Wstęp

Wirusowe zapalenie wątroby typu E wywołuje bezotoczkowy wirus HEV (hepatitis E virus) z rodzaju Hepevirus. Jest to wirus RNA występujący w 4 genotypach. Do zakażenia genotypami HEV-1 i HEV-2 u ludzi dochodzi najczęściej drogą pokarmową w wyniku picia zanieczyszczonej fekaliami wody na obszarach endemicznego występowania choroby (Chiny, Nepal, Indie, Afryka Północna). Na obszarach nieendemicznych wirus (genotypy HEV-3, HEV-4) zakaża również zwierzęta. Do ustroju ludzkiego przedostaje się drogą pokarmową w wyniku spożycia zakażonego mięsa. Może być też przeniesiony parenteralnie na drodze przetoczenia zakażonych składników krwi lub przeszczepienia narządów, a także z matki na dziecko. Zachorowania występują zarówno w postaci epidemicznej, jak i indywidualnej [1–5].

Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) zakażenie HEV co roku dotyka około 20 mln osób na świecie. Ocenia się, że u około 3,4 mln osób zakażonych infekcja przebiega jako objawowe ostre WZW, a u 56–70 tys. zakażonych choroba kończy się zgonem [1, 3, 4]. W większości przypadków zakażenia u osób z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym są bezobjawowe [1–3]. Stosunek zakażeń objawowych do bezobjawowych w krajach rozwijających się waha się od 1:2 do 1:13 [3].

Diagnostyka i przebieg kliniczny zakażenia HEV

Pod względem klinicznym WZW typu E wykazuje wiele podobieństw z WZW typu A. Należą do nich dwufazowy przebieg i samoograniczenie infekcji. Śmiertelność sięga 4%, ale istnieją grupy szczególnego ryzyka, gdzie jest ona znacząco większa. Należą do nich kobiety w ciąży, u których zakażenie, głównie HEV-1, może mieć piorunujący przebieg (śmiertelność do 20%), oraz pacjenci z istniejącą wcześniej chorobą wątroby bądź biorcy przeszczepu wątroby [1–5].

Rozpoznanie WZW typu E opiera się na kryteriach klinicznych i laboratoryjnych. Według zaleceń Instytutu Kocha konieczne jest stwierdzenie obecności co najmniej jednego z następujących objawów: gorączka, żółtaczka, ból brzucha i znaczny wzrost aktywności transaminaz. Zakażenie potwierdza się na drodze wykrycia materiału genetycznego wirusa (NAT) w kale, surowicy i osoczu lub pośrednio przez wykrycie przeciwciał IgM bądź znaczącego wzrostu miana IgG w dwóch kolejnych próbkach surowicy [2]. Decydujące znaczenie diagnostyczne w przypadku HEV mają badania NAT, gdyż czułość i swoistość testów serologicznych nie są optymalne i testy te są często zawodne [1–3].

Okres inkubacji wynosi 15–60 dni. Przebieg choroby jest dwufazowy i obejmuje okres zwiastunowy i żółtaczkowy [2, 3]. Pierwszy trwa krótko i charakteryzuje się między innymi bólami mięśni i stawów, złym samopoczuciem, niewysoką gorączką, nudnościami, wymiotami i bólami brzucha. Okres żółtaczkowy trwa od kilku dni do kilku tygodni. Zakażeniu mogą towarzyszyć zapalenia stawów, trzustki, nerek oraz różne zaburzenia neurologiczne. Stężenie bilirubiny wzrasta zwykle do 5–20 mg/dl, a aktywność aminotransferaz do 10–20-krotności wartości prawidłowych, ale po 1–2 miesiącach dochodzi do normalizacji wartości ALT i AST. Występuje także niedokrwistość aplastyczna, małopłytkowość i leukopenia [1–3]. Zakażenie HEV może również wywołać ostrą niewydolność wątroby [6].

U osób zakażonych HEV-1 i HEV-2 z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym nie obserwowano przewlekłego WZW Przewlekłe zakażenie, najczęściej genotypem HEV-3, niekiedy wikłane włóknieniem i marskością wątroby, stwierdzano u osób ze zmniejszoną odpornością, to znaczy biorców przeszczepów narządowych i komórek krwiotwórczych w przebiegu leczenia immunosupresyjnego, osób zakażonych HIV oraz otrzymujących chemioterapię pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego [1, 2, 5].

Już po ekspozycji, a jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych we krwi i próbkach kału zakażonych osób można wykryć wirusowe RNA. Nie jest faktem zaskakującym, że u osób z upośledzoną odpornością serokonwersja może być opóźniona, co może mieć niekorzystne implikacje diagnostyczne [2]. Wiremia u osób zakażonych HEV trwa zwykle krótko, z krótkim okresem inkubacji, po którym następuje okres objawowy. Bezobjawowa wiremia u dawców krwi jest w większości przypadków równoznaczna z przewlekłym subklinicznym zakażeniem, co stwarza możliwość przeniesienia HEV poprzez transfuzję składników krwi. Przeciwciała anty-HEV wykazują ograniczone działanie ochronne przeciw reinfekcji HEV [2, 5].

Leczenie

Leczenie ostrego WZW typu E u pacjentów z prawidłową odpornością jest wyłącznie objawowe. Prawie wszyscy chorzy są w stanie samodzielnie usunąć wirusa. W ciężkim ostrym zakażeniu poprawę osiągano po leczeniu między innymi rybawiryną [1, 2, 5]. W leczeniu przewlekłego zakażenia, na przykład u biorców przeszczepów z przewlekłym zakażeniem HEV, należy dążyć do usunięcia wirusa. Można to osiągnąć na drodze zmniejszenia intensywności leczenia immunosupresyjnego albo wdrożenia leczenia przeciwwirusowego w przypadku gdy immunosupresja nie może być zmniejszona i u chorych, którzy nie usunęli wirusa po jej zmniejszeniu [2, 5].

HEV jako czynnik zakaźny przenoszony z krwią

Bezobjawowy przebieg zakażenia HEV u krwiodawców oraz zwykle ciężki jego przebieg u biorców krwi z grup zwiększonego ryzyka uzasadniają postrzeganie HEV jako czynnika ryzyka bezpieczeństwa transfuzji. Jedna z pierwszych analiz występowania przeciwciał anty-HEV u krwiodawców z 11 krajów świata z różnych lat okresu 1993–2010 wskazuje na znaczne różnice seroprewalencji, od 0,2% (Grecja) do 32,6% (Chiny) [3]. Szczególnie wysoka jest seroprewalencja na obszarach wiejskich Egiptu (80%) [1]. Zaskakująco wysokie okazały się odsetki serododatnich dawców w krajach rozwiniętych – w Stanach Zjednoczonych (18,3%), Danii (20,6%), a zwłaszcza Holandii (27%) [1, 3, 7]. U 3,5% holenderskich dawców oddających krew w okresie 2011–2012 wykryto IgM anty-HEV a w trakcie badania osocza z 45 415 donacji (w pulach) wykryto HEV RNA u 17 krwiodawców. Skalę zakażeń wśród dawców krwi w Holandii na podstawie przytoczonych wyników badań najbardziej uzmysławia stwierdzenie, że w kraju tym średnio raz dziennie pobiera się donację zakażoną HEV [7]. Prawie u wszystkich tych dawców stwierdzono genotyp HEV-3, tożsamy z genotypem zakażającym świnie, co wskazuje na odzwierzęce pochodzenie zakażenia, najprawdopodobniej w wyniku spożycia niedogotowanej wieprzowiny [1, 2, 3, 7]. Z kolei w Niemczech seroprewalencja w ogólnej populacji wynosiła 17%, wśród krwiodawców w 2011 roku – 6,8%, natomiast HEV RNA wykryto w 0,08% donacji [2, 8]. Wirus HEV był także wykrywany w pulach osocza przeznaczonego do frakcjonowania w Europie, Ameryce Północnej i Azji, natomiast nie wykryto jego obecności w badanych 51 075 donacjach ze Stanów Zjednoczonych [2, 9, 10]. Wykazano, że częstość występowania RNA HEV wyniosła 1:7198 donacji wśród szwedzkich i 1:4525 wśród niemieckich dawców osocza. Obecność RNA HEV stwierdza się w około 10% dużych pul osocza [9, 10]. W pulach osocza z Europy i Ameryki Północnej wykrywa się genotyp 3, a w pulach pochodzących z Azji – genotyp 4 [10].

Pierwszy opisany przypadek przeniesienia zakażenia HEV drogą transfuzji krwi miał miejsce na Hokkaido w Japonii w 2004 roku. Wirusa wykryto u chorego z ostrym zapaleniem wątroby po przetoczeniach krwi od 23 dawców podczas operacji kardiochirurgicznych [3]. Jak wynika z jednej z pierwszych analiz przeprowadzonych w różnych krajach, większość zgłoszonych przypadków stanowili chorzy, którym przetaczano liczne składniki krwi w przebiegu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego i chłonnego, otrzymujący chemioterapię z powodu nowotworów litych lub poddawani hemodializom [3]. Zdecydowana większość dawców pozostawała bezobjawowa. W Anglii pierwsze przeniesienie HEV ze składnikiem krwi – osoczem opisano w 2006 roku [11]. W przeprowadzonej w tym kraju szerszej analizie przypadków przeniesienia zakażenia wraz ze składnikami krwi otrzymanymi od 79 zakażonych dawców seronegatywnych w czasie donacji stwierdzono, że 43 chorym przetoczono 62 składniki krwi przed identyfikacją zakażonej donacji. Zakażonych zostało 18 (42%) z nich [12]. Chociaż u biorców powszechnie wystąpił wzrost aktywności aminotransferaz, to chorobowość była niewielka – tylko u jednej osoby wystąpiło łagodne potransfuzjne WZW W 2007 roku we Francji opisano przeniesienie HEV u dziecka przez transfuzje KKCz i KKP [13], a w 2013 roku w Niemczech udokumentowano przypadek przeniesienia HEV w wyniku przetoczenia KKP z aferezy [8]. Warto podkreślić, że ładunek wirusa w tym preparacie był niewielki, ale otrzymał go pacjent leczony immunosupresyjnie [8]. Wirus może być przeniesiony z każdym składnikiem krwi. Najczęściej z KKCz, ale także z KKP zlewanym i otrzymanym z aferezy, koncentratem granulocytarnym, świeżo mrożonym osoczem (FFP, fresh frozen plasma) i krioprecypitatem [2, 3, 12, 14]. Nie obserwowano przeniesienia HEV z produktami krwiopochodnymi, ale pojawiają się niekiedy przypuszczenia, że stężenie wirusa w tych produktach może być poniżej progu jego wykrywalności [10]. Przeniesieniu zakażenia HEV sprzyjają niski poziom przeciwciał anty-HEV i większe stężenie wirusa w donacjach [2, 8, 10, 12].

Profilaktyka zakażeń HEV

Ogólna profilaktyka zakażeń HEV opiera się na zasadach postępowania z chorobami zakaźnymi przenoszonymi drogą pokarmową, to znaczy piciu wody niezanieczyszczonej, zapewnieniu dobrych warunków sanitarnych i właściwej higieny osobistej [1, 2, 4]. W 2011 roku w Chinach dopuszczono do stosowania rekombinowaną szczepionkę przeciwko HEV. Okazała się ona skuteczna i dobrze tolerowana, nie jest jednak jeszcze zalecana do rutynowego podawania, zwłaszcza na obszarach, gdzie dominują inne niż w Chinach genotypy HEV [2, 4, 15].

Profilaktyka przeniesienia zakażenia z krwią jest trudna. Z uwagi na bezobjawowy w większości przypadków przebieg zakażenia nie ma klinicznych podstaw do dyskwalifikacji zakażonych dawców. W przypadku dawców powracających z obszarów tropikalnych przeniesieniu zakażenia HEV z pobraną krwią może zapobiec ich automatyczna dyskwalifikacja z powodu obecnej na tych terenach malarii [2]. Inaktywacja czynników zakaźnych w składnikach krwi w przypadku HEV jest zawodna z uwagi na brak otoczki wirusa. Nieskuteczne okazało się poddawanie osocza procedurze rozpuszczalnik-detergent (SD, solvent-detergent), również inaktywacja przy użyciu amotosalenu nie zapobiegła przeniesieniu HEV z przetoczonym KKP [2, 16]. Ponadto wykazano, że nawet niewielki ładunek wirusa może spowodować zakażenie u pacjenta poddanego immunosupresji [8].

Wyrażana jest opinia, że dane epidemiologiczne odnoszące się do zakażeń HEV mogą być niedoszacowane [3, 4]. Istotną trudnością w ocenie znaczenia zakażeń HEV jest niewielka dostępność metod diagnostycznych. Jednocześnie wzrasta świadomość zagrożenia, jakim może być zakażenie HEV dla znacznej populacji biorców krwi z zaburzeniami układu odpornościowego, którym w krajach rozwiniętych przetacza się 30–40% składników krwi [8]. Część autorów przedstawionych tu publikacji rozważa możliwość wprowadzenia badań NAT u krwiodawców, zwłaszcza w krajach o wysokiej prewalencji [8, 12, 14, 16], jednak jednolite stanowisko w tej kwestii jest jeszcze dalekie od wypracowania.

Konflikt interesów

Praca powstała na podstawie wykładu wygłoszonego podczas seminarium „Postępy w badaniach przeglądowych dawców krwi” (Warszawa, 5–6 października 2015 r.), organizowanego przez Roche Diagnostics Polska Sp. z o.o. pod nadzorem merytorycznym Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie.

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Ryszard Pogłód, Zakład Transfuzjologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul. I. Gandhi 14, 02–967 Warszawa, tel.: 22 349 65 56, e-mail: rpoglod@ihit.waw.pl