Streszczenia rozpraw doktorskich • PhD theses
W niniejszym dziale zamieszczamy wybrane streszczenia rozpraw doktorskich dotyczących chorób nowotworowych, obronionych przed Radą Naukową Centrum Onkologii — Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie oraz w innych ośrodkach naukowych w kraju. Zachęcamy Doktorantów do kontaktu z Redakcją Nowotworów i nadsyłanie propozycji na adres: redakcja@coi.waw.pl.
Inną możliwością publikacji doktoratu, do której również zachęcamy, jest przedstawienie go w obszerniejszej formie — w postaci klasycznej pracy oryginalnej.
Analiza przydatności wybranych czynników ryzyka, badań biochemicznych i echokardiograficznych w monitorowaniu powikłań sercowo-naczyniowych u chorych leczonych trastuzumabem
Aleksandra Grela-Wojewoda
Promotor: dr hab. Mieczysław Pasowicz, prof. nadzw.
Recenzenci: prof. dr hab. Jarosław Drożdż, dr hab. Jerzy Jakubowicz, prof. nadzw.
Data obrony: 12 marca 2014 r.
Rak piersi jest najczęściej występującym na świecie nowotworem złośliwym u płci żeńskiej i stanowi w większości krajów około 23% zachorowań na nowotwory złośliwe wśród kobiet. Co roku odnotowuje się około 1 300 000 nowych zachorowań na raka piersi i około 400 000 zgonów spowodowanych tą chorobą. Polska należy do krajów o średniej zachorowalności na raka piersi i również tutaj jest to najczęściej występujący nowotwór złośliwy u kobiet (22%). Standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi 47,7/100 000 osób. Rak piersi najczęściej (57%) jest rozpoznawany w grupie wiekowej 50–69 lat. Od lat 80. XX wieku obserwuje się stały wzrost zachorowalności na raka piersi, natomiast umieralność pozostaje na niezmienionym poziomie. Szacuje się, że w latach 2010−2025 nastąpi dalszy wzrost zachorowalności na raka piersi we wszystkich grupach wiekowych. Największe ryzyko zachorowania dotyczy grupy wiekowej 50–69 lat i w tej populacji zaleca się wykonywanie badań przesiewowych. Leczenie raka piersi ma charakter wielodyscyplinarny. Kompleksowe postępowanie wymaga współpracy specjalistów w wielu dziedzinach: radiologa, patomorfologa, chirurga onkologa, onkologa klinicznego, radioterapeuty, chirurga plastycznego, kardioonkologa, rehabilitanta i psychoonkologa. Radykalne leczenie przedinwazyjnego i wczesnego inwazyjnego raka piersi wymaga w pierwszej kolejności leczenia chirurgicznego. W zależności od wskazań indywidualnych stosuje się uzupełniającą radioterapię oraz leczenie systemowe (chemioterapia, hormonoterapia, immunoterapia). Zgodnie z zaleceniami Konferencji z St. Gallen z 2013 roku w podejmowaniu decyzji o leczeniu uzupełniającym należy się kierować podtypem immunohistochemicznym nowotworu. Nadekspresja receptora HER2 i/lub amplifikacja genu występuje w 20–30% inwazyjnych raków piersi i jest negatywnym czynnikiem prognostycznym oraz wskaźnikiem predykcyjnym korzyści z zastosowania terapii biologicznych takich jak: podawanie trastuzumabu, lapatynibu, pertuzumabu.
U kobiet z rozpoznaniem wczesnego HER2-dodatniego raka piersi stosowanie trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym zmniejsza ryzyko nawrotu choroby oraz wydłuża czas przeżycia całkowitego (overall survival — OS). Wskazaniem do uzupełniającego leczenia trastuzumabem jest rozpoznanie HER2-dodatniego raka piersi z guzem o średnicy > 1 cm (T1c) lub w przypadku przerzutów w pachowych węzłach chłonnych, z wyjątkiem chorych z cechą T4 (stopień IIIB) i przerzutami do 10 lub więcej węzłów chłonnych (stopień IIIC). Trastuzumab jest lekiem dobrze tolerowanym, ale u części pacjentek może powodować powikłania kardiologiczne. Zgodnie z „Rekomendacjami Krajowego Zespołu Nadzoru Kardiologicznego i Onkologicznego (...)” oraz wytycznymi European Society for Medical Oncology (ESMO) przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego oraz prowadzić monitorowanie kardiologiczne podczas i po zakończeniu immunoterapii.
Celem pracy była:
— ocena częstości występowania i określenie rodzajów powikłań kardiologicznych u pacjentów leczonych trastuzumabem,
— ocena występowania powikłań kardiologicznych podczas stosowania trastuzumabu u pacjentek, u których istniały czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i u chorych po przebytym leczeniu onkologicznym (chemioterapii, radioterapii, hormonoterapii),
— zbadanie zależności pomiędzy wystąpieniem echokardiograficznych cech niedomykalności zastawek w czasie leczenia trastuzumabem a wartością frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawami klinicznymi kardiotoksyczności,
— określenie, czy wzrost poziomu wartości biomarkerów kardiologicznych (pro-BNP, mioglobiny, CK-MB) w stosunku do wartości sprzed leczenia trastuzumabem koreluje z występowaniem powikłań kardiologicznych i spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory.
Metodykę badania oparto na analizie danych zebranych podczas leczenia 130 kobiet z rozpoznaniem raka piersi, leczonych w Instytucie Onkologii w Krakowie uzupełniająco trastuzumabem w okresie od 2008 r. do 2012 r. Wszystkie pacjentki wykazywały nadekspresję receptora HER2 i/lub amplifikację genu, były po radykalnym leczeniu operacyjnym (amputacja piersi sposobem Maddena lub zabieg oszczędzający), uzupełniającej chemioterapii, radioterapii (w zależności od indywidualnych wskazań), w trakcie hormonoterpii (w przypadku dodatnich receptorów hormonalnych).
Ustalono następujące kryteria oceny wyników:
— choroby współistniejące (nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, cukrzyca),
— zaburzenia metaboliczne (nieprawidłowy profil lipidowy, nietolerancja glukozy, podwyższona wartość wskaźnika masy ciała [BMI]),
— rodzaj zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapia, radioterapia, hormonoterapia),
— pojawienie się niedomykalności zastawek serca a wartość frakcji wyrzutowej lewej komory LVEF,
— ocena przydatności biomarkerów kardiologicznych (pro-BNP, mioglobina, CK-MB) w przewidywaniu wystąpienia powikłań kardiologicznych.
U wszystkich chorych wykonywano badanie podmiotowe, przedmiotowe, echokardiograficzne oraz badanie krwi przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i po zakończeniu immunoterapii. Na tej podstawie rozpoznawano pojawiające się powikłania kardiologiczne i — w zależności od rodzaju, nasilenia i utrzymywania się objawów — czasowo przerywano lub wcześniej kończono immunoterapię. Jednocześnie, w zależności od indywidualnych wskazań, wdrażano adekwatne leczenie kardiologiczne. W analizie statystycznej oceniano istotność wpływu szeregu czynników na wystąpienie powikłań kardiologicznych podczas leczenia trastuzumabem. We wszystkich analizach przyjęto, że istotne statystycznie są wyniki, dla których p < 0,05, a wyniki z wartością p wahającą się pomiędzy 0,05 a 0,1 potraktowano jako wskazujące tendencję do istotności.
Powikłanie kardiologiczne podczas leczenia uzupełniającego trastuzumabem wystąpiły u 24 spośród 130 pacjentek (18,46%) leczonych. U 14 pacjentek (10,77%) spowodowały one wcześniejsze zakończenie leczenia, a u 10 (7,69%) po czasowym przerwaniu immunoterapii dokończono terapię. Występowanie chorób współistniejących, zaburzenia metaboliczne i przebyte leczenie onkologiczne nie miały wpływu na częstość powikłań kardiologicznych. Stwierdzono częstsze występowanie powikłań kardiologicznych u pacjentek z podwyższonym BMI i u tych, które otrzymały większą dawkę antracyklin.
W wyniku przeprowadzonych analiz wysunięto następujące wnioski:
Powikłania kardiologiczne w trakcie leczenia uzupełniającego trastuzumabem u pacjentek z rozpoznaniem raka piersi i nadekspresją receptora HER2 występują pod postacią spadku frakcji wyrzutowej lewej komory, niewydolności układu krążenia, niedomykalności zastawek, zaburzeń rytmu serca i przewodzenia oraz nasilenia objawów choroby niedokrwiennej. Przy przyjętych kryteriach powikłania te były przyczyną wcześniejszego zakończenia immunoterapii u 10% chorych, przy czym niewydolność krążenia w stopniu III lub IV wg NYHA wystąpiła u 4% pacjentek.
Występowanie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak: choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nieprawidłowy profil lipidowy, podwyższony indeks masy ciała (BMI) nie wpływa na występowanie powikłań kardiologicznych w trakcie leczenia trastuzumabem. Rysuje się tendencja do częstszego występowania powikłań kardiologicznych w grupie chorych z podwyższonym indeksem masy ciała (BMI).
Rodzaj stosowanego uzupełniającego leczenia onkologicznego (chemioterapia, radioterapia, hormonoterapia) zasadniczo nie wpływa na częstość powikłań kardiologicznych, jednak rysuje się zależność występowania objawów kardiotoksyczności od otrzymanej dawki antracyklin, które występują częściej u chorych, które otrzymały ich wyższą dawkę.
Stwierdzono, na podstawie badania echokardiograficznego, że częste (75%) występowanie de novo niedomykalności zastawek serca oraz istotny statystycznie w tej grupie pacjentek spadek frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) nie wpływa na występowanie objawów klinicznych kardiotoksyczności.
Podwyższone wartości stężeń biomarkerów kardiologicznych (pro-BNP, CK-MB, mioglobina) przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia nie korelują z występowaniem kardiotoksyczności i spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory.
Dr n. med. Aleksandra Grela-Wojewoda
Klinika Nowotworów Układowych i Uogólnionych, Centrum Onkologii
— Instytut Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
e-mail: agw10@interia.pl