Skuteczna chemioterapia indukująco-konsolidująca u 20-letniej chorej na ostrą białaczkę promielocytową niewyrażającej zgody na przetoczenia preparatów krwiopochodnych z powodu przekonań religijnych

OPIS PRZYPADKU

Skuteczna chemioterapia indukująco-konsolidująca u 20-letniej chorej na ostrą białaczkę promielocytową niewyrażającej zgody na przetoczenia preparatów krwiopochodnych z powodu przekonań religijnych

Successful induction and consolidation chemotherapy in 20-years-old woman with acute promyelocytic leukemia who refused to accept blood transfusion because of religious beliefs

Ilona Szypuła-Perkosz1, Ewa Bodzenta1, Agnieszka Barchnicka2, Elżbieta Chachaj3, Janusz Limon4, Bożena Jaźwiec5, Sebastian Grosicki6

1Oddział Hematologiczny, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej, Zespół Szpitali Miejskich w Chorzowie

2Studium Doktoranckie, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

3Laboratorium Genetyki Klinicznej Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego w Gdańsku

4Katedra i Zakład Biologii i Genetyki, Gdański Uniwersytet Medyczny

5Laboratorium Genetyki Klinicznej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne, Gdańsk

6Zakład Profilaktyki Chorób Nowotworowych, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Streszczenie

W pracy opisano przypadek 20-letniej chorej na ostrą białaczkę promielocytową, która z powodu przekonań religijnych nie wyrażała zgody na przetaczanie preparatów krwiopochodnych. U pacjentki zastosowano zindywidualizowane leczenie indukujące daunorubicyną, cytarabiną, kladrybiną i kwasem all-trans retinowym, uzyskując całkowitą remisję (CR). W trakcie chemioterapii indukującej obserwowano jedynie toksyczność hematologiczną pod postacią leukopenii, niedokrwistości i małopłytkowości 4. stopnia. Po uzyskaniu CR chora otrzymała kolejno trzy kursy chemioterapii konsolidującej bez istotnych powikłań. W kontrolnym badaniu molekularnym po zakończeniu chemioterapii indukująco-konsolidującej nie stwierdzono obecności genu fuzyjnego PML-RARA.

Słowa kluczowe: ostra białaczka promielocytowa, chemioterapia, Świadek Jehowy, przetoczenia krwi

Hematologia 2017; 8, 2: 152–158

Abstract

This paper describes a case of 20 years old woman with acute promyelocytic leukemia who refused to accept blood transfusion because of religious beliefs. Individualized induction chemotherapy with daunorubicin, cladribine, cytarabine and all-trans retinoic acid was administered and complete remission was achieved. Grade 4 leukopenia, anemia and thrombocytopenia was observed during induction chemotherapy. Then three consecutive consolidation cycles were given without important complications. In control molecular analysis after induction-consolidation therapy there was no PML-RARA fusion gene detected.

Key words: acute promyelocytic leukemia, chemotherapy, Jehovah’s Witness, blood transfusions

Hematologia 2017; 8, 2: 152–158

WPROWADZENIE

Leczenie chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML, acute myeloid leukemia), którzy z powodów religijnych nie wyrażają zgody na przetaczanie preparatów krwiopochodnych, stanowi duży problem. W przypadku diagnozy AML u takiego chorego hematolog staje przed dylematem, czy w ogóle podejmować chemioterapię, która z pewnością w konsekwencji przyniesie czasowe pogłębienie cytopenii, czego chory może nie przeżyć. Podejmując decyzję o podaniu chemioterapii, z jednej strony można narazić chorego na skrócenie życia, ale z drugiej strony jest ona jedyną szansą na uzyskanie remisji choroby, przedłużenie życia, a nawet wyleczenie.

Ostra białaczka promielocytowa (APL, acute promyelocytic leukemia) to szczególny podtyp AML. U tych chorych leczenie oparte na kwasie all-trans retinowym (ATRA, all-trans retinoic acid) w skojarzeniu z chemioterapią antracykliną daje szansę na uzyskanie całkowitej remisji (CR) i wyleczenie [1–4]. Dodatkowo w tym podtypie białaczki korzystne może być zastosowanie trójtlenku arsenu (ATO, arsenic trioxide) [5, 6]. W pracy przedstawiono opis skutecznej chemioterapii indukująco-konsolidującej u 20-letniej chorej na APL, która ze względów religijnych nie wyrażała zgody na przetaczanie preparatów krwiopochodnych.

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka była diagnozowana na początku sierpnia 2016 roku w Klinice Hematologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu narastającego osłabienia, zawrotów głowy, nawracających krwawień z nosa i obserwowanej w morfologii krwi pancytopenii. W wykonanych badaniach dodatkowych stwierdzono w morfologii krwi obwodowej obniżoną do 2,01 G/l liczbę leukocytów (WBC, white blood cells), stężenie hemoglobiny (Hb) wynoszące 6,9 g/dl oraz liczbę płytek krwi (PLT, platelets) równą 15 G/l. W rozmazach krwi obwodowej mieloblasty stanowiły 34,5% (ryc. 1). W badaniach koagulologicznych stwierdzono: czas protrombinowy (PT, prothrombin time) 15 s, wskaźnik PT 77%, międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR, international normalized ratio) 1,32, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT, activated partial thromboplastin time) 30 s, stężenie fibrynogenu 0,86 g/l. W badaniu immunofenotypowym szpiku wykazano populację komórek atypowych stanowiącą 56% komórek szpiku i wykazującą następujący immunofenotyp: CD45+dim, CD117+, CD33+, cMPO+, CD71+, CD13+, częściowo CD38+, CD34+, słabą ekspresję HLA-DR (human leukocyte antigen-D related). W badaniu cytologicznym szpiku stwierdzono naciek komórkami mieloblastycznymi z zachowanymi w układzie granulocytarnym niewielkimi cechami dojrzewania do promielocytu. Układ granulocytarny stanowił 69% komórek szpiku, w tym: mieloblasty 55,6%, promielocyty 6,6%, mielocyty 0,6%, metamielocyty 0%, pałeczki 1,8%, segmenty 4,4%. Na podstawie powyższych badań rozpoznano AML z zachowanym dojrzewaniem. Ze względów technicznych nie udało się wykonać badania molekularnego na obecność translokacji PML/RARα. Pod koniec sierpnia 2016 roku uzyskano wynik badania cytogenetycznego, w którym stwierdzono dwa klony komórkowe. W pierwszym (10 metafaz) wykryto translokację wzajemną między chromosomami 15 i 17 t(15;17)(q22;q21), w drugim (10 metafaz) kariotyp prawidłowy (ryc. 2). Z powodu braku zgody pacjentki na przetaczanie preparatów krwiopochodnych, a tym samym — pełnej zgody na leczenie, nie zdecydowano się wówczas na rozpoczęcie chemioterapii.

Rycina 1A, B. Promielocyty w rozmazie krwi obwodowej pacjentki (barwienie metodą Maya-Grünwalda-Giemsy, powiększenie × 100)

Figure 1A, B. Promyelocytes in blood smear of the patient (May-Grünwald-Giemsa staining, × 100)

Rycina 2. Kariotyp pacjentki. Strzałką zaznaczono chromosomy z aberracją cytogenetyczną

Figure 2. Karyotype of the patient. The arrow indicates chromosome with cytogenetic aberration

Przy przyjęciu na Oddział Hematologiczny Zespołu Szpitali Miejskich w Chorzowie 26 sierpnia 2016 roku pacjentka była znacznie osłabiona, ze stwierdzanymi w badaniu przedmiotowym nasilonymi cechami niedokrwistości i licznymi podbiegnięciami krwawymi na skórze kończyn dolnych. W morfologii krwi obwodowej przy przyjęciu stwierdzono liczbę WBC 12,8 G/l, stężenie Hb 6,2 g/dl, liczbę PLT 7 G/l. W rozmazach krwi obwodowej mieloblasty stanowiły 80%, a ich morfologia wskazywała raczej na podtyp M1 według klasyfikacji FAB (French–American–British). W badaniach koagulologicznych stwierdzono: PT 17,3 s, wskaźnik PT —70,5%, INR — 1,43, APTT — 30,3 s, stężenie fibrynogenu — 0,64 g/l. Zważywszy na obniżone stężenie fibrynogenu i nasiloną skazę krwotoczną na skórze pobrano krew na badanie molekularne w kierunku translokacji PML-RARα, ale, nie czekając na wynik tego badania z powodu pogarszającego się stanu chorej i zdając sobie w pełni sprawę, że każdy dzień opóźnienia leczenia zwielokrotnia ryzyko zgonu chorej z powodu rosnącego ryzyka powikłań, w pierwszej dobie hospitalizacji rozpoczęto ratunkowe, zindywidualizowane leczenie chemioterapeutyczne: daunorubicyną w dawce 40 mg/m2 podawaną dożylnie (i.v., intravenous) (1. dzień), cytarabiną w dawce 100 mg/m2 podawaną c.i. (1.–3. dzień), kladrybiną w dawce 5 mg/m2 podawaną i.v. (1.–3. dzień). Zadecydowano o zakończeniu chemioterapii indukującej po 3 dniach, biorąc pod uwagę bardzo korzystny efekt w postaci leukopenii po tak krótkim okresie leczenia, ale również z powodu pogłębiającej się anemizacji. Nie dysponowano wówczas wynikiem badania cytogenetycznego wykonanego wcześniej w innym ośrodku. Wynik badania molekularnego potwierdzający obecność genu fuzyjnego PML-RARα, typ transkryptu BCR3 (metodą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym [RT-PCR real-time polymerase chain reaction]) (ryc. 3), uzyskano w 7. dobie leczenia i tego dnia rozpoczęto stosowanie ATRA w dawce 25 mg/m2 doustnie (p.o., per os). W trakcie chemioterapii obserwowano stany gorączkowe, przejściowe bóle głowy i biegunki. W leczeniu wspomagającym stosowano tlenoterapię bierną. W celu zahamowania krwawienia miesiączkowego zastosowano linestrenol.

Rycina 3. Obraz żelu elektroforetycznego (agaroza/bromek etydyny) pokazującego fuzję genów PML-RARα

Figure 3. Image of electrophoretic gel (agarose/ethidium bromide) showing PML-RARα fusion gene

Stężenie Hb od 4. do 15. doby leczenia utrzymywało się poniżej 4 g/dl, osiągając najniższe stężenie w 7. dobie leczenia (3,3 g/dl) (ryc. 4). Liczba PLT na początku leczenia wynosiła poniżej 10 G/l; jej istotny wzrost — do 26 G/l — zaobserwowano w 13. dobie leczenia (ryc. 5). Liczba WBC obniżyła się z 12,8 G/l (liczba neutrofilów 2,63 G/l) w 1. dobie leczenia do 0,7 G/l (liczba neutrofilów 0,38 G/l) w 4. dobie leczenia, osiągając najniższą wartość 0,5 G/l (liczba neutrofilów 0,11 G/l) w 7. dobie (ryc. 6). W kontrolnej morfologii w 20. dobie leczenia parametry morfologii wyraźnie się poprawiły i były następujące: liczba WBC 0,9 G/l, stężenie Hb 5,6 g/dl, liczba PLT 203 G/l. W 21. dobie leczenia pacjentkę wypisano do domu z zaleceniem kontynuowania stosowania ATRA w dawce 25 mg/m2 p.o.

Rycina 4. Stężenie hemoglobiny (Hb) w trakcie leczenia

Figure 4. Hemoglobin (Hb) concentration during therapy

Rycina 5. Liczba płytek krwi (PLT) w trakcie leczenia

Figure 5. Platelet (PLT) count during therapy

Rycina 6. Liczba białych krwinek (WBC) w trakcie leczenia

Figure 6. White blood cells (WBC) count during therapy

13 października 2016 roku pacjentka została ponownie przyjęta na oddział hematologiczny w celu oceny efektu chemioterapii indukującej oraz kontynuacji leczenia. W trakcie pobytu w domu nie obserwowano powikłań. Samopoczucie pacjentki było dobre. W morfologii krwi obwodowej przy przyjęciu stwierdzono: liczbę WBC 3,7 G/l, stężenie Hb 10,8 g/dl, liczbę PLT 438 G/l. W rozmazach krwi obwodowej nie stwierdzono obecności mieloblastów. W ocenie cytologicznej aspiratu szpiku kostnego mielogram opisano jako prawidłowy. U chorej potwierdzono CR. W badaniach koagulologicznych nie wykazano odchyleń od stanu prawidłowego. Zdecydowano o podaniu pierwszego leczenia konsolidującego: idarubicyny w dawce 6,7 mg/m2 i.v. (1.–4. dzień), ATRA w dawce 25 mg/m2 p.o. (1.–15. dzień). W kontrolnych badaniach w trakcie leczenia nie obserwowano istotnego obniżenia parametrów morfotycznych krwi i w 6. dobie leczenia konsolidującego pacjentkę wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym. W morfologii krwi obwodowej przy wypisaniu odnotowano: liczbę WBC 3 G/l, stężenie Hb 9,7 g/dl, liczbę PLT 316 G/l.

28 listopada 2016 roku pacjentka w dobrym stanie ogólnym została planowo przyjęta na oddział hematologiczny, by można było zastosować drugie leczenie konsolidujące. W morfologii krwi obwodowej przy przyjęciu stwierdzono: liczbę WBC 3,3 G/l, stężenie Hb 11,9 g/dl, liczbę PLT 259 G/l. W rozmazach krwi obwodowej nie stwierdzono obecności mieloblastów. Zdecydowano o podaniu kolejnej chemioterapii konsolidującej: mitoksantronu w dawce 9 mg/m2 i.v. na dobę w dniach 1.–3., ATRA w dawce 25 mg/m2 p.o. na dobę w dniach 1.–15. Pacjentkę wypisano do domu w dobrym stanie ogólnym w 4. dobie drugiego leczenia konsolidującego.

Trzeci cykl chemioterapii konsolidującej rozpoczęto 28 grudnia 2016 roku. W chemioterapii zastosowano: idarubicynę w dawce 9,5 mg/m2 i.v. (1. dzień), cytarabinę w dawce 95 mg/m2 i.v. (1.–3. dnia), ATRA w dawce 25 mg/m2 po (1.–15. dnia). W wykonanym po zakończeniu konsolidacji badaniu szpiku nie stwierdzono cech nacieku mieloblastami. W kontrolnym badaniu molekularnym nie wykazano obecności genu fuzyjnego PML-RARα.

DYSKUSJA

W przypadku pojawiającej się po chemioterapii pancytopenii, która jest skutkiem uszkodzenia hematopoezy przez nowotwór hematologiczny, jak również zastosowanej chemioterapii, zaleca się substytucję preparatów krwiopochodnych w celu obniżenia ryzyka powikłań wynikających z głębokiego deficytu PLT i Hb. Grupa PETHEMA w swoich badaniach u chorych na APL ze stwierdzoną koagulopatią zalecała przetaczanie preparatów płytek krwi, by utrzymać liczbę PLT powyżej 30 G/l do czasu ustąpienia koagulopatii [1]. W opisanym przypadku u chorej równocześnie występowały cechy skazy krwotocznej związane z wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym oraz głęboką małopłytkowością poniżej 10 G/l. Mimo dużego ryzyka spowodowanego głęboką małopłytkowością w trakcie leczenia nie doszło do zagrażającego życiu krwawienia. Kolejnym problemem była nasilająca się niedokrwistość. U chorej najniższe stężenie Hb obserwowano w 7. dobie i wynosiło ono 3,3 g/dl. Najniższą wartością Hb opisaną w literaturze, którą pacjent przeżył i którą obserwowano u osoby niewyrażającej zgody na przetoczenia preparatów krwiopochodnych z powodu przekonań religijnych w trakcie chemioterapii z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, acute lymphoblastic leukemia), była wartość 1,3 g/dl [7].

Leczenie chemioterapią pacjentów niezgadzających się na przetoczenia preparatów krwiopochodnych stwarza wiele problemów. Jednak w piśmiennictwie są doniesienia o udanych chemioterapiach indukujących u Świadków Jehowy, które dotyczą przeważnie pacjentów chorujących na ALL i APL, a w mniejszym odsetku na AML [8–11]. W przypadku chorych na APL i niewyrażających zgody na przetaczanie preparatów krwiopochodnych można znaleźć pojedyncze doniesienia o wieloletnich przeżyciach po zastosowaniu leczenia [12]. Opisano także przypadek pacjentki będącej Świadkiem Jehowy, u której rozpoznano APL na początku ciąży — po zastosowaniu ATRA w monoterapii pacjentka osiągnęła CR i, mimo przejściowej głębokiej anemii (stężenie Hb 3,7 g/dl), urodziła zdrowe dziecko [13]. W piśmiennictwie są także doniesienia o przeprowadzeniu udanych przeszczepień allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku u pacjentów z AML niewyrażających zgody na przetoczenia preparatów krwiopochodnych [14].

PODSUMOWANIE

Zarówno opisany w niniejszej pracy przypadek, jak i przytoczone wyżej przykłady sukcesów terapeutycznych u pacjentów chorujących na AML i niewyrażających zgody na przetoczenia preparatów krwiopochodnych nie zmieniają faktu, że rokowanie u tych chorych jest skrajnie złe, a decyzje terapeutyczne pozostają bardzo trudne. Wydaje się jednak, że, czerpiąc z doświadczeń własnych, jak i innych lekarzy zajmujących się leczeniem chorych na ostre białaczki, nie można rezygnować z próby leczenia, szczególnie chorych młodych, nawet jeżeli nie można się wspomagać substytucją preparatów krwiopochodnych, ponieważ niepodjęcie leczenia z całą pewnością skończy się zgonem chorego. Opisany przypadek ukazuje, że warto podejmować ryzyko terapeutyczne w sytuacjach trudnych, dając szansę choremu.

Adres do korespondencji: Ilona Szypuła-Perkosz, Oddział Hematologiczny, SPZOZ Zespół Szpitali Miejskich w Chorzowie, ul. Strzelców Bytomskich 11, 41–500 Chorzów, e-mail: ilona_sz@poczta.onet.pl

PIŚMIENNICTWO

  1. Sanz MA, Montesinos P, Kim HT, et al. IC-APL and PETHEMA and HOVON Groups. All-trans retinoic acid with daunorubicin or idarubicin for risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukaemia: a matched-pair analysis of the PETHEMA LPA-2005 and IC-APL studies. Ann Hematol. 2015; 94(8): 1347–1356, doi: 10.1007/s00277-015-2393-0, indexed in Pubmed: 25975975.

  2. Sanz MA, Martín G, González M, et al. Programa de Estudio y Traitmiento de las Hemopatías Malignas. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood. 2004; 103(4): 1237–1243, doi: 10.1182/blood-2003-07-2462, indexed in Pubmed: 14576047.

  3. Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood. 2008; 112(8): 3130–3134, doi: 10.1182/blood-2008-05-159632, indexed in Pubmed: 18664623.

  4. Tallman MS, Nabhan C, Feusner JH, et al. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood. 2002; 99(3): 759–767, indexed in Pubmed: 11806975.

  5. Platzbecker U, Avvisati G, Cicconi L, et al. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia: final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017; 35(6): 605–612, doi: 10.1200/JCO.2016.67.1982, indexed in Pubmed: 27400939.

  6. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. UK National Cancer Research Institute Acute Myeloid Leukaemia Working Group. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(13): 1295–1305, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00193-X, indexed in Pubmed: 26384238.

  7. Chojnowski K, Janus A, Bliźniewska K, et al. Long-lasting extreme anemia during the therapy of acute lymphoblastic leukemia in a Jehovah’s Witness patient. Transfusion. 2016; 56(10): 2438–2442, doi: 10.1111/trf.13703, indexed in Pubmed: 27385671.

  8. Laszlo D, Agazzi A, Goldhirsch A, et al. Tailored therapy of adult acute leukaemia in Jehovah’s Witnesses: unjustified reluctance to treat. Eur J Haematol. 2004; 72(4): 264–267, doi: 10.1111/j.0902-4441.2003.00211.x, indexed in Pubmed: 15089764.

  9. Brown NM, Keck G, Ford PA. Acute myeloid leukemia in Jehovah Witnesses. Leuk Lymphoma. 2008; 49(4): 817–820, doi: 10.1080/10428190801911670, indexed in Pubmed: 18398752.

  10. Cullis JO, Duncombe AS, Dudley JM, et al. Acute leukaemia in Jehovah’s Witnesses. Br J Haematol. 1998; 100(4): 664–668, indexed in Pubmed: 9531331.

  11. Mazza P, Palazzo G, Amurri B, et al. Acute leukemia in Jehovah’s Witnesses: a challenge for hematologists. Haematologica. 2000; 85(11): 1221–1222, indexed in Pubmed: 11064477.

  12. Keane C, Mollee P, Marlton P, et al. Treatment of acute promyelocytic leukaemia in the Jehovah’s Witness population. Ann Hematol. 2011; 90(3): 359–360, doi: 10.1007/s00277-010-1023-0, indexed in Pubmed: 20607537.

  13. Lin CP, Huang MJ, Liu HJ, et al. Successful treatment of acute promyelocytic leukemia in a pregnant Jehovah’s Witness with all-trans retinoic acid, rhG-CSF, and erythropoietin. Am J Hematol. 1996; 51(3): 251–252, doi: 10.1002/(SICI)1096-8652(199603)51:3<251::AID-AJH20>3.0.CO;2-I, indexed in Pubmed: 8619417.

  14. Wandt H, Schaefer-Eckart K, Wilhelm M. Two allogeneic hematopoietic stem cell transplantations without the use of blood-product support. Haematologica. 2005; 90(9): 1292–1294, indexed in Pubmed: 16154863.

Regulations

Important: This website uses cookies. More >>

The cookies allow us to identify your computer and find out details about your last visit. They remembering whether you've visited the site before, so that you remain logged in - or to help us work out how many new website visitors we get each month. Most internet browsers accept cookies automatically, but you can change the settings of your browser to erase cookies or prevent automatic acceptance if you prefer.