Debaty onkologiczne • Oncological debates

Ścisłe badania kontrolne po radykalnym leczeniu raka jelita grubego są konieczne

Marek Bębenek1

Wprowadzenie

Rak jelita grubego jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem litym kobiet i mężczyzn oraz drugą najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów onkologicznych [1]. Standardem leczenia raka jelita grubego pozostaje resekcja chirurgiczna, w zależności od stopnia zaawansowania guza uzupełniona o przed- i pooperacyjną chemioterapię i/lub radioterapię [2]. Optymalizacja technik leczenia chirurgicznego przekłada się na stały wzrost odsetka doszczętnych resekcji raka jelita grubego [3], jednak pomimo to, głównie ze względu na pozostawienie mikroskopowych depozytów komórek nowotworowych w loży operacyjnej, nieoptymalny margines wycięcia czy występowanie przerzutów in transit, u znacznego odsetka chorych (30–50%) dochodzi do nawrotu raka jelita grubego [4]. Zatem leczenie onkologiczne nie kończy się w momencie uzyskania kompletnej cytoredukcji na drodze postępowania chirurgicznego i adiuwantowego. Jest to jedynie punkt zwrotny, od którego zaczyna się kolejny etap terapii — nadzór po leczeniu.

Wdrożenie dodatkowych procedur medycznych, w tym nadzoru po zakończeniu leczenia cytoredukcyjnego, jest uzasadnione tylko wówczas, gdy przynosi wymierne korzyści medyczne, a także ekonomiczne. Zatem nadzór po leczeniu ma sens wyłącznie wtedy, jeśli wykryty dzięki niemu nawrót będzie w pełni wyleczalny. Implikuje to konieczność wykrywania nawrotów w jak najwcześniejszych, bezobjawowych stadiach. Tylko odpowiednio wczesne wykrycie nawrotu umożliwia bowiem kompletne wycięcie zmiany wtórnej z intencją wyleczenia lub zastosowanie innych technik terapeutycznych, takich jak termoablacja czy ukierunkowane leczenie biologiczne. Wykrycie bezobjawowego nawrotu możliwe jest tylko dzięki zastosowaniu planowych badań kontrolnych, wykonywanych według ściśle określonego schematu. Szanse wyleczenia nawrotu spadają natomiast drastycznie, jeśli badania kontrolne wykonuje się dopiero wówczas, gdy chory sam zgłosi jakieś niepokojące objawy.

Optymalny schemat badań kontrolnych

Schemat badań kontrolnych po leczeniu powinien być determinowany najbardziej prawdopodobnym czasem wystąpienia wznowy miejscowej lub przerzutów odległych oraz ich najbardziej typową lokalizacją. Szacuje się, że aż 90% nawrotów raka jelita grubego występuje w ciągu pierwszych 5 lat po zakończeniu leczenia, głównie w ciągu pierwszych 36 miesięcy [5]. Fakt ten implikuje minimalny czas trwania nadzoru. Do wznowy miejscowej raka jelita grubego dochodzi najczęściej w obrębie miednicy mniejszej. Z kolei przerzuty odległe raka jelita grubego najczęściej lokalizują się w wątrobie i płucach (odpowiednio 60%–70% i 25%–40% przypadków). Rzadsze umiejscowienia przerzutów, które również należy uwzględnić w schemacie badań kontrolnych po leczeniu, to szkielet (10%–15%), jajniki (3%–5%), nadnercza i ośrodkowy układ nerwowy (po 1%) [6]. Nie należy też zapominać, że u nawet 8% chorych poddanych leczeniu chirurgicznemu może pojawić się nowe metachroniczne ognisko raka w innej części jelita grubego [7].

Choć szereg towarzystw naukowych opublikowało swoje wytyczne w tym zakresie [8] (tab. I), dotychczas nie zdefiniowano jednego optymalnego schematu badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego. Wynika to po części z ciągłego postępu w zakresie technik obrazowania; w krajach dysponujących większymi budżetami na leczenie onkologiczne zwykle wykorzystuje się nowsze, ale i droższe rozwiązania, natomiast w państwach mniej zasobnych (w tym w Polsce) rekomenduje się rozwiązania tańsze. W założeniu powinno się to przekładać na ich większą dostępność, ale niestety, zazwyczaj kosztem jakości.

Tabela I. Schematy badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego rekomendowane przez różne towarzystwa naukowe [8]

Pomimo szeregu różnic można zdefiniować kilka elementów wspólnych wszystkich powszechnie rekomendowanych schematów badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego. Dotyczą one zakresu oceny i jej częstotliwości. Stałymi elementami, przewijającymi się we wszystkich programach badań, są: 1) kolonoskopia, 2) obrazowanie narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej (tomografia komputerowa), 3) oznaczanie poziomu antygenu rakowo-płodowego (CEA) w surowicy oraz 4) badanie lekarskie. Niezależnie od wytycznych podobna jest też częstotliwość wykonywania badań kontrolnych: najwyższa w ciągu pierwszych 2–3 lat po leczeniu, a następnie mniejsza, aż do całkowitego zaniechania po upływie 5 lat od zakończenia terapii.

Powyższe zasady znalazły odzwierciedlenie w polskich wytycznych, przygotowanych w oparciu o rekomendacje ESMO. Zgodnie z tymi wytycznymi program badań po leczeniu raka jelita grubego powinien obejmować: 1) badanie lekarskie oraz oznaczanie poziomu CEA w surowicy — co 3–6 miesięcy przez pierwsze 3 lata oraz co 6 miesięcy w 4. i 5. roku po leczeniu, 2) tomografię brzucha i klatki piersiowej – co 6–12 miesięcy przez pierwsze 3 lata, tylko w grupie chorych z grupy wysokiego ryzyka nawrotu, oraz 3) kolonoskopię – w ciągu pierwszego roku po zakończeniu leczenia, a następie co 3–6 lat [2].

Czynniki decydujące o włączeniu danego badania do programu nadzoru po leczeniu

Decyzja o włączeniu określonego badania do programu nadzoru po leczeniu jest uwarunkowana jego dostępnością, względami klinicznymi i ekonomicznymi.

W przypadku polskich pacjentów w ostatnich miesiącach szczególnego znaczenia nabiera ten pierwszy czynnik. W wyniku wprowadzonych ostatnio zmian w systemie opieki zdrowotnej ciężar opieki po leczeniu onkologicznym został bowiem przeniesiony na lekarzy POZ, którzy nie dysponują odpowiednimi, zgodnymi z rekomendacjami narzędziami do realizacji tego typu zadań.

Wśród czynników klinicznych na pierwszy plan wysuwają się czułość i swoistość badania, a więc odpowiednio odsetek dawanych przez nie rozpoznań prawdziwie dodatnich i prawdziwie ujemnych. Brak jest jednoznacznych danych na temat czułości i swoistości kolonoskopii w wykrywaniu nawrotów raka jelita grubego. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że czułość i swoistość poziomu CEA w surowicy jako markera wznowy miejscowej raka jelita grubego lub przerzutów tego nowotworu do wątroby albo płuca to odpowiednio 78% i 42% [9, 10]. Czułość i swoistość tomografii komputerowej w rozpoznawaniu nawrotów raka jelita grubego w obrębie narządów jamy brzusznej wynoszą odpowiednio 82% i 50% [11]. Wprawdzie wyższą czułość i swoistość w tym zakresie wykazują inne metody diagnostyki obrazowej, w tym MRI (odpowiednio 91% czułość i 100% swoistość w wykrywaniu wznowy w miednicy mniejszej) [12] oraz PET-CT (89% czułość i 92% swoistość w rozpoznawaniu nawrotów) [13], ale nie są one zalecane jako elementy rutynowego nadzoru po leczeniu ze względu na wysokie koszty i niewielką dostępność.

Szacuje się, że w zależności od rodzaju zastosowanych badań obrazowych roczny koszt nadzoru nad pacjentem po leczeniu raka jelita grubego może wahać się w przedziale od kilkuset do nawet kilkunastu tysięcy dolarów [14]. W obliczu tak znacznych nakładów nasuwa się oczywiste pytanie o opłacalność badań kontrolnych. Odpowiedzi na nie dostarczyły wyniki kilku przeprowadzonych ostatnio badań klinicznych i metaanaliz.

Dowody naukowe na skuteczność nadzoru po leczeniu raka jelita grubego

Rola badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego była przedmiotem 11 badań klinicznych, 7 metaanaliz oraz 1 przeglądu systematycznego, opublikowanego w bazie Cochrane. Wyniki najważniejszych i najbardziej aktualnych spośród tych badań podsumowano poniżej.

Ohlsson i Palsson [15] przeanalizowali wyniki 6 randomizowanych badań klinicznych oraz 4 metaanaliz, wykazując, że wdrożenie intensywnego programu nadzoru po leczeniu zwiększa szanse optymalnej resekcji nawrotu raka jelita grubego oraz skutkuje wydłużeniem przeżyć 5-letnich o 10% w porównaniu z mniej intensywnym schematem badań kontrolnych. Podobnych danych dostarczył przegląd wyników 8 badań z randomizacją (dotyczących łącznie blisko 3 tysięcy chorych), opublikowany przez Tjandrę i Chana [16]. Autorzy ci wykazali, że szanse uzyskania optymalnej resekcji nawrotu raka jelita grubego u pacjentów poddanych intensywnemu nadzorowi po leczeniu są znamiennie wyższe niż w grupie, w której zastosowano mniej intensywny schemat badań kontrolnych (24,3% vs 9,9 %). Według tych samych autorów, wdrożenie intensywnego programu badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego skutkuje istotną poprawą przeżyć całkowitych oraz około 10-procentowym zwiększeniem wykrywalności bezobjawowych nawrotów raka jelita grubego [16].

Najwięcej najbardziej aktualnych danych na temat korzyści wynikających z wdrożenia nadzoru po leczeniu raka jelita grubego dostarczyły wyniki metaanalizy opublikowanej ostatnio przez Pitę-Fernandeza i wsp. [17]. Autorzy ci przenalizowali wyniki 11 badań z randomizacją obejmujących łącznie ponad 4 tysiące pacjentów, w tym 67% z rakiem okrężnicy i 33% z rakiem odbytnicy. Wśród uwzględnionych w metaanalizie badań znalazło się 9 porównujących programy badań kontrolnych o różnej intensywności oraz 2, w których wyniki intensywnego nadzoru po leczeniu porównano z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów nieobjętych żadnym programem badań kontrolnych. Wykazano, że wdrożenie programu intensywnego nadzoru skutkuje znamienną poprawą przeżyć całkowitych, o odpowiednio 19% i 41% w porównaniu z mniej intensywnym nadzorem i jego całkowitym brakiem. Zastosowanie intensywnego nadzoru po leczeniu ponad dwukrotnie zwiększało szanse wykrycia bezobjawowego nawrotu raka jelita grubego i skracało czas do jego rozpoznania o ponad 5 miesięcy. Przekładało się to na blisko dwukrotnie większe szanse powodzenia operacji cytoredukcyjnej po wykryciu wznowy i przeżycia po tym zabiegu [17].

Podsumowanie

Wysokiej jakości dowody naukowe potwierdzają korzystne efekty wdrożenia intensywnego programu badań kontrolnych po leczeniu raka jelita grubego. Szczególnie intensywny nadzór wskazany jest w ciągu pierwszych 3 lat po zakończeniu leczenia; minimalny okres trwania nadzoru to 5 lat. Niezbędnymi komponentami kontroli po leczeniu są: badanie lekarskie, kolonoskopia, badania obrazowe jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz oznaczanie poziomu CEA w surowicy.

Konflikt interesów: nie zgłoszono

Prof. dr hab. n. med. Marek Bębenek

I Oddział Chirurgii Onkologicznej

Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu

Pl. Hirszfelda 12, 53–413 Wrocław

e-mail: bebmar@dco.com.pl

Otrzymano i przyjęto do druku: 16 czerwca 2015 r.

Na podstawie tekstu wystąpienia podczas III Konferencji Naukowej czasopisma Nowotwory „Debaty onkologiczne”, 10–11 kwietnia 2015 roku

Piśmiennictwo

1. De Angelis R, Sant M, Coleman MP i wsp. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE-5 — a population-based study. Lancet Oncol 2014; 15: 23–34.

2. Krzakowski M, Warzocha K. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2013 r. Gdańsk: Via Medica; 2013.

3. West NP, Morris EJ, Rotimi O i wsp. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: a retrospective observational study. Lancet Oncol 2008; 9: 857–865.

4. Hohenberger W. The effect of specialization or organization of rectal cancer surgery. W: Soreide O, Norstein J (red.) Rectal cancer surgery: optimization, standardization, documentation. Berlin: Springer Verlag; 1997, s. 353–363.

5. Figueredo A, Rumble RB, Maroun J i wsp. Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer 2003; 3: 26.

6. Williams N, Northover J, Arnott S. Colorectal tumors. W: Peckham M, Pinedo H, Veronesi U, (red.) Oxford Textbook of Oncology. Oxford: Oxford University Press; 1995, s. 1133–1168.

7. Kjeldsen BJ, Kronborg O, Fenger C i wsp. The pattern of recurrent colorectal cancer in a prospective randomised study and the characteristics of diagnostic tests. Int J Colorectal Dis 1997; 12: 329–334.

8. Young PE, Womeldorph CM, Johnson EK i wsp. Early detection of colorectal cancer recurrence in patients undergoing surgery with curative intent: current status and challenges. J Cancer 2014; 5: 262–271.

9. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS i wsp. An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 1993; 270: 943–947.

10. Tan E, Gouvas N, Nicholls RJ i wsp. Diagnostic precision of carcinoembryonic antigen in the detection of recurrence of colorectal cancer. Surg Oncol 2009; 18: 15–24.

11. Walter CJ, Al-Allak A, Borley N i wsp. Fifth-year surveillance computed tomography scanning after potentially curative resections for colorectal cancer. Surgeon 2013; 11: 25–29.

12. Pema PJ, Bennett WF, Bova JG i wsp. CT vs MRI in diagnosis of recurrent rectosigmoid carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1994; 18: 256–261.

13. Votrubova J, Belohlavek O, Jaruskova M i wsp. The role of FDG-PET/CT in the detection of recurrent colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33: 779–784.

14. Virgo KS, Vernava AM, Longo WE i wsp. Cost of patient follow-up after potentially curative colorectal cancer treatment. JAMA 1995; 273: 1837–1841.

15. Ohlsson B, Palsson B. Follow-up after colorectal cancer surgery. Acta Oncol 2003; 42: 816–826.

16. Tjandra JJ, Chan MK. Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50: 1783–1799.

17. Pita-Fernandez S, Alhayek-Ai M, Gonzalez-Martin C i wsp. Intensive follow-up strategies improve outcomes in nonmetastatic colorectal cancer patients after curative surgery: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2015; 26: 644–656.

1 I Oddział Chirurgii Onkologicznej

Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu