Wprowadzenie

W ostatnich latach odstąpiono od stosowania znanego wcześniej pojęcia „zespół metaboliczny”. Do koncepcji tej i jej nowego ujęcia w praktyce klinicznej powrócono jednak w stanowisku dziewięciu polskich towarzystw i sekcji towarzystw naukowych [1]. W pracy Zespół metaboliczny — nowa definicja i postępowanie w praktyce autorzy wysunęli wiele argumentów potwierdzających konieczność wyodrębniania takiej jednostki [1].

Przedstawiono również nową definicję podkreślającą patofizjologiczny związek pomiędzy otyłością a jej następstwami:

W prezentowanym komentarzu autorzy odnieśli się do tych argumentów, zaproponowali również sposoby dobierania terapii hipotensyjnej u chorych z zespołem metabolicznym.

Zespół metaboliczny — czy warto wracać do tej koncepcji?

Oponenci koncepcji zespołu metabolicznego podkreślali, że nie jest uzasadnione wyodrębnianie jeszcze jednej jednostki chorobowej, zwłaszcza że rozpoznanie zespołu metabolicznego nie wiązało się z wyższym ryzykiem sercowo-naczyniowym niż ryzyko wynikające z wpływu jego poszczególnych składowych. Z tego powodu nowa koncepcja zespołu metabolicznego, przedstawiona w komentowanym stanowisku, zwraca uwagę na zespół metaboliczny nie jako na nową jednostkę chorobową, ale na fakt częstego współistnienia wielu czynników ryzyka sercowo-naczyniowego będących następstwem otyłości. Autorzy zwracają też uwagę na fakt, że współistnienie tych silnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego pociąga za sobą klasyfikowanie chorego z zespołem metabolicznym do grupy co najmniej wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego [1]. Ponadto u pacjenta, u którego stwierdza się otyłość, konieczna jest ocena w kierunku pozostałych składowych zespołu metabolicznego, a postępowanie obejmuje modyfikację stylu życia i oddziaływanie farmakologiczne na cztery podstawowe składowe zespołu metabolicznego — otyłość, podwyższone ciśnienie tętnicze, stan przedcukrzycowy/cukrzycę oraz zaburzenia lipidowe (aterogenna dyslipidemia). Oddziaływanie na wszystkie składowe jednocześnie zapewnia bowiem maksymalne zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Powrót do koncepcji zespołu metabolicznego należy zatem traktować jako nową jego odsłonę — zwrócenie uwagi na częste współistnienie jego składowych i konieczność intensywnej terapii niefarmakologicznej i farmakologicznej.

Czy otyłość jest przyczyną nadciśnienia tętniczego?

Centralne miejsce w definicji zespołu metabolicznego zajmuje otyłość, zwłaszcza otyłość brzuszna. Autorzy prezentowanego stanowiska definiują ją jako przyczynę nadciśnienia tętniczego. Czy tak jest w rzeczywistości? Czy jest to tylko koincydencja? W 1965 roku Sir Austin Bradford Hill, angielski epidemiolog, ustalił to, co obecnie znane jest jako kryteria przyczynowości Hilla [2, 3]. W celu stwierdzenia, czy otyłość jest przyczyną nadciśnienia tętniczego, należy prześledzić, czy związek ten spełnia kryteria Hilla:

Jakie są podstawowe zasady leczenia nadciśnienia tętniczego u pacjentów z zespołem metabolicznym?

Warunkiem sine qua non rozpoznania zespołu metabolicznego jest obecność otyłości. Ponadto u chorego występują zaburzenia metaboliczne — zaburzenia gospodarki węglowodanowej i/lub gospodarki lipidowej. Determinuje to leczenie nadciśnienia tętniczego w tej grupie chorych [1]. Zgodnie z zaleceniami należy więc:

Rycina 1. Zespół metaboliczny — nowa definicja i postępowanie w praktyce. Schemat postępowania w nadciśnieniu tętniczym [1]. *Kolejne kroki w przypadku nieuzyskania celu terapii w kroku poprzednim. *****U osób powyżej 70. rż . < 140/90 mm Hg w pomiarach gabinetowych i < 135/85 mm Hg w pomiarach domowych. ACE-I (angiotensin-converting enzyme inhibitor) — inhibitor konwertazy angiotensyny; ARB (angiotensin receptor blocker) — sartan; CCB (calcium channel blocker) — antagonista wapnia; diuretyk — diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny; RR — ciśnienie tętnicze

Leczenie nadciśnienia tętniczego w zespole metabolicznym — postępowanie oparte na prostych krokach

Poniżej na przykładzie skojarzeń opartych na peryndoprylu przedstawiono możliwości prostej terapii u pacjentów z zespołem metabolicznym, uwzględniającej nie tylko mechanizmy patofizjologiczne rozwoju nadciśnienia tętniczego, skuteczność stosowanych leków, ale również brak niekorzystnego wpływu na profil metaboliczny i korzystny oddziaływanie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego.

Krok 1. — leczenie skojarzone dwoma lekami

W stanowisku dotyczącym postępowania w zespole metabolicznym zalecono, by terapię nadciśnienia tętniczego rozpocząć od skojarzenia leku hamującego układ renina–angiotensyna i antagonisty wapnia lub diuretyku (preferowany jest preparat złożony) [1]. Wybór skojarzenia peryndoprylu i indapamidu nie tylko spełnia to zalecenie, ale także spełnia dodatkowe wymagania w odniesieniu do optymalnej terapii hipotensyjnej u pacjentów z zespołem metabolicznym. Ważne jest również, że takie skojarzenie wpisuje się w mechanizm patogenezy rozwoju nadciśnienia tętniczego u osób z otyłością i zespołem metabolicznym — zwiększona aktywność układu renina–angiotensyna hamowana jest przez inhibitor konwertazy angiotensyny (peryndopryl), natomiast diuretyk tiazydopodobny (indapamid) oddziałuje na zwiększoną w otyłości wolemię i sodowrażliwość ciśnienia tętniczego [1, 4, 5].

Skuteczność hipotensyjna u pacjentów z otyłością

W badaniach z zastosowaniem skojarzenia peryndoprylu i indapamidu wykazano istotny, proporcjonalny do wartości wyjściowych, efekt hipotensyjny — analiza czterech badań klinicznych obejmująca 16 763 chorych [12] — oraz skuteczność w różnych grupach chorych (w wieku podeszłym, u chorych z cukrzycą lub z chorobą otyłościową — ryc. 2) [13].

Rycina 2. Skuteczność hipotensyjna peryndoprylu (10 mg) i indapamidu (2,5 mg) w zależności od masy ciała (BMI, body mass index). Opracowano na podstawie [13]

Brak niekorzystnego wpływu na profil metaboliczny

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodbne są zróżnicowana grupą leków nie tylko w odniesieniu do czasu działania i długości trwania efektu hipotensyjnego, ale również w odniesieniu do wpływu na metabolizm glukozy. W wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 roku podkreślono, że diuretyki tiazydopodbne (indapamid, chlortalidon) są preferowanymi preparatami wśród grupy diuretyków. Wynika to z większej liczby dowodów potwierdzających korzyści w zakresie zabiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowy oraz unikaniem nasilenia zaburzeń metabolicznych [14]. Dowodem są wyniki badania ADVANCE, w którym zastosowanie skojarzenia peryndoprylu i indapamidu wiązało się nie tylko z brakiem niekorzystnego wpływu na parametry metabolizmu glukozy (badaniem objęto chorych z cukrzycą), ale również z istotnym zmniejszeniem powikłań sercowo-naczyniowych będących następstwem nie tylko podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego, ale także cukrzycy, — między innymi zdarzeń wieńcowych o 14%, zdarzeń nerkowych o 21% i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny o 14% [15]. W odniesieniu do profilu metabolicznego warto odnotować również interesującą analizę badań z zastosowaniem peryndoprylu i indapamidu, w której wykazano, że terapia z wykorzystaniem tego skojarzenia nie wpływa na stężenie potasu, kwasu moczowego i glukozy w osoczu, a także na parametry lipidogramu [16].

Zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego

Jak wspomniano powyżej, pacjenci z zespołem metabolicznym klasyfikowani są jako osoby z co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Z tego powodu w tej grupie chorych istotne jest odniesienie się do zaleceń PTNT z 2019 roku, które wskazują na fakt, że „że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, zwłaszcza z powodu współistniejących powikłań sercowych, inhibitory konwertazy angiotensyny powinny być preferowane względem sartanów”. W tym kontekście dodatkową przesłanką do terapii z zastosowaniem inhibitorów konwertazy angiotensyny u pacjentów z otyłością jest fakt, że w porównaniu z innymi grupami leków im większa wartość BMI, tym większa korzyść z zastosowania tej grupy leków w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego [17].

Omawiając wpływ skojarzenia inhibitora konwertazy angiotensyny i diuretyku tiazydopodobnego na przykładzie peryndoprylu i indapamidu na ryzyko sercowo-naczyniowe, warto przytoczyć wyniki badania PROGRESS. Do trwającego 4 lata badania włączono 6105 osób, zarówno chorych na nadciśnienie tętnicze, jak i pacjentów z prawidłowym ciśnieniem krwi po przebytym udarze mózgu. Podstawowym lekiem był peryndopryl, u części pacjentów dołączano do niego indapamid. W grupie leczonej aktywnie stwierdzono znamienne zmniejszenie częstości występowania ponownego udaru o 28%, które było podobne zarówno u osób z podwyższonym, jak i prawidłowym ciśnieniem krwi. W grupie leczonej aktywnie wykazano również istotne zmniejszenie częstości poważnych zdarzeń naczyniowych. Szczególnie korzystny efekt obserwowano u części chorych, u których uzyskano większe obniżenie ciśnienia tętniczego, czyli w grupie leczonej peryndoprylem i indapamidem. W grupie otrzymującej aktywne leczenie uzyskano również zmniejszenie częstości występowania demencji o 34% i poprawę funkcji poznawczych [18]. Warto odnotować, że korzyści z zastosowania peryndoprylu i indapamidu były porównywalne u osób z prawidłową masą ciała i otyłością — wskazuje to, że chorzy z zespołem metabolicznym odnoszą również korzyści z zastosowania tego połączenia w odniesieniu do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego (ryc. 3) [19].

Rycina 3. Analiza wyników badania PROGRESS. Korzyści z zastosowania skojarzenia peryndoprylu i indapamidu w zależności od wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) [19]

Krok 2. — leczenie skojarzone trzema lekami

Autorzy stanowiska dotyczącego postępowania w zespole metabolicznym stwierdzili, że w sytuacji, gdy po 6–8 tygodniach od rozpoczęcia terapii nie uzyskuje się wartości docelowych ciśnienia tętniczego, należy dołączyć trzeci lek hipotensyjny i zastosować między innymi skojarzenie inhibitora konwertazy angiotensyny z dihydropirydynowym antagonistą wapnia i diuretykiem tiazydopodobnym z preferencją preparatu złożonego. Biorąc pod uwagę to zalecenie, zastosowanie skojarzenia opartego na peryndoprylu, indapamidzie i amlodypinie może zostać wykorzystane w drugim kroku terapii w przypadku nieskuteczności kroku pierwszego (niezależnie od wybranych w tym kroku leków), zwłaszcza u chorych z zespołem metabolicznym i/lub otyłością. W obowiązujących wytycznych podkreśla się konieczność stosowania długodziałających leków, zapewniających 24-godzinną kontrolę ciśnienia tętniczego, w celu uzyskania nowych, niższych wartości docelowych ciśnienia (< 130/80 mm Hg u osób do 65. roku życia), co jest szczególnie ważne w populacji chorych z zespołem metabolicznym (charakteryzujących się co najmniej wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym).

Powyższe potwierdzają wyniki badania PIANIST, którym objęto 4731 chorych na nadciśnienie tętnicze, z grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, u których dotychczas stosowane leczenie hipotensyjne było nieskuteczne. W badaniu tym wykazano, że zastosowanie preparatu złożonego (peryndopryl + indapamid + amlodypina) wiąże się z istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego w pomiarach klinicznych o 28/14 mm Hg (ryc. 4). Odnotowano, że obniżenie ciśnienia tętniczego było tym bardziej wyrażone, im wyższe były wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego. Wykazano również istotne obniżenie ciśnienia tętniczego niezależnie od typu wcześniej stosowanego schematu leczenia hipotensyjnego. Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego w toku stosowania preparatu złożonego (peryndopryl + indapamid + amlodypina) potwierdzono w podgrupie, w której wykonano całodobową rejestrację ciśnienia tętniczego. Leczenie było na ogół bardzo dobrze tolerowane, a zdarzenia niepożądane wystąpiły u niewielkiego odsetka chorych [20].

Rycina 4. Badanie PIANIST. Zastosowanie preparatu złożonego — peryndopryl + indapamid + amlodypina — u chorych na nadciśnienie tętnicze dotychczas nieskutecznie leczonych. Wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego w 4-miesięcznej obserwacji. Opracowano na podstawie [20]. ACE-I (angiotensin-converting enzyme inhibitor) — inhibitor konwertazy angiotensyny; ARB (angiotensin receptor blocker) — sartan; HCTZ — hydrochlorotiazyd; RR — ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych wykazano korzyści ze stosowania połączeń lekowych inhbitora konwertazy angiotensyny (peryndoprylu) i antagonisty wapnia (amlodypiny) oraz inhibitora konwertazy angiotensyny (peryndoprylu) i diuretyku tiazydopodobnego (indapamidu). Docelowe zastosowanie połączenia tych trzech leków można zatem uznać za optymalne i zgodne z wytycznymi zarówno w odniesieniu do skuteczności hipotensyjnej, jak i w odniesieniu do wpływu na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego [21, 22].

Należy odnotować analizę wyników badania ADVANCE, którą objęto chorych stosujących w trakcie badania antagonistę wapnia. Pozwoliło to na wyodrębnienie dwóch grup chorych: stosujących oceniane leczenie (peryndopryl + indapamid) i antagonistę wapnia oraz przyjmujących placebo i antagonistę wapnia. W ten sposób możliwe było porównanie wpływu terapii skojarzonej składającej się z trzech leków hipotensyjnych ze stosowaniem samego antagonisty wapnia u chorych na cukrzycę. Stwierdzono, że stosowanie peryndoprylu, indapamidu i antagonisty wapnia w porównaniu ze leczeniem wyłącznie antagonistą wapnia wiąże się ze zmniejszeniem częstości:

Rycina 5. Analiza badania ADVANCE. Porównanie wpływu stosowania leczenia aktywnego (peryndopryl i indapamid) i antagonisty wapnia ze stosowaniem placebo z antagonistą wapnia na śmiertelność z jakichkolwiek przyczyn. Opracowano na podstawie [23]. *vs. placebo; **vs. placebo + antagonista wapnia

Krok 3. — dołączenie kolejnych leków

Autorzy stanowiska podkreślają, że u chorych leczonych z zastosowaniem opisanego powyżej skojarzenia trzech leków hipotensyjnych, w przypadku konieczności dalszej intensyfikacji leczenia, należy rozważyć dołączanie między innymi:

lub

Podsumowanie

U osób z zespołem metabolicznym, jak przedstawiono powyżej, otyłość jest jedną z głównych przyczyn rozwoju nadciśnienia tętniczego, a także trudności w jego kontroli. Autorzy komentowanego stanowiska podkreślają, że „jakkolwiek otyłość stanowi jeden z najważniejszych czynników predykcyjnych rozwoju opornego na leczenie nadciśnienia tętniczego, to w wielu badaniach wykazano, że leki hipotensyjne obniżają ciśnienie tętnicze w porównywalnym stopniu u chorujących i niechorujących na otyłość (tak jak w prezentowanym powyżej badaniu z zastosowaniem skojarzenia peryndoprylu i indapamidu — komentarz autorów). Trudności w terapii nadciśnienia tętniczego mogą wynikać ze złożonej patogenezy rozwoju nadciśnienia tętniczego i konieczności oddziaływania na jej wiele ogniw, stąd konieczność w niektórych sytuacjach stosowania w tej grupie schematów opartych na 4, 5 i większej liczbie leków hipotensyjnych.”

Niemniej jednak ważne jest budowanie terapii na solidnych fundamentach — skojarzeniach nie tylko skutecznych hipotensyjnie, ale także nieoddziałujących niekorzystnie na profil metaboliczny, o wykazanym wpływie na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Przedstawione powyżej argumenty wskazują, że zastosowanie u osób z zespołem metabolicznym w pierwszym kroku docelowo skojarzenia perydnoprylu i indapamidu (preparat złożony), a w drugim kroku docelowo skojarzenia peryndoprylu, indapamidu i amlodypiny (preparat złożony) spełnia powyższe wymogi.

Piśmiennictwo