Artykuł przeglądowy • Review article

Czy jest miejsce dla radioterapii w leczeniu kłykcin olbrzymich — przegląd piśmiennictwa

Grzegorz Woźniak1, Grzegorz Głowacki2, Leszek Miszczyk3, Wioletta Miśta4

Wstęp

Kłykciny kończyste olbrzymie (Guz Buschke-Loewensteina) okolic odbytu i narządów płciowych nie są częstym schorzeniem, niemniej, wykazując naciekający wzrost, niszczą i deformują zajęte narządy. Chociaż podstawowym leczeniem tej choroby jest leczenie chirurgiczne, w wielu przypadkach jest niemożliwe do przeprowadzenia. Radioterapia, będąca w istocie leczeniem oszczędzającym, może dać szanse na trwałe wyleczenie i dobry efekt funkcjonalny.

Charakterystyka guza

Kłykciny olbrzymie (Guz Buschke-Loewensteina), opisane po raz pierwszy w 1925 r., powstają wskutek zezłośliwienia kłykcin kończystych [1]. Z uwagi na podobną histopatologię i przebieg kliniczny guz ten stanowi stadium przejściowe między kłykciami kończystymi a rakiem brodawkowatym, aczkolwiek zgodnie z klasyfikacją WHO zaliczane są one do nowotworów brzegu odbytu [2, 3]. Guz wykazuje miejscowy, ekspansywny wzrost, niszcząc głębsze tkanki, ale rzadko daje przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych i przerzuty odległe, co zwykle wiąże się z transformacją do raka inwazyjnego. Jest to choroba dorosłych, choć opisano przypadek guza u 12-letniej dziewczynki [4]. Trzykrotnie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet, średnia wieku chorych to 44 lata [5]. W większości przypadków zmiany u mężczyzn dotyczą prącia (81–94%), okolice odbytu są zajęte u 10–17%. U kobiet zmiany najczęściej (w 90%) dotyczą sromu [6].

Czynnikiem etiologicznym jest infekcja wirusem HPV typu 6 i 11, rzadziej 16 i 18, 54 [2]. Zakażenie wirusem HIV, zachowania homoseksualne, immunosupresja oraz choroby obniżające odporność, takie jak cukrzyca czy przewlekły alkoholizm, są powszechnie uważane za czynniki ryzyka zachorowania [2, 7]. Badania wykazały, iż do zezłośliwienia łagodnych kłykcin kończystych dochodzi w 30–52% przypadków, średnio w ciagu 5 lat [8, 9]. Metcalf i wsp. sugerują, że malignizacji sprzyja homoseksualizm, immunosupresja i lokalizacja kłykcin powyżej linii grzebieniastej [10].

Metody leczenia

Zabieg operacyjny jest zasadniczym leczeniem kłykcin olbrzymich. Guzy tego typu stanowią jednak trudny problem chirurgiczny z uwagi na rozmiary i okolice zajęte. Ich wycięcie powoduje zwykle duże ubytki skórne i rany, które trudno się goją i powodują trwałe dysfunkcje odbytu. Co więcej, w 50% przypadków dochodzi do nawrotów miejscowych [8].

Miejscowe leki: podofiline lub kwas dwu- lub trójchlorooctowy można zastosować w przypadku małych zmian, jednak leczenie takie w przypadku kłykcin olbrzymich ma niewielką skuteczność z uwagi na powierzchowne działanie leku. Również miejscowe leczenie chemioterapeutykiem (5-fluorouracyl) charakteryzuje się małą skutecznością [11].

Rola samodzielnej uzupełniającej chemioterapii nie jest jasna. Opisano pojedynczy przypadek wielolekowej adiuwantowej chemioterapii, jednak brak jest innych doniesień potwierdzających skuteczność takiego postępowania [12].

Obiecujące wyniki uzyskano, stosując immunoterapię z użyciem szczepionek lub interferonu [13, 14], nie jest to jednak terapia szeroko stosowana.

Rola radioterapii

Leczenie promieniami nie jest obecnie traktowane jako postępowanie rutynowe. Z uwagi na rzadkość schorzenia i słabo udokumentowaną rolę radioterapii w tej chorobie nie ma jednoznacznych wytycznych zarówno co do dawek radioterapii, jak i schematu i sekwencji leczenia. Co więcej, ze względu na możliwość transformacji anaplastycznej guza w raka inwazyjnego i powstanie przerzutów odległych niektórzy autorzy poddają w wątpliwość zastosowanie radioterapii [15, 16].

Radioterapię w przypadku kłykcin olbrzymich można rozważać w kilku przypadkach. Samodzielna radioterapia jest rzadko używana; jest ona zwykle stosowana jako leczenie pierwotne, gdy wycięcie guza nie jest możliwe lub w przypadku nawrotów. Radioterapia adiuwantowa może być rozważana jako uzupełnienie zabiegu w przypadku niekompletnego wycięcia [17, 18].

Zadowalające wyniki radiochemioterapii w leczeniu raka płaskonabłonkowego odbytu zarówno w zakresie wyleczeń miejscowych, jak i zachowania funkcji czynnościowych odbytu, zachęciły do zastosowania takiego leczenia w kłykcinach olbrzymich [19–21], niemniej brak jest wyraźnych wytycznych co do schematu i dawek.

Najczęściej spotykane schematy chemioterapii są analogiczne do używanych w leczeniu skojarzonym raka odbytu. Są to zwykle schematy dwulekowe 5-fluorouracyl (5FU) + mitomycyna C (MitC) lub 5-fluorouracyl + cisplatyna (DDP) [17, 18, 22, 23]. Autorzy podający wspomniane schematy chemioterapii nie odnotowali istotnych powikłań, jednak częste w tych guzach przetoki i szczeliny, powikłane ropniami i zlewną martwicą, przy immunosupresji w trakcie chemioterapii mogą być źródłem powikłań septycznych. Stąd Tytherleigh i wsp. zastosowali zredukowaną dawkę leków z uwagi na ryzyko powikłań infekcyjnych [23]. Część autorów zaobserwowała także u pacjentów istotnego stopnia niedokrwistość [7, 11]. Obecność dużej masy nowotworu, powodując toksemię, działającą supresyjnie na hematopoezę, nasila niedokrwistość spowodowaną głównie krwawieniami z nacieku. Może to więc być kolejnym ograniczeniem do stosowania agresywnej chemioterapii Stopień anemizacji, rozległość nacieku nowotworowego, zły stan ogólny pacjenta i ryzyko powikłań bakteryjnych decydują często o rezygnacji ze schematu z mitomycyną C lub cisplatyną i o podaniu mniej agresywnej chemioterapii w oparciu o 5Fu+ LV (leukovorin). Z drugiej strony całkowita rezygnacja z chemioterapii nie musi oznaczać gorszych efektów leczenia. Sobrado i wsp. stosowali samodzielną RT bez chemioterapeutyku, uzyskując wielomiesięczną całkowitą regresję [24].

Dawka całkowita i frakcyjna radioterapii nie jest również jednoznacznie ustalona. Najczęściej stosowana jest dawka 45 Gy [22, 24]. Schemat leczenia podobny do leczenia raka odbytu w leczeniu kłykcin opisał Tytherleigh i wsp., którzy skojarzyli DDP i 5FU z radioterapią podawaną w dwóch etapach. Zarówno dawki, jak i obszary były zdefiniowane podobnie jak w leczeniu raka odbytu [23]. W obu opisywanych przypadkach uzyskano regresję guza i zastosowano leczenia chirurgiczne jako ratunkowe na przetrwałe zmiany. W jednym przypadku doszło do kolejnej wznowy, i pacjent zmarł. Indinnimeo i wsp. zastosowali również podwyższenie dawki (boost) u 3 opisywanych pacjentów. W tym przypadku było stosowane leczenia dwuetapowe z napromienianiem całej miednicy oraz chemioterapią (5Fu + mitC). Tolerancja leczenia była dobra, a w materiale pooperacyjnym po planowych wycięciach nie stwierdzano cech raka i kłykcin [18].

Biorąc jednak pod uwagę fakt niewielkiego ryzyka przerzutowania do węzłów chłonnych, dyskusyjna wydaje się kwestia dwuetapowego leczenia i konieczności radioterapii elektywnej regionalnych węzłów chłonnych. W przypadku braku cech inwazyjnego raka uzasadnione jest ograniczenie pola napromieniania do obszaru guza z marginesem i leczenie jednoetapowe szczególnie w przypadku dużego nacieku, którego pole leczenia obejmuje również spływ chłonny.

Hyacynte i wsp. zastosowali dawkę całkowitą 46,8 frakcjonowaną po 1,8 Gy w połączeniu z dwulekową chemioterapią (5Fu + mitC) jako leczenie przedoperacyjne, uzyskując całkowitą regresję guza w histopatologicznym badaniu pooperacyjnym [25]. Podobny schemat wcześniej zastosował Butler z takim samym efektem [26].

Część autorów stosowała pooperacyjne napromienianie. Bjorck opisał przypadek chorego leczonego pooperacyjną RT z ChT, z 4-letnim okresem obserwacji bez cech nawrotu [27], w przeciwieństwie do Chu i wsp., którzy przeanalizowali 42 przypadki z literatury i odnotowali chorego leczonego podobnie, u którego doszło do nawrotu po 8 miesiącach [8].

Dawka całkowita 45 Gy, spotykana najczęściej w literaturze, wydaje się niska jak na radykalną radioterapię raka płaskonabłonkowego z grupy brodawkowatych. Zwykle w przypadku raka inwazyjnego odbytu stosuje się dawki powyżej 50 Gy. Niemniej dane dotyczące wyników leczenia raka płaskonabłonkowego powstającego na tle infekcji wirusem HPV w innych lokalizacjach (np. w regionie głowy i szyi) wskazują, że te nowotwory są bardziej promieniowarażliwe i rokują lepiej [28]. W związku z tym zastosowane dawki poniżej 50 Gy wydają się wystarczające, tym bardziej, że zwykle napromienianie kojarzy się z chemioterapeutykami, które mają działanie promieniouczulające.

Nie ma jednoznacznych doniesień co do minimalnej skutecznej dawki całkowitej. Jedyna sugestia wynika z pracy Radovanovica i wsp., którzy opisali przypadek nawrotowego guza leczonego radiochemioterapią. Zastosowano tam dawkę 25 Gy/5 dfx wraz z 4 cyklami cisplatyny i 5Fu, a w efekcie leczenia doszło do progresji guza [17]. Sugeruje to, że dawka stosowana typowo jako przedoperacyjna w raku odbytnicy jest zbyt mała przy raku płaskonabłonkowym odbytu, nawet w skojarzeniu z chemioterapią.

W literaturze brak jest jednoznacznych danych co do postępowania chirurgicznego po radykalnej radiochemioterapii. W części cytowanych prac radioterapia była leczeniem neoadiuwantowym, po którym chorzy poddawani byli planowej operacji [18, 22, 23, 25, 26]. W innych przypadkach leczenie chirurgiczne było leczeniem ratunkowym po niewyleczeniu lub nawrocie [8, 23]. Również zakres zabiegu nie jest ostatecznie określony: częściej opisywano miejscowe wycięcie, natomiast brzuszno-kroczowe resekcje stosowano w bardziej zaawansowanych przypadkach.

Podsumowanie

Podsumowując dane z literatury można stwierdzić, że samodzielne leczenie chirurgiczne w przypadku zaawansowanych olbrzymich kłykcin kończystych nie daje zadowalających wyników. Podzielamy opinie części cytowanych autorów, że w takich przypadkach radiochemioterapia radykalna do dawki nie mniejszej niż 45 Gy z zastosowaniem wielolekowej chemioterapii (z mitomycyną C lub cisplatyną) i z ewentualnym następowym miejscowym wycięciem zmian przetrwałych jest dobrą opcją leczenia, dającą choremu szansę na wielomiesięczny okres wolny od choroby i zadowalający efekt funkcjonalny. Rola radioterapii pozostaje więc dwojaka w zależności od efektu: jako terapia indukcyjna, umożliwiająca następowe leczenie operacyjne, lub w przypadku braku możliwości zabiegu chirurgicznego — jako samodzielne leczenie, również paliatywne.

Konflikt interesów: nie zgłoszono

Dr n. med. Grzegorz Woźniak

Zakład Radioterapii

Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

Oddział w Gliwicach

ul. Wybrzeże AK 15, 44–100 Gliwice

e-mail: gwozniak@wp.eu

Otrzymano: 13 listopada 2014 r.

Przyjęto do druku: 18 stycznia 2015 r.

Piśmiennictwo

1. Buschke A, Loewenstein L. Uber carcinomahnliche condylomata acuminata des penis. Klin Wochenschr 1925; 4; 1726–1728.

2. Kołodziejczak M, Nasierowska-Guttmejer A, Sudoł-Szopińska I i wsp. Guz Buschke-Lowensteina — trudny problem interdyscyplinarny. Postępy Nauk Medycznych 2013; 8: 577–580

3. Asato, Y. Taira, K. Yamamoto Y i wsp. Detection of human papillomavirus type 11 in a case of Buschke-Löwenstein tumor. Eur J Dermatol 2008; 18: 329–331.

4. Ambriz-González G, Escobedo-Zavala LC, Carrillo de la Mora F i wsp. Buschke-Löwenstein tumor in childhood: a case report. J Pediatr Surg 2005; 40: e25–27.

5. Trombetta LJ, Place RJ. Giant condyloma acuminatum of the anorectum: trends in epidemiology and management: report of a case and review of the literature. Dis Colon Rectum 2001; 44: 1878–1886.

6. El Mejjad A, Dakir M, Tahiri M i wsp. Le condylome acuminé géant-tumeur de Buschke-Loewenstein (à propos de 3 cas). Prog Urol 2003; 13: 513–517.

7. Braga JC, Nadal SR, Stiepcich M i wsp. Buschke-Loewenstein tumor: identification of HPV type 6 and 11. An Bras Dermatol 2012; 87: 131–134.

8. Chu QD, Vezeridis MP, Libbey NP i wsp. Giant condyloma acuminatum (Buschke-Löwenstein tumor) of the anorectal and perianal regions. Analysis of 42 cases. Dis Colon Rectum 1994; 37: 950–957.

9. Creasman C, Haas PA, Fox TA Jr i wsp. Malignant transformation of anorectal giant condyloma acuminatum (Buschke-Löwenstein tumor). Dis Colon Rectum 1989; 32: 481–487.

10. Metcalf AM, Dean T. Risk of dysplasia in anal condyloma. Surgery 1995; 118: 724–726.

11. Renzi A, Giordano P, Renzi G i wsp. Buschke-Lowenstein tumor successful treatment by surgical excision alone: a case report. Surg Innov 2006; 13: 69–72.

12. Ilkay AK, Chodak GW, Vogelzang NJ i wsp. Buschke-Lowenstein tumor: therapeutic options including systemic chemotherapy. Urology 1993; 42: 599–602.

13. Wiltz OH, Torregrosa M, Wiltz O. Autogenous vaccine: the best therapy for perianal condyloma acuminata? Dis Colon Rectum 1995; 38: 838–841.

14. Geusau A, Heinz-Peer G, Volc-Platzer B i wsp. Regression of deeply infiltrating giant condyloma (Buschke-Löwenstein tumor) following long-term intralesional interferon alfa therapy. Arch Dermatol 2000; 136: 707–710.

15. Fukunaga M, Yokoi K, Miyazawa Y i wsp. Penile verrucous carcinoma with anaplastic transformation following radiotherapy. A case report with human papillomavirus typing and flow cytometric DNA studies. Am J Surg Pathol 1994; 18: 501–505.

16. Edström S, Johansson SL, Lindström J i wsp.Verrucous squamous cell carcinoma of the larynx: evidence for increased metastatic potential after irradiation. Otolaryngol Head Neck Surg 1987; 97: 381–384.

17. Radovanovic Z, Radovanovic D, Semnic R i wsp. Highly aggressive Buschke-löwenstein tumor of the perineal region with fatal outcome. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2012; 78: 648–650.

18. Indinnimeo M, Impagnatiello A, D’Ettorre G i wsp. Buschke-Löwenstein tumor with squamous cell carcinoma treated with chemo-radiation therapy and local surgical excision: report of three cases. World J Surg Oncol 2013; 11: 231.

19. Nigro ND, Vaitkevicius VK, Considine B Jr. Combined therapy for cancer of the anal canal: a preliminary report. Dis Colon Rectum 1974; 17: 354–356.

20. James RD, Glynne-Jones R, Meadows HM i wsp. Mitomycin or cisplatin chemoradiation with or without maintenance chemotherapy for treatment of squamous-cell carcinoma of the anus (ACT II): a randomised, phase 3, open-label, 2 × 2 factorial trial. Lancet Oncol 2013; 14: 516–524.

21. Cummings BJ, Keane TJ, O’Sullivan B i wsp. Epidermoid anal cancer: treatment by radiation alone or by radiation and 5-fluorouracil with and without mitomycin C. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 1115–1125.

22. Ahsaini M, Tahiri Y, Tazi MF i wsp. Verrucous carcinoma arising in an extended giant condyloma acuminatum (Buschke-Löwenstein tumor): a case report and review of the literature. J Med Case Rep 2013; 7: 273.

23. Tytherleigh MG, Birtle AJ, Cohen CE i wsp. Combined surgery and chemoradiation as a treatment for the Buschke-Löwenstein tumour. Surgeon 2006; 4: 378–383.

24. Sobrado CW, Mester M, Nadalin W i wsp. Radiation-induced total regression of a highly recurrent giant perianal condyloma: report of case. Dis Colon Rectum 2000; 43: 257–260.

25. Hyacinthe M, Karl R, Coppola D i wsp. Squamous-cell carcinoma of the pelvis in a giant condyloma acuminatum: use of neoadjuvant chemoradiation and surgical resection: report of a case. Dis Colon Rectum 1998; 41: 1450–1453.

26. Butler TW, Gefter J, Kleto D i wsp. Squamous-cell carcinoma of the anus in condyloma acuminatum. Successful treatment with preoperative chemotherapy and radiation. Dis Colon Rectum 1987; 30: 293–295.

27. Björck M, Athlin L, Lundskog B. Giant condyloma acuminatum (Buschke-Loewenstein tumour) of the anorectum with malignant transformation. Eur J Surg 1995; 161: 691–694.

28. Fakhry C, Westra WH, Li S i wsp. Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 261–269.

1 Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

2 Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

3 Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

4 Zakład Radioterapii, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach