Journal Club

First-line crizotinib vrsus chemotherapy in ALK-positive lung cancer

Solomon B, Mok T, Kim D i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 2167–2177

Dotychczas nieznana była skuteczność kryzotynibu w porównaniu ze standardową chemioterapią pierwszej linii w grupie chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z potwierdzoną rearanżacją genu EML-ALK.

Metody. W otwartym badaniu III fazy porównano skutecznośc kryzotynibu i chemioterapii w grupie 343 chorych na zaawansowanego niepłaskonabłonkowego, niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością rearanżacji genu EML4-ALK, którzy wcześniej nie otrzymali systemowego leczenia. Chorych przydzielono losowo do podawanego doustnie kryzotynibu w dawce dobowej 2 × 250 mg lub do dożylnej chemioterapii (pemetreksed 500 mg/m2 z cisplatyną 75 mg/m2 lub karboplatyną AUC 5–6 mg/ml/min) podawanej co 3 tygodnie do 6 cykli. Dopuszczano crossover chorych otrzymujących chemioterapię do ramienia z kryzotynibem po potwierdzeniu progresji choroby. Pierwotnym punktem końcowym był czas do progresji w badaniu radiologicznym.

Wyniki. Czas do progresji w grupie chorych otrzymujących kryzotynib był znamiennie dłuższy w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię (mediana 10,9 vs 7,0 miesięcy; iloraz ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej kryzotynib 0,45; 95% przedział ufności [CI] 0,35 do 0,60; p < 0,001). Udział obiektywnych odpowiedzi wyniósł odpowiednio 74% i 45% (p < 0,001). Nie osiągnięto mediany czasu całkowitego przeżycia w żadnej z grup (iloraz ryzyka zgonu w grupie otrzymującej kryzotynib 0,82; 95% CI 0,54 do 1,26; p = 0,36); udział rocznych przeżyć w grupie chorych otrzymujących kryzotynib i chemioterapię wyniósł odpowiednio 84% i 79%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi kryzotynibu były: zaburzenia widzenia, biegunka, nudności i obrzęki, a chemioterapii: nudności, zmęczenie, wymioty i zmniejszenie apetytu. Leczenie kryzotynibem wiązało się ze skuteczniejszym zmniejszeniem objawów choroby i poprawą jakości życia.

Wnioski. W grupie uprzednio nieleczonych chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z potwierdzoną rearanżacją EML-ALK zastosowanie kryzotynibu było skuteczniejsze od standardowej chemioterapii pierwszej linii — skojarzenia związku platyny z pemetreksedem.

Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma

Snyder A, Makarov V, Merghoub T i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 2189–2199

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych są skuteczne w leczeniu chorych na nowotwory, ale molekularne podstawy tych korzyści klinicznych nie są znane. Ipilimumab i tremelimumab są przeciwciałami przeciwko antygenowi 4. cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4). Immunoterapia anty-CTLA-4 wydłuża czas przeżycia chorych na czerniaka. Inaktywacja CTLA-4 aktywuje limfocyty T i umożliwia niszczenie komórek nowotworowych.

Metody. Zebrano materiał tkankowy chorych na czerniaka leczonych ipilimumabem lub tremelimumabem. Przeprowadzono sekwencjonowanie całego egzomu w materiale guzów oraz odpowiadających im próbkach krwi. Znaleziono mutacje somatyczne oraz odpowiadające im neoantygeny. Zbadano, czy peptydy neoantygenów aktywują limfocyty chorych leczonych ipilimumabem.

Wyniki. Analizę egzomów czerniaków 64 chorych poddanych leczeniu anty-CTLA-4 przeprowadzono przy użyciu równoległego sekwencjonowania. Porównano wyniki w grupie 11 chorych, którzy odnieśli długotrwałą korzyść kliniczną, oraz w grupie 14 chorych, którzy odnieśli niewielką korzyść lub nie odnieśli korzyści klinicznej z zastosowanego leczenia. Liczba mutacji wiązała się ze stopniem korzyści klinicznej (p = 0,01), ale rozpatrywana samodzielnienie nie stanowiła czynnika predykcyjnego. Określono potencjalne neoantygeny guza dla każdego z chorych, stosując genomową analizę somatycznych neoepitopów oraz indywidualne dla każdego chorego typowanie antygenów HLA. Przeprowadzono walidację sygnatury w grupie dodatkowych 39 chorych leczonych przeciwciałami anty-CTLA-4. Predykcyjne neoantygeny aktywowały limfocyty T chorych leczonych ipilimumabem.

Wnioski. Powyższe dane stanowią molekularną podstawę korzyści płynących z blokady antygenu CTLA-4 oraz uzasadnienie badania egzomów chorych kwalifikowanych do leczenia przeciwciałami anty-CTLA-4.

Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer

Shaw A, Ou S, Yung-Jue Bang Y i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 1963–1971

Obecność chromosomalnej rearanżacji genu kodującego receptor kinazy tyrozynowej protoonkogenu ROS1 charakteryzuje odrębną molekularnie podgrupę niedrobnokomórkowych raków płuca, potencjalnie wrażliwych na lecznicze hamowanie aktywności kinazy ROS1. Kryzotynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych: ALK, ROS1 i MET.

Metody. Do badania I fazy z kryzotynibem włączono 50 chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z potwierdzoną rearanżacją ROS1. Chorzy otrzymywali kryztotynib w standardowej dawce 2 × 250 mg/d. Oceniano bezpieczeństwo stosowania leku, farmakokinetykę i odpowiedź na leczenie. Partnerów fuzyjnych genu ROS1 wykrywano metodą sekwencjonowania nowej generacji lub łańcuchową reakcją polimerazy z odwrotną transkryptazą.

Wyniki. Udział obiektywnych odpowiedzi wyniósł 72% (95% przedział ufności [CI] 58 do 84). Odnotowano 3 całkowite odpowiedzi oraz 33 odpowiedzi częściowe. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,6 miesiąca (95% CI 14,5 — nieosiągnięty). Mediana czasu do progresji wyniosła 19,2 miesiąca (95% CI, 14,4 — nieosiągnięty), z 25 chorymi (50%) pozostającymi w trakcie obserwacji. Zbadano materiał pochodzący z 30 guzów i określono 7 partnerów fuzyjnych genu ROS1: 5 znanych oraz 2 zupełnie nowych. Nie wykazano korelacji pomiędzy typem rearanżacji ROS1 a kliniczną odpowiedzią na kryzotynib. Profil bezpieczeństwa kryzotynibu był podobny do obserwowanego u leczonych kryzotynibem chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z rearanżacją ALK.

Wnioski. W badaniu wykazano aktywność przeciwnowotworową kryzotynibu w grupie chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca z potwierdzoną rearanżacją ROS1. Obecność rearanżacji ROS1 charakteryzuje drugą molekularną podgrupę chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których kryzotynib wykazuje wysoką aktywność.

Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma

Larkin J, Ascierto P, Dréno B i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 1867–1876

Postawiono hipotezę, że skojarzone hamowanie aktywności BRAF i MEK może poprawić wyniki leczenia chorych na czerniaka poprzez zapobieganie lub opóźnianie powstawania oporności powstającej przy stosowaniu inhibitorów BRAF w monoterapii. W badaniu III fazy zbadano skuteczność skojarzonego leczenia inhibitorem BRAF — wemurafenibem i inhibitorem MEK — kobimetynibem.

Metody. 495 uprzednio nieleczonych chorych na nieresekcyjnego, miejscowo zaawansowanego lub rozsianego czerniaka z potwierdzoną mutacją BRAF V600 przydzielono losowo do wemurafenibu i kobimetynibu (grupa otrzymująca skojarzone leczenie) lub wemurafenibu i placebo (grupa kontrolna). Pierwotnym punktem końcowym był czas do progresji oceniany przez badacza.

Wyniki. Mediana czasu do progresji wyniosła 9,9 miesiąca w grupie otrzymującej skojarzone leczenie i 6,2 miesiąca w grupie kontrolnej (iloraz ryzyka zgonu lub progresji choroby 0,51; 95% przedział ufności [CI] 0,39 do 0,68; p < 0,001). Udział całkowitych i częściowych odpowiedzi w grupie otrzymującej skojarzone leczenie wyniósł 68% w porównaniu z 45% w grupie kontrolnej (p < 0,001), w tym udział całkowitych odpowiedzi — odpowiednio 10% w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 4% w grupie kontrolnej. Czas do progresji oceniony w niezależnym raporcie był zbliżony do czasu do progresji ocenionego przez badacza. W pośredniej analizie czasu całkowitego przeżycia udział 9-miesięcznych przeżyć wyniósł 81% (95% CI 75 do 87) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 73% (95% CI 65 do 80) w grupie kontrolnej. Stosowanie wemurafenibu z kobimetynibem wiązało się z nieznamiennie wyższym udziałem działań niepożądanych w stopniu nasilenia ≥ 3 w porównaniu z wemurafenibem z placebo (65% vs 59%). Nie wykazano znamiennej różnicy w odsetku rezygnacji z leczenia. Odnotowano mniej wtórnych raków skóry w grupie chorych otrzymujących skojarzone leczenie.

Wnioski. W grupie chorych na czerniaka z potwierdzoną mutacją BRAF V600 skojarzenie kobimetynibu z wemurafenibem było związane ze znamiennym wydłużeniem czasu do progresji, przy nieco wyższej toksyczności.

Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma

Long G, Stroyakovskiy D, Gogas H i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 1877–1888

Skojarzone hamowanie aktywności BRAF i MEK opóźnia powstanie oporności i zmniejsza toksyczność leczenia w grupie chorych na czerniaka z mutacją BRAF V600E lub V600K w porównaniu z hamowaniem wyłącznie BRAF.

Metody. W badaniu III fazy 423 uprzednio nieleczonych chorych na nieresekcyjnego czerniaka w stopniu zaawansowania klinicznego IIIC lub IV, z mutacją BRAF V600E lub V600K, przydzielono losowo do skojarzonego leczenia dabrafenibem (2 × 150 mg/d doustnie) i trametynibem (1 × 2 mg/d doustnie) lub dabrafenibu i placebo. Pierwotnym punktem końcowym był czas do progresji. Wtórnymi punktami końcowymi były: czas całkowitego przeżycia, udział odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi i bezpieczeństwo. Przeprowadzono zaplanowaną wcześniej pośrednią analizę całkowitego przeżycia.

Wyniki. Mediana czasu do progresji wyniosła 9,3 miesiąca w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem i 8,8 miesiąca w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (iloraz ryzyka progresji lub zgonu w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem, 0,75; 95% przedział ufności [CI] 0,57 do 0,99; p = 0,03). Udział odpowiedzi wyniósł 67% w grupie chorych otrzymujących dabrafenib z trametynibem i 51% w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (p = 0,002). Po 6 miesiącach pośredni wskaźnik całkowitego przeżycia wyniósł 93% w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem i 85% w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (iloraz ryzyka zgonu 0,63; 95% CI 0,42 do 0,94; p = 0,02). Określony próg skuteczności przerywający prowadzone badanie nie został przekroczony (dwustronny wskaźnik p = 0,0002). Udziały działań niepożądanych były zbliżone w obu grupach. Częstsze modyfikacje dawek leków odnotowano w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem. Udział płaskonabłonkowych raków skóry był niższy w grupie otrzymującej dabrafenib z trametynibem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dabrafenibem (2% vs 9%). W grupie chorych otrzymujących dabrafenib z trametynibem częściej występowała gorączka (51% vs 28%) i częściej była ona określana jako ciężka (3. stopień 6% vs 2%).

Wnioski. Skojarzone leczenie dabrafenibem i trametynibem wydłużyło czas do progresji uprzednio nieleczonych chorych na rozsianego czerniaka z potwierdzoną mutacją BRAF V600E lub V600K w porównaniu z monoterapią dabrafenibem.

Cost-effectiveness of CT screening in the National Lung Screening Trial

Black WC, Gareen IF, Soneji SS i wsp.

N Engl J Med 2014; 371: 1793–1802

W National Lung Screening Trial (NLST) wykazano, że badania przesiewowe przy użyciu niskodawkowej tomografii komputerowej (CT) pozwalają obniżyć umieralność z powodu raka płuca. Oceniono kosztową efektywność badań przesiewowych przy użyciu niskodawkowej CT w badaniu NLST.

Metody. Oszacowano średnią liczbę zyskanych lat życia, lat życia z uwzględnieniem jego jakości (QALYs), koszty poniesione na jedną osobę oraz współczynniki wzrastającej efektywności kosztowej (ICERs) dla 3 różnych strategii: badań przesiewowych przy użyciu niskodawkowej CT, przy użyciu zdjęcia rentgenowskiego oraz przy braku badań przesiewowych. Oszacowane lata życia na podstawie liczby zgonów w czasie badania oraz przewidywanego czasu przeżycia osób, które żyły w chwili zakończenia badania. Jakość życia uwzględniono na podstawie podgrupy chorych wybranych do wypełnienia formularzy jakości życia. Koszty były oparte o wskaźniki eksploatacji oraz refundacji Medicare. Przeprowadzono również analizy podgrup zależnie od wieku, płci, palenia papierosów i ryzyka zachorowania na raka płuca oraz przeprowadzono analizy czułości oparte o kilka założeń.

Wyniki. Badania przesiewowe przy użyciu niskodawkowej CT wiązały się z kosztem dodatkowych $1,631 na osobę (95% przedział ufności [CI] 1,557 do 1,709), dodatkowym 0,0316 lat życia na osobę (95% CI, 0,0154 do 0,0478) oraz 0,0201 QALYs na osobę (95% CI 0,0088 do 0,0314) w porównaniu z brakiem badań przesiewowych. Odpowiadające ICERs wyniosły 52,000 $ na zyskany rok życia (95% CI 34,000 do 106,000) oraz 81,000 $ na zyskany QALY (95% CI 52,000 do 186,000), przy dużych różnicach ICER dla podgrup i analiz czułości.

Wnioski. Oszacowano, że badania przesiewowe w kierunku wykrywania raka płuca przy użyciu niskodawkowej CT kosztowałyby 81,000 $ na zyskany QALY, ale niewielkie zmiany w założeniach wpłynęłyby znacząco na tę wartość. Kosztowa efektywność badań przesiewowych poza badaniem klinicznym będzie zależała od sposobu jego wprowadzenia.

Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up

Schröder FH, Hugosson J, Monique J Roobol MJ i wsp.

Lancet 2014; 384: 2027–2035

W European Randomised study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) wykazano znamienne obniżenie umieralności z powodu raka gruczołu krokowego po 9 i 11 latach obserwacji, ale stosowanie badań przesiewowych jest kontrowersyjne z powodu niepożądanych działań wynikających z nadrozpoznawalności. Przedstawiono nowe wyniki dotyczące umieralności z powodu raka gruczołu krokowego po obserwacji trwającej do 2010 roku, obejmujące analizy przeprowadzone po 9, 11 oraz 13 latach.

Metody. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu ERSPC z określoną centralną bazą danych, planem analiz oraz ustaloną grupą wiekową (55–69 lat) oceniano PSA w 8 europejskich krajach. Mężczyzn w wieku 50–74 lat z rejestrów populacyjnych przydzielano losowo, przy użyciu komputerowego systemu randomizacyjnego, do badań przesiewowych lub do obserwacji (grupa kontrolna). Badacze nie znali przydziału do grup. Głównym punktem końcowej oceny była umieralność z powodu raka gruczołu krokowego w określonej grupie wiekowej. Analizę przeprowadzono zgodnie z intencją leczenia. Przeprowadzano dodatkowe analizy uwzględniające błąd wynikający z niezgłaszania się na badania. We francuskich ośrodkach podano jedynie dane dotyczące zachorowalności podczas 9 lat obserwacji, bez danych dotyczących umieralności. Badanie zarejestrowano w Current Controlled Trials pod numerem ISRCTN49127736.

Wyniki. Podczas 13 lat obserwacji rozpoznano 7408 raków gruczołu krokowego w grupie badanej w porównaniu z 6 107 w grupie kontrolnej. Stosunek wskaźników zachorowalności na raka gruczołu krokowego w grupie badanej i grupie kontrolnej wyniósł 1,91 (95% CI 1,83–1,99) po 9 latach (1,64 [1,58–1,69], włączając Francję), 1,66 (1,6–1,73) po 11 latach oraz 1,57 (1,51–1,62) po 13 latach. Udział wskaźników umieralności z powodu raka gruczołu krokowego wyniósł 0,85 (0,70–1,03) po 9 latach, 0,78 (0,66–0,91) po 11 latach oraz 0,79 (0,69–0,91) po 13 latach. Bezwzględne obniżenie ryzyka zgonu z powodu raka gruczołu krokowego po 13 latach wyniosło 0,11 na 1000 osobolat lub 1,28 na 1000 mężczyzn poddanych randomizacji, co odpowiada uniknięciu jednego zgonu z powodu raka gruczołu krokowego na 781 (95% CI 490–1929) mężczyzn zaproszonych do udziału w badaniach przesiewowych lub jednego na 27 (17–66) wykrytych dodatkowych raków gruczołu krokowego. Po uwzględnieniu nieuczestniczenia, udział współczynników umieralności z powodu raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn poddanych badaniu przesiewowemu wyniósł 0,73 (95% CI 0,61–0,88).

Wnioski. Nowa analiza ERSPC potwierdza znamienne obniżenie umieralności z powodu raka gruczołu krokowego związane w wykonywaniem badania PSA, ze znacznym wzrostem bezwzględnego efektu po 13 latach w porównaniu z danymi po 9 i 11 latach. Niezależnie od tych wyników konieczna jest dalsza ocena potencjalnych szkód i możliwości ich obniżania, co stanowi konieczny warunek przed wprowadzeniem populacyjnych badań przesiewowych.

Effect of adjuvant capecitabine or fluorouracil, with or without oxaliplatin, on survival outcomes in stage III colon cancer and the effect of oxaliplatin on post-relapse survival: a pooled analysis of individual patient data from four randomised controlled trials

Schmoll HJ, Twelves C, Sun W i wsp.

Lancet Oncol 2014; 15: 1481–1492

Chemioterapia zawierająca oksaliplatynę jest standardem uzupełniającego leczenia raka okrężnicy w III stopniu zaawansowania. Uzupełniające leczenie kapecytabiną w połączeniu z oksaliplatyną lub bez oksaliplatyny nie było bezpośrednio porównywane z fluorouracylem z leukoworyną w połączeniu z oksaliplatyną lub bez oksaliplatyny. Porównano skuteczność i bezpieczeństwo tych sposobów leczenia, oceniając dane poszczególnych chorych uczestniczących w 4 badań klinicznych z randomizacją. Oceniono również czas przeżycia po nawrocie; wcześniejsze wyniki badań sugerowały, że może być on krótszy wśród chorych leczonych oksaliplatyną.

Metody. Oceniano dane chorych na raka okrężnicy w wieku powyżej 18 lat po zabiegu operacyjnym, w stanie sprawności 0–1 wg Eastern Cooperative Oncology Group, z 4 kontrolowanych badań klinicznych z randomizacją (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT oraz AVANT; łącznie 8734 chorych). Oceniano schematy: XELOX (oksaliplatyna z kapecytabiną); LF (leukoworyna z fluorouracylem); kapecytabinę; FOLFOX-4 (leukoworyna, fluorouracyl, oksaliplatyna) oraz zmodyfikowany FOLFOX-6 (mFOLFOX-6). Pierwotnym punktem końcowej oceny wszystkich badań był czas do progresji. W niniejszej analizie porównano czas do nawrotu oraz czas całkowitego przeżycia pomiędzy grupami leczonymi kapecytabiną z oksaliplatyną lub bez oksaliplatyny oraz LF z oksaliplatyną lub bez oksaliplatyny. Czas przeżycia po nawrocie porównano pomiędzy grupami otrzymującymi XELOX i FOLFOX z grupami leczonymi LF oraz pomiędzy grupami otrzymującymi kapecytabinę z oksaliplatyną lub bez oksaliplatyny z LF z lub bez oksliplatyny.

Wyniki. Czas wolny od progresji nie różnił się znamiennie pomiędzy chorymi otrzymującymi LF lub kapecytabinę w skorygowanych (współczynnik ryzyka [HR] 1,02 [0,93–1,11; p = 0,72]) lub nieskorygowanych analizach (HR 1,01 [95% CI 0,92–1,10; p = 0,86]); czas wolny od nawrotu był podobny (skorygowany HR 1,02 [0,93–1,12; p = 0,72] i nieskorygowany HR 1,01 [95% CI 0,92–1,11; p = 0,86]), podobnie jak czas całkowitego przeżycia (skorygowany HR 1,04 [95% CI 0,93–1,15; p = 0,50] i nieskorygowany HR 1,02 [0,92–1,14]; p = 0,65). W wieloczynnikowej analizie regresji Coxa stwierdzono znamienną interakcję pomiędzy leczeniem oksaliplatyną i fluoropyrimidyną w odniesieniu do czasu całkowitego przeżycia (p = 0,014). Czas przeżycia po nawrocie był podobny w skorygowanych (p = 0,23) i nieskorygowanych analizach (p = 0,33) dla porównania XELOX lub FOLFOX z LF oraz był również podobny dla schematów zawierających kapecytabinę w porównaniu ze schematami zawierającymi LF (nieskorygowane p = 0,26).

Wnioski. Zastosowanie chemioterapii zawierającej oksaliplatynę związane jest z lepszymi wynikami leczenia uzupełniającego chorych na raka okrężnicy w III stopniu zaawansowania, bez niekorzystnego wpływu na czas przeżycia po nawrocie, niezależnie od tego, czy lek ten stosowano w skojarzeniu z kapecytabiną, czy z LF. Wyniki niniejszego badania potwierdzają, że oksaliplatyna w połączeniu z kapecytabiną lub LF stanowi standard uzupełniającego leczenia chorych na raka okrężnicy w III stopniu zaawansowania i umożliwia leczenie zależnie od stanu i preferencji chorego.

Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multi-centre, open-label, phase 3 non-inferiority trial

Donker M, van Tienhoven G, Straver ME i wsp.

Lancet Oncol 2013; 15: 1303–1310

Usunięcie pachowych węzłów chłonnych jest standardem leczenia chorych na raka piersi z dodatnim węzłem wartowniczym. Takie postępowanie wiąże się z dobrą kontrolą miejscową, ale powoduje również znamienne działania niepożądane. Oceniono, czy zastosowanie radioterapii pozwala na uzyskanie porównywalnych wyników leczenia przy mniejszym udziale działań niepożądanych.

Metody. Chore na raka piersi w stopniu zaawansowania T1–2 bez wyczuwalnych pachowych węzłów chłonnych włączono do wieloośrodkowego randomizowanego otwartego badania III fazy typu non-inferiority EORTC 10981-22023 AMAROS. Chore z dodatnim węzłem wartowniczym po stratyfikacji wg ośrodka przydzielano losowo (1:1) przy użyciu systemu komputerowego do usunięcia pachowych węzłów chłonnych lub do radioterapii na obszar pachowych węzłów chłonnych. Pierwotnych punktem końcowej oceny (non-inferiority) był udział nawrotów w obszarze pachowych węzłów chłonnych w ciągu 5 lat; zakładano nie więcej niż 4% wśród poddanych radioterapii w porównaniu ze spodziewanymi 2% w grupie po usunięciu pachowych węzłów chłonnych. Analizy przeprowadzono zgodnie z intencją leczenia oraz zgodnie z protokołem. Badanie AMAROS zarejestrowano w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00014612.

Wyniki. Od 19 lutego 2001 do 29 kwietnia 2010 roku z 34 ośrodków z 9 europejskich krajów włączono do badania 4823 chore, spośród których 4806 poddano randomizacji. 2402 chore przydzielono losowo do usunięcia pachowych węzłów chłonnych, a 2404 do radioterapii. Spośród 1425 chorych z dodatnim węzłem wartowniczym 744 przydzielono losowo do usunięcia pachowych węzłów chłonnych, a 681 do radioterapii; te chore włączono do grupy ocenianej zgodnie z intencją leczenia. Mediana czasu obserwacji wyniosła 6,1 roku (IQR 4,1–8,0) wśród chorych z dodatnim węzłem wartowniczym. U  220 spośród 672 chorych (33%) poddanych usunięciu pachowych węzłów chłonnych stwierdzono dodatkowe zajęte przerzutami węzły chłonne. Do nawrotu w obszarze pachy doszło u 4 spośród 744 chorych po usunięciu pachowych węzłów chłonnych oraz u 7 spośród 681 poddanych radioterapii. Udział 5-letnich nawrotów w obszarze pachowych węzłów chłonnych wyniósł 0,43% (95% CI 0,00–0,92) po limfadenektomii w porównaniu z 1,19% (0,31–2,08) po radioterapii. Zaplanowany test non-inferiority miał niewystarczającą moc ze względu na małą liczbę zdarzeń. Jednostronny 95% CI dla testu non-inferiority z niewystarczającą mocą wyniósł 0,00–5,27, z marginesem non-inferiority równym 2. Obrzęk ramienia po stronie operowanej występował znamiennie częściej po usunięciu pachowych węzłów chłonnych niż po radioterapii po roku, po 3 i po 5 latach.

Wnioski. Usunięcie lub napromienianie pachowych węzłów chłonnych są dobrymi i porównywalnymi pod względem skuteczności sposobami leczenia chorych na raka piersi w stopniu T1–2 bez wyczuwalnych węzłów chłonnych, z zajętym wartowniczym węzłem chłonnym. Radioterapia w obszarze pachy łączy się z mniejszym ryzykiem.

Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled analysis of Radiation Therapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233

Mak RH, Daniel Hunt D, Shipley WU i wsp.

J Clin Oncol 2014; 32: 3801–3809

Cel. W wielu prospektywnych badaniach Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) oceniano skojarzone leczenie pozwalające na zachowanie pęcherza moczowego (bladder-preserving combined-modality therapy — CMT) u chorych na raka pęcherza moczowego naciekającego błonę mięśniową (MIBC), pozostawiając cystektomię jako leczenie ratunkowe. Wykonano analizę długotrwałych wyników leczenia chorych na MIBC, włączonych do wielu badań.

Chorzy i metody. 468 chorych na MIBC włączono do 6 badań RTOG oceniających zachowanie pęcherza moczowego, w tym do 5 badań II fazy (RTOG 8802, 9506, 9706, 9906 i 0233) oraz jednego badania III fazy (RTOG 8903). Czas całkowitego przeżycia (OS) oszacowano metodą Kaplana-Meiera, a czas do progresji (DSS), czas do miejscowego nawrotu z naciekaniem i bez naciekania błony mięśniowej (LF) oraz do przerzutów odległych (DM) oszacowano metodą kumulacji zdarzeń.

Wyniki. Mediana wieku wyniosła 66 lat (zakres 34 do 93 lat), udział nowotworów w stopniu T2 wyniósł 61%, T3 — 35%, a T4a — 4%. Udział całkowitych odpowiedzi po CMT wyniósł 69%. Po medianie czasu obserwacji 4,3 roku wszystkich chorych oraz 7,8 roku wśród żyjących chorych (n = 205) udziały 5- i 10-letnich OS wyniosły odpowiednio 57% i 36%, a 5- i 10-letnie udziały DSS — odpowiednio 71% i 65%. Udziały 5- i 10-letnich LF z naciekaniem błony mięśniowej, LF bez naciekania błony mięśniowej oraz DM wyniosły odpowiednio 13% i 14%, 31% i 36% oraz 31% i 35%.

Wnioski. Analiza wieloośrodkowych prospektywnych badań RTOG oceniających możliwość zachowania pęcherza moczowego wykazała długotrwały DSS porównywalny z wynikami po natychmiastowej cystektomii u chorych na MIBC w podobnym stopniu zaawansowania. Ze względu na małą liczbę późnych nawrotów po długim czasie obserwacji, CMT może stanowić alternatywę dla radykalnej cystektomii, szczególnie u starszych chorych, niekwalifikujących się do zabiegu operacyjnego.

Surveillance for stage I nonseminoma testicular cancer: outcomes and long-term follow-up in a population-based cohort

Daugaard G, Gundgaard MG, Mortensen MS i wsp.

J Clin Oncol 2014; 32: 3817–3823

Cel. Wyniki leczenia chorych na nienasieniaka (NSGCC) w I stopniu zaawansowania, poddanych obserwacji.

Chorzy i metody. Od 1 stycznia 1984 do 31 grudnia 2007 roku poddano obserwacji 1226 chorych na NSGCC w I stopniu zaawansowania, w tym chorych wysokiego ryzyka z naciekaniem naczyń.

Wyniki. Udział nawrotów po wyłącznym usunięciu jądra wyniósł w czasie 5 lat 30,6%. Obecność naciekania naczyń w połączeniu z obecnością komponentu raka zarodkowego oraz naciekaniem sieci jądra w grupie z pierwotnym nowotworem jądra wiązała się z ryzykiem nawrotu 50%. Udział nawrotów w grupie bez czynników ryzyka wyniósł 12%. 80% nawrotów wystąpiło w ciągu pierwszego roku po usunięciu jądra. Mediana czasu do nawrotu wyniosła 5 miesięcy (zakres 1 do 308 miesięcy). Wczesne nawroty były rozpoznawane na podstawie wzrostu stężenia markerów, a późne — w tomografii komputerowej. Udział nawrotów po 5 latach wyniósł 0,5% w całej grupie chorych oraz 1,6% wśród chorych z nawrotem. Większość nawrotów (94,4%) wystąpiła w grupie o korzystnym rokowaniu wg klasyfikacji International Germ Cell Cancer Collaborative Group. Udział 15-letnich przeżyć związanych z chorobą wyniósł 99,1%.

Wnioski. Obserwacja chorych na NSGCC w I stopniu zaawansowania jest bezpiecznym postępowaniem z doskonałym udziałem wyleczeń oraz niewielkim zakresem leczenia pomimo wysokiego udziału nawrotów w małej grupie chorych. Zalecanym sposobem postępowania w grupie chorych na NSGCC w I stopniu zaawansowania powinna być obserwacja, z natychmiastowym leczeniem w chwili nawrotu. Wskazano czynniki ryzyka, które mogą być pomocne w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu leczenia zależnie od ryzyka nawrotu.

Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 4-year interim follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study

Skinner SR, Szarewski A, Romanowski B i wsp.

Lancet 2014; 384: 2213–2227

Aczkolwiek główną grupą, która może być profilaktycznie zaszczepiona przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) są młode dziewczęta, dorosłe kobiety, pozostające w ryzyku zachorowania na raka szyjki macicy, mogą być również poddane szczepieniu. Przedstawiono wyniki planowej analizy przeprowadzonej w trakcie trwającego badania VIVIANE, którego celem jest ocena skuteczności, bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki przeciw HPV 16/18 połączonej z AS04 u dorosłych kobiet.

Metody. W międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy zdrowe kobiety powyżej 25 lat przydzielano losowo do szczepionki HPV 16/18 lub do grupy kontrolnej (1:1), uwzględniając region, wiek, wyjściowy stan HPV DNA, stan HPV 16/18 w osoczu oraz badanie cytologiczne. Około 45% kobiet było w wieku 26–35 oraz 36–45 lat, a 10% w wieku powyżej 46 lat. Blisko 15% kobiet w każdej stratyfikowanej grupie wiekowej mogło mieć w wywiadzie zakażenie HPV lub chorobę. Pierwotnym punktem końcowej oceny była skuteczność szczepionki przeciw występowaniu przetrwałego 6-miesięcznego zakażenia lub śródnabłonkowego nowotworu szyjki macicy w stopniu G1 lub wyższym (CIN1+), związanymi z HPV 16/18. Pierwotna analiza oceniająca skuteczność została wykonana w grupie leczonej zgodnie z protokołem, do której włączono kobiety, które otrzymały wszystkie 3 dawki szczepionki lub placebo, miały ujemne lub niskiego stopnia badanie cytologiczne w chwili włączenia do leczenia i nie miały w wywiadzie choroby związanej z HPV. Wtórne analizy obejmowały skuteczność szczepionki przeciw innym, nieobjętym szczepionką, onkogennym typom HPV. Średnia czasu obserwacji wyniosła 40,3 miesięcy. Badanie zarejestrowano w ClinicalTrials.gov pod numerem NCT00294047.

Wyniki. Pierwszą uczestniczkę włączono do badania 16 lutego 2006, a ostatnia wizyta w badaniu odbyła się 10 grudnia 2010; do badania włączono 5752 kobiet (2881 w grupie szczepionej, 2871 w grupie kontrolnej), a 4505 do grupy leczonej zgodnie z protokołem, w której oceniano skuteczność (2264 w grupie szczepionej, 2241 w grupie kontrolnej). Skuteczność szczepionki w zapobieganiu związanego z HPV 16/18 6-miesięcznego przetrwałego zakażenia lub CIN1+ była znamienna we wszystkich połączonych grupach wiekowych (81,1%, 97,7% CI 52,1–94,0), w grupie 26–35 lat (83,5%, 45,0–96,8) oraz w grupie 36–45 lat (77,2%, 2,8–96,9); nie stwierdzono takich przypadków u kobiet powyżej 45. roku życia. Skuteczność szczepionki przeciw występowaniu atypowych komórek płaskiego nabłonka o nieznanym znaczeniu lub bardziej zaawansowanych zmian związanych z HPV 16/18 była również znamienna. Stwierdzono również znamienną krzyżową ochronę przeciw przetrwałemu 6-miesięcznemu zakażeniu wirusem HPV 31 (79,1%, 97,7% CI 27,6–95,9) oraz HPV 45 (76,9%, 18,5–95,6]). Poważne działania niepożądane wystąpiły u 285 spośród 2881 kobiet (10%) w grupie szczepionej oraz u 267 spośród 2971 (9%) w grupie kontrolnej; odpowiednio 5 (< 1%) i 8 (< 1%) spośród nich uznano za związane ze szczepieniem.

Wnioski. Szczepionka przeciw HPV 16/18 jest skuteczna u kobiet powyżej 25. roku życia w zapobieganiu zakażeniom i nieprawidłowościom w obrębie szyjki macicy związanym z typami HPV objętymi szczepionką oraz zakażeniem typami 31 i 45.

Opracowali:

Dr n. med. Anna Kowalczyk

Dr n. med. Ewa Szutowicz-Zielińska

Lek. med. Anna Wrona

Dr n. med. Krzysztof Konopa