Proliferacje z dużych ziarnistych limfocytów T (T-LGL, T-cell large granular lymphocytes) uważane są za rozrosty rzadko występujące. Wydaje się, że spowodowane to jest brakiem wiedzy o tej chorobie, która wywołuje niewyjaśnioną neutropenię i limfocytozę oraz towarzyszy chorobom autoimmunologicznym i układu krwiotwórczego. Pojawia się w różnych postaciach: jako przejściowa, odczynowa limfocytoza z poliklonalnych, cytotoksycznych limfocytów T CD8⁺, jak i przewlekła oligoklonalna lub monoklonalna limfocytoza z T-LGL. Może też odpowiadać objawowej białaczce z T-LGL.
Ze względu na nieliczne i często dotyczące niewielkich grup chorych opracowania na temat proliferacji z T-LGL oraz pojawiające się nierzadko trudności diagnostyczne podjęto własne wielokierunkowe badania kliniczne, histopatologiczne i immunohistochemiczne trepanobiopsji szpiku oraz badania immunofenotypu krwi lub szpiku metodą cytometrii przepływowej u 55 chorych z limfocytozą z T-LGL. Wykonano również badania molekularne rearanżacji genów kodujących części zmienne łańcuchów receptora komórek T (TCR, T-cell receptor) i immunoglobulin (IG). Umożliwiły one lepsze poznanie kliniki i patologii tej nierzadko pomijanej w diagnostyce jednostki chorobowej.
Rozrosty z T-LGL występowały u 0,4% badanych w Pracowni Patomorfologii chorych z podejrzeniem limfoproliferacji i/lub cytopenią. Rozpoznanie białaczki T-LGL ustalono u 43 chorych, a u 12 stwierdzono odczynową limfocytozę z T-LGL. Objawy kliniczne takie jak powiększenie śledziony (43% przypadków), nawracające zakażenia głównie dróg oddechowych (26%), osłabienie (19%) i zmiany skórne (12%) obserwowano u 71% chorych na białaczkę T-LGL. U wszystkich chorych stwierdzono przewlekłe cytopenie: neutropenię (93%), leukopenię (33%), niedokrwistość (29%) i małopłytkowość (38%). Chorzy z objawową odczynową limfocytozą z T-LGL charakteryzowali się obrazem klinicznym i nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych podobnymi do obserwowanych w białaczce, z wyjątkiem niższej limfocytozy z T-LGL (p = 0,000) i rzadziej występującej neutropenii (p = 0,036).
Ważną cechą białaczki T-LGL były procesy związane z limfocytami B polegające na ich odczynowej aktywacji, pojawieniu się monoklonalości i następnie proliferacji. Wyrazem tego było występowanie chorób autoimmunologicznych u 50% chorych, najczęściej, u 36% chorych reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), chociaż niekiedy zmiany stawowe odpowiadały nieklasyfikowalnemu zapaleniu (7%). Nieprawidłowości serologiczne (autoprzeciwciała i hipergammagobulinemia poliklonalna) pojawiły się u 71% chorych, zarówno u tych, u których rozpoznano chorobę autoimmunologiczną, jak i bez jej objawów. Grudki chłonne będące morfologicznym wykładnikiem pobudzenia limfocytów B występowały w szpiku w 56% przypadków. U 18% chorych na białaczkę T-LGL rearanżacji genów kodujących części zmienne łańcuchów TCR towarzyszyły rearanżacje genów kodujących części zmienne łańcuchów lekkich kappa i lambda IG świadczące o monoklonalności limfocytów B. U dwóch chorych rozwinęły się przewlekłe limfoproliferacje z komórek B (przewlekła białaczka limfocytowa i chłoniak strefy brzeżnej). Związek proliferacji z T-LGL z patologią limfocytów B sugeruje ich wspólną patogenezę polegającą najprawdopodobniej na przewlekłej stymulacji (auto)antygenowej.
Chorzy na białaczkę T-LGL z towarzyszącą chorobą autoimmunologiczną różnili się od chorych na białaczkę T-LGL bez choroby współistniejącej obrazem klinicznym: częstszym występowaniem powiększenia śledziony, leukopenii, ciężkiej neutropenii, autoprzeciwciał, hipergammaglobulinemii poliklonalnej oraz mniejszą liczbą T-LGL (p = 0,000). Ponad połowa chorych na białaczkę i chorobę autoimmunologiczną nie spełniała ilościowego kryterium rozpoznania dotyczącego liczby T-LGL, co może odpowiadać klonalnej reakcji na chorobę podstawową. Natomiast obraz histopatologiczny szpiku, immunofenotyp limfocytów T i częstość rearanżacji poszczególnych regionów genów TCR były w obu grupach podobne. Zespół Felty'ego stanowił unikalny przykład występowania całego spektrum limfocytozy z T-LGL, od poliklonalnej, poprzez oligoklonalną i monoklonalną, aż do białaczki T-LGL. Najczęściej (80%) występowała monoklonalna limfocytoza. Świadczy to o ciągłości procesu autoimmunologicznego zakończonego rozrostem klonalnym.
Badanie histopatologiczne i immunohistochemiczne szpiku stanowiło ważny element w diagnostyce proliferacji z T-LGL. Charakterystyczne dla białaczki T-LGL były nacieki z limfocytów T o lokalizacji śródmiąższowej z tworzeniem skupień komórek (100% przypadków) i linijne wewnątrzzatokowe (64%) o fenotypie: CD3⁺ (100%), CD4^– (91%), CD8⁺ (85%), CD57⁺ (85%) i granzym B⁺ (88%). Występowały również odczynowe grudki chłonne (56%) oraz zmniejszona liczba prekursorów granulocytów (53%) z przesunięciem dojrzewania w lewo. Różnice w obrazie histopatologicznym szpiku i ekspresji badanych antygenów u chorych na białaczkę T-LGL i u chorych z odczynową limfocytozą z T-LGL dotyczyły częstości występowania nacieków linijnych wewnątrzzatokowych (p = 0,000) i śródmiąższowych skupień z limfocytów T (p = 0,000) oraz ekspresji granzymu B (p = 0,002). Badania wpływu wybranych parametrów morfologicznych i immunofenotypowych na przebieg kliniczny nie wykazały związku pomiędzy stopniem zajęcia szpiku przez nacieki białaczkowe, typem nacieków białaczkowych (tylko śródmiąższowy v. śródmiąższowy i wewnątrzzatokowy), czy też cytolitycznym fenotypem limfocytów T (granzym B⁺ v. granzym B^–) a występowaniem niedokrwistości, leukopenii, neutropenii, małopłytkowości, objawów ogólnych i nawracających zakażeń. Stwierdzono tylko zależność pomiędzy pojawianiem się grudek chłonnych w szpiku a występowaniem hipergmmaglobulinemii poliklonalnej.
Badanie metodą cytometrii przepływowej pozwalało na różnicowanie pomiędzy białaczką T-LGL a limfocytozą odczynową. Komórki białaczki T-LGL charakteryzowały się obniżoną ekspresją lub brakiem ekspresji jednego (100%) lub dwóch i więcej (66%) antygenów komórek T: CD5 (81%), CD7 (67%), CD43 (80%), CD2 (19%), CD3 (13%) oraz obecnością tylko jednej izoformy cząsteczki CD45 (CD45RA w 89% przypadków). Zaburzenia te nie występowały na odczynowych T-LGL. Komórki białaczki T-LGL wykazywały zmienną ekspresję antygenów komórek NK: CD16 (89%), CD56 (24%) i CD57 (74%). Antygeny te pojawiały się również na odczynowych T-LGL i nie miały znaczenia w różnicowaniu. Jednak ekspresja CD16 występowała częściej na komórkach białaczkowych (p = 0,006). Odrębności fenotypowe komórek białaczkowych w postaci ekspresji CD4 (9% chorych), TCRgd (31%) lub CD56 (24%) nie miały wpływu na obraz kliniczny choroby. Białaczka T-LGL z ekspresją TCRgd charakteryzowała się częstszym niż w postaci klasycznej (TCRab+) występowaniem podwójnie ujemnego fenotypu: CD4^–/CD8^– (p = 0,007) i ekspresji CD56 (p = 0,02). Monoklonalnej, jak i poliklonalnej limfocytozie z T-LGL CD4⁺ towarzyszyły chłoniaki z małych komórek B, które miały decydujący wpływ na przebieg kliniczny.
U chorych na białaczkę T-LGL najczęściej (71%) pojawiały się rearanżacje genów kodujących części zmienne jednocześnie łańcuchów beta i gamma TCR. Rearanżacje regionów genów kodujących części zmienne łańcucha TCR występowały w sposób przypadkowy, chociaż najczęściej (82% chorych) ulegał rearanżacji region VgIf,Vg10-Jg. W około 1/3 przypadków występowały biklonalne lub bialleliczne produkty rearanżacji genów TCR. W badaniach kariotypu nie stwierdzono zmian cytogenetycznych.
U większości chorych białaczka T-LGL miała łagodny przebieg. W okresie średnio 17-miesięcznej obserwacji 10% chorych zmarło, głównie w wyniku powikłań infekcyjnych związanych z neutropenią. Całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie udało się osiągnąć u 61% chorych. Dobre wyniki uzyskano po leczeniu cyklosporyną A: całkowitą odpowiedź hematologiczną u 1/9 chorych i częściową odpowiedź u 8/9 chorych oraz metotreksatem: częściową odpowiedź u 5/8 chorych. Leki stosowano w monoterapii lub łącznie z prednizonem i/lub czynnikiem stymulacyjnym kolonii granulocytowych.
Klinicznie i biologicznie białaczka T-LGL znajduje się na pograniczu procesów odczynowych i nowotworowych. Wskazuje na to jej łagodny przebieg nieprzypominający chorób nowotworowych i brak specyficznych dla tych chorób zaburzeń cytogenetycznych, przy jednocześnie potwierdzonej klonalności i inwazyjności wyrażającej się zajęciem narządów. Częste współistnienie z różnymi chorobami, głównie autoimmunologicznymi i układu krwiotwórczego, których objawy mogą być dominujące w obrazie klinicznym przy jednocześnie niewielkim i słabo widocznym zajęciu narządów przez nacieki białaczkowe, powoduje, że jednostka ta może być łatwo przeoczona lub niewzięta pod uwagę w rozważaniach diagnostycznych. Związek tej białaczki z licznymi chorobami sugeruje, że monoklonalna limfocytoza z T-LGL, niekiedy niespełniająca diagnostycznych kryteriów ilościowych białaczki, może być klonalną reakcją na chorobę podstawową. Dlatego też rozpoznanie białaczki T-LGL nie powinno opierać się tylko na jednym rodzaju badań. Badania histopatologiczne i cytometryczne wykazują cechy specyficzne dla tej choroby, ale rozpoznanie wymaga potwierdzenia obecności rearanżacji genów TCR. Z kolei same badania molekularne potwierdzające klonalność, przy ich dużej czułości, mogą ujawniać istnienie populacji monoklonalnych komórek, które nie spełniają kryteriów diagnostycznych białaczki T-LGL. Decydujące dla rozpoczęcia leczenia lekami immunosupresyjnymi są objawy kliniczne, które mogą pojawić się zarówno w białaczce, jak i w odczynowej limfocytozie z T-LGL.