niepowodzeń użyto funkcję CIF (Cumulative Incidence Function). Za statystycznie istotne przyjęto wartości krytyczne testu mniejsze niż 0,05. Analizę statystyczną przeprowadzono, posługując się pakietem statystycznym IBM SPSS wersja 20 dla systemu operacyjnego Linux.

Wyniki

Prawdopodobieństwo 5- i 8-letniego przeżycia bezobjawowego z 95-procentowym przedziałem ufności wyniosło odpowiednio: 94% (92; 96) i 89% (86; 92). Nie stwierdzono wzajemnej, statystycznie istotnej różnicy w prawdopodobieństwie przeżycia bezobjawowego dla podtypów biologicznych ani w analizie jednoczynnikowej, ani wieloczynnikowej (p > 0,1). Jedynie w analizie jednoczynnikowej wykazano występowanie ujemnego trendu prawdopodobieństwa przeżycia bez niepowodzenia dla podtypów biologicznych w następującym porządku: luminalny HER2 (ujemny), luminalny HER2 (dodatni), trójujemny i nieluminalny HER2 (dodatni) — p = 0,03 — rycina 1. Stwierdzono negatywny wpływ na ryzyko niepowodzenia leczenia chorych na raka piersi dla innych, następujących czynników: młody wiek chorych (p = 0,034), liczba zajętych przez przerzuty węzłów chłonnych powyżej trzech (p = 0,018) i stopień zróżnicowania raka G (p = 0,043). Chore poniżej 35 roku życia miały 2,5 razy wyższe ryzyko nawrotu niż chore powyżej 50 roku życia. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic dla ryzyka niepowodzenia w grupie chorych z pN0 vs pN1-3 (p = 0,485), natomiast chore, u których liczba zajętych przez przerzuty węzłów chłonnych przekraczała 3, miały 2,6 razy wyższe ryzyko niepowodzenia niż chore z cechą pN0. Stwierdzono, że chore z nisko zróżnicowanym rakiem G3 miały 3 razy wyższe ryzyko niepowodzenia w porównaniu z chorymi na raka typu G1 — tabela III.

Rycina 1. Przeżycie bezobjawowe 615 chorych na wczesnego raka piersi po leczeniu oszczędzającym (BCT) w zależności od podtypu biologicznego raka piersi — analiza jednoczynnikowa

Tabela III. Czynniki prognostyczne dla przeżycia bezobjawowego — model proporcjonalnego ryzyka Coxa

PU — przedział ufności

Analiza rozkładu badanych czynników prognostycznych potwierdziła, że u chorych w podtypie biologicznym trójujemnym i nieluminalnym HER 2 (dodatnim) znamiennie częściej niż w typach luminalnym HER2 (ujemnym) i luminalnym HER2 (dodatnim) stwierdza się młodsze chore, z większym guzem — pT2, większą liczbą węzłów chłonnych z przerzutami w jamie pachowej pN > 3 i z częściej rozpoznawanym rakiem niskozróżnicowanym G3 — tabela IV. Skumulowany odsetek 5- i 8-letnich niepowodzeń wraz z 95-procentowym przedziałem ufności wyniósł odpowiednio: 0,024 (-0,043; 0,092) i 0,046 (-0,072; 0,164) dla nawrotów lokoregionalnych, 0,034 (0,028; 0,041) i 0,0 6 (0,041; 0,080) dla przerzutów odległych oraz 0,003 (0,003; 0,003) i 0,01(0,01; 0,01) dla zgonów z przyczyn nienowotworowych lub nieznanych — rycina 2.

Tabela IV. Rozkład czynników prognostycznych w zależności od podtypu biologicznego

Rycina 2. Skumulowany odsetek niepowodzeń wśród 615 chorych na wczesnego raka piersi po leczeniu oszczędzającym (BCT)

Dyskusja

Prezentowany w pracy materiał obejmuje chore na wczesnego raka piersi leczone metodą oszczędzającą, w jednym ośrodku, przez ten sam zespół lekarzy, w oparciu o własny protokół i ówczesne zalecenia międzynarodowe [4]. W latach 2003–2006 w Centrum Onkologii stosowano rutynowo w procedurze chirurgicznej leczenia oszczędzającego biopsję węzła wartowniczego, która w znacznej mierze zmniejsza ryzyko obrzęku kończyny górnej do 3% z 30% po limfadenektomii pachowej [11]. W analizowanej grupie u prawie połowy chorych (49%), diagnostykę węzłów pachowych zakończono na biopsji węzła wartowniczego, a u 51% wykonano limfadenektomię z powodu dodatniego węzła wartowniczego lub wysoko, blisko pachy zlokalizowanej zmiany pierwotnej. W leczeniu pooperacyjnym stosowano programy chemioterapii zawierające cytostatyki 2 i 3 generacji. W badaniach immunohistochemicznych tkanki nowotworowej oznaczano receptory steroidowe i HER2, uzupełniając w niektórych przypadkach badanie HER2 na dwa plusy o ocenę statusu HER2 badaniem FISH (fluorescence in situ hybridization ). Nie oznaczano natomiast markera proliferacji Ki 67. Nie stosowano również rutynowo leczenia celowanego molekularnie, nakierowanego na receptor HER2. Wszystkie chore po operacji napromieniane były metodą łagodnej hipofrakcjonacji dawki, z bardzo dobrą tolerancją i efektem kosmetycznym porównywalnym do uzyskiwanego po klasycznej 5-tygodniowej radioterapii.

Odsetek podtypów biologicznych w naszym materiale był podobny jak prezentowanych w innych publikacjach [12, 13]. Nguyen i wsp. z Dana-Farber Cancer Institute ocenili 5-letnie skumulowane ryzyko nawrotu lokoregionalnego i przerzutów u podobnie leczonej bez trastuzumabu grupy 793 chorych na wczesnego raka piersi na 1,8% i 6,3% [12]. W naszym materiale osiągnęliśmy porównywalne rezultaty po 5 i 8 latach: odpowiednio 2,4% i 4,6%, 3,4% i 6%. Tak dobre wyniki leczenia można było osiągnąć dzięki temu, że u każdej chorej zespołowo na podstawie danych klinicznych i badania mikroskopowego dobierany był schemat leczenia uzupełniającego. Tylko takie postępowanie może zapewnić optymalne wyniki leczenia.

Grupa badaczy kanadyjskich z British Columbia Cancer Agency dokonała przeglądu i oceny nawrotów raka piersi przed erą wprowadzenia do leczenia uzupełniającego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2 oraz inhibitorów aromatazy i po wprowadzeniu tego leczenia w zależności od podtypów biologicznych raka piersi, których surogatem był układ receptorów steroidowych i HER2. W tym celu porównano dwie grupy chorych na raka piersi w stopniach I–III leczonych w latach 1986–1992 (3589 chorych) i 2004–2008 (3589 chorych). U chorych z drugiej grupy, które podzielono na 4 podtypy biologiczne (luminalny HER2 dodatni, luminalny HER2 ujemny, nieluminalny HER2 dodatni i trójujemny) i wobec których stosowano uzupełniające leczenie antracyklinami, taxanami, trastuzumabem i inhibitorami aromatazy, ryzyko nawrotu dla porównywalnych chorych było o około połowę mniejsze niż w grupie pierwszej, leczonej uzupełniająco zgodnie z programem CMF i tamoksifenem. Stwierdzono jednakże, że o ile w związku z bardziej agresywnym i celowanym leczeniem chorych w grupie drugiej ryzyko nawrotów było mniejsze we wszystkich podtypach biologicznych raka piersi, to relacje między krzywymi nawrotów dla badanych grup chorych były podobne w obu grupach [13].

W naszym materiale pomimo braku w analizie jednoczynnikowej istotności statystycznej pomiędzy krzywymi przeżycia bezobjawowego dla podtypów biologicznych raka piersi (zwykły test log-rank p = 0,19), to test log-rank na trend p = 0,03 potwierdził, że ryzyko nawrotów rosło w kolejności: typ luminalny HER2 ujemny, luminalny HER2 dodatni, trójujemny i nieluminalny HER2 dodatni. W pracy potwierdzono fakt prezentowany przez wielu autorów, że z podtypami HER2 dodatnim i trójujemnym związane są znamiennie częściej niż podtypach luminalnych niekorzystne czynniki prognostyczne takie jak: młody wiek chorych, większe zaawansowanie pT i pN choroby nowotworowej i niskie zróżnicowanie raka G3 [12, 13]. W analizie wieloczynnikowej stwierdzono jednak, że jeśli do modelu włączono niekorzystne czynniki prognostyczne i oddzielnie podtypy biologiczne, to okazało się, że podtypy biologiczne per se wypadły z modelu jako nieistotne, natomiast istotne okazały się: młody wiek chorych, liczba zajętych przez przerzuty węzłów chłonnych powyżej 3 i G3. W licznych obecnie publikacjach uważa się, że rak piersi receptorowo ujemny należy do bardzo heterogennej genetycznie grupy, z której część odpowiada na standardowe leczenie, a część nie i wymaga dalszej diagnostyki molekularnej i nowych niestandardowych leków [14–16].

Wnioski

1. Wysokie prawdopodobieństwo 8-letniego przeżycia bezobjawowego chorych i niskie ryzyko nawrotu lokoregionalnego raka piersi upoważnia do pozytywnej oceny leczenia oszczędzającego w Centrum Onkologii w latach 2003–2006.

2. Pomimo agresywnego leczenia nadal najsilniejszymi czynnikami prognostycznymi pozostają: młody wiek chorych, liczba zajętych przez przerzuty węzłów chłonnych w pasze powyżej trzech i niskie zróżnicowanie raka G3.

3. Gorsze rokowanie chorych z rozpoznanym podtypem raka piersi nieluminalnym HER2 (dodatnim) uzasadnia wprowadzenie leczenia celowanego molekularnie, nakierowanego na receptor HER2.

Konflikt interesów: nie zgłoszono

Dr n. med. Jacek Gałecki

Zakład Teleradioterapii

Centrum Onkologii — Instytut

im. Marii Skłodowskiej-Curie

ul. Roentgena 5, 02–781 Warszawa

e-mail: jacekgg@poczta.fm

Otrzymano: 20 maja 2015 r.

Przyjęto do druku: 13 października 2015 r.

Piśmiennictwo

1. Pieńkowski T. Czynniki predykcyjne u chorych na raka sutka. Nowotwory 2000; 50: 165–170.

2. Bręborowicz E. Wybrane czynniki prognostyczne i predykcyjne u młodych kobiet chorych na raka piersi. Poznań 2011, praca doktorska dostępna 23.08.2015 na: http://www.wbc.poznan.pl/dlibra/docmetadata?id=185244&from=&dirids=1&ver_id=&lp=1&QI=F87BA481BAEB16DEF5AA4AA6EB069DCA-2.

3. Soerjomataram I, Louwman MW, Ribot JG i wsp. An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 309–330.

4. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD i wsp. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005; 16: 1569–1583.

5. Coates AS,Winer EP, Goldhirsch A i wsp. Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer: St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26: 1533–1546.

6. ICRU (International Commision on Radiation United and Measurments) Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. ICRU Report 50. Bethesda, 1993.

7. Kaplan FL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 52: 457–481.

8. Cox DR. Regression models and life tables. J R Stat Soc B 1972; 34: 187–220.

9. Arriagada R, Rutqvist LE, Kramar A i wsp. Competing risks determining event-free survival in early breast cancer. Br J Cancer 1992; 66: 951–957.

10. Karlsson P, Cole BF, Price KN i wsp. The role of the number of uninvolved lymph nodes in predicting locoregional recurrence in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2019–2026.

11. American Cancer Society. Breast cancer. Dostępna 23.08.2015 na: http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-treating-surgery.

12. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS i wsp. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol 2008; 26: 2373–2378.

13. Cossetti RJ, Tyldesley SK, Speers CH i wsp. Comparison of breast cancer recurrence and outcome patterns between patients treated from 1986 to 1992 and from 2004 to 2008. J Clin Oncol 2015; 33: 65–73.

14. van de Vijver MJ, He YD, van ’t Veer LJ i wsp. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1999–2009.

15. Engstrøm MJ, Opdahl S, Hagen AI i wsp. Molecular subtypes, histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2013; 140: 463–473.

16. Couch FJ, Hart SN, Sharma P i wsp. Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer J Clin Oncol 2015; 33: 304–311.

1 Zakład Teleradioterapii II

2 Zakład Teleradioterapii II

3 Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej

4 Zakład Teleradioterapii II

5 Zakład Teleradioterapii II

6 Biuro Badań Klinicznych i Biostatystyki

Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie