Patogeneza nowotworów układu chłonnego

Pathogenesis of lymphoid malignancies

Emilia Białopiotrowicz1, Krzysztof Warzocha2, Przemysław Juszczyński1

1Pracownia Hematologii Doświadczalnej, Zakład Diagnostyki Hematologicznej, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

2Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

STRESZCZENIE

Limfopoeza to złożony proces fizjologiczny, którego celem jest stworzenie repertuaru komórek ze swoistymi receptorami zdolnymi do odpowiedzi na antygeny. Powstanie receptora B-komórkowego (BCR) lub T-komórkowego (TCR) następuje wskutek rearanżacji genów immunoglobulinowych lub genów TCR, zachodzących z udziałem reakcji obejmujących powstanie podwójnych pęknięć DNA. Procesy edycji DNA BCR i TCR predysponują limfocyty do nabywania translokacji i mutacji o charakterze onkogennym stanowiących tło dla akumulacji kolejnych zaburzeń. Aberracje genetyczne to częsty mechanizm patogenetyczny i w związku z tym są jednym z kryteriów diagnostycznych nowotworów układu chłonnego. Konsekwencją genetycznych nieprawidłowości jest zaburzenie aktywności układów sygnałowych i kluczowych funkcji biologicznych, takich jak cykl komórkowy, apoptoza i metabolizm. Stransformowane komórki zachowują niektóre z cech swoich prawidłowych odpowiedników, na przykład zależność od tonicznego sygnału BCR i zdolność do interakcji z ich naturalnym mikrośrodowiskiem, stanowiącym źródło sygnałów wspierających wzrost nowotworu. W niniejszej pracy przedstawiono najistotniejsze i najczęstsze mechanizmy patogenezy nowotworów układu chłonnego oraz ich biologiczne konsekwencje.

Słowa kluczowe: chłoniaki, patogeneza, aberracje genetyczne, mikrośrodowisko

Hematologia 2013; 4, 4: 321–332

ABSTRACT

Lymphocyte development is a complex and multistep process that leads to generation of a repertoire of cells endowed with specific receptors and capable of recognizing and responding to antigens. The B- (BCR) and T-cell (TCR) receptors are generated as a result of immunoglobulin or TCR gene rearrangements that involve DNA double strand breaks. The DNA editing processes occurring in developing lymphocytes predispose cells to primary translocations and oncogenic mutations, followed by additional aberrations accumulating in the background of these primary lesions. Arising typical, recurrent genetic abnormalities are a diagnostic feature of certain lymphoid malignancies. Genetic and epigenetic lesions accumulating within cells lead to deregulated signaling pathways and uncontrolled cell proliferation, resistance to apoptosis and metabolic changes. Transformed cells retain some features of their normal counterparts, such as reliance on tonic BCR signaling and signals delivered by microenvironment. In the current manuscript, we provide a concise review of common pathogenic mechanisms in lymphoid tumors and their biological implications.

Key words: lymphomas, pathogenesis, genetic aberrations, microenvironment

Hematologia 2013; 4, 4: 321–332

WPROWADZENIE

Różnicowanie i dojrzewanie limfocytów jest wieloetapowym i złożonym procesem o wielopoziomowej regulacji. Limfocyty B i T pochodzą ze wspólnej progenitorowej komórki limfopoezy, jednak ich rozwój znacząco się różni (ryc. 1) [1]. Wczesne stadia rozwoju limfocytu B zachodzą w szpiku kostnym i są niezależne od egzogennych antygenów. Na tym etapie dochodzi do rekombinacji segmentów V, D i J genów łańcuchów ciężkiego (IgH, immunoglobulin heavy chain) i lekkiego (IgL, immunoglobulin light chain) immunoglobulin [2]. W procesie tym uczestniczą białka RAG (recombination activating gene) wprowadzające dwuniciowe pęknięcia DNA, niezbędne do zajścia rekombinacji [3]. Ostatecznym wynikiem rearanżacji jest ekspresja receptora B-komórkowego (BCR, B-cell receptor) na powierzchni limfocytu B. Limfocyty produkujące niefunkcjonalne przeciwciała, o obniżonym powinowactwie lub autospecyficzne, są eliminowane na drodze apoptozy [4]. Selekcję przechodzą jedynie te komórki B, w których procesy edycyjne doprowadziły do powstania funkcjonalnych przeciwciał o wysokim powinowactwie do antygenu. W wyniku reakcji germinalnej, która zachodzi po kontakcie z antygenem, limfocyty B ostatecznie przekształcają się w komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała lub w komórki pamięci [4]. Podczas reakcji germinalnej dochodzi do powstania przejściowych pęknięć podwójnej nici DNA wskutek somatycznej hipermutacji (SHM, somatic hypermutation) i przełączania klas przeciwciał (CSR, class switch recombination). Dlatego limfocyty germinalne są naturalnie narażone na powstanie translokacji i mutacji w obrębie onkogenów [5].

Rycina 1. Rozwój limfocytów B i T oraz kluczowe czynniki transkrypcyjne regulujące ich różnicowanie; CLP — wspólna limfoidalna komórka progenitorowa; DN — podwójnie negatywny (tymocyt); DP — podwójnie pozytywny (tymocyt); ETP — wczesna komórka progenitorowa limfocytu T; MALT — pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej

Figure 1. B- and T-cell development and critical transcription factors determining cell fate decision; CLP — common lymphoid progenitor; DN — double negative (thymocyte); DP — double positive (thymocyte); ETP — early T-cell progenitor; MALT — mucosa-associated lymphoid tissue

W rozwoju limfocytów T kluczową rolę odgrywa kontakt komórek prekursorowych (tymocytów) z komórkami epitelialnymi zrębu grasicy [6]. Komórki grasicy wytwarzają niezbędne dla rozwoju komórek T ligandy i czynniki wzrostu. Po wytworzeniu pre-receptora T-komórkowego (pre-TCR, pre- T-cell receptor) prekursory limfocytów T stają się niezależne od komórek grasicy i różnicują się w komórki podwójnie pozytywne CD4+CD8+, które po udanym przejściu selekcji negatywnej i pozytywnej opuszczają grasicę jako limfocyty CD4+ lub limfocyty CD8+ [7]. Podobnie jak w przypadku BCR, różnorodność TCR jest wynikiem rearanżacji genów we wczesnym stadium rozwoju. Jednak w przeciwieństwie do limfocytów B, DNA limfocytów T nie podlega SHM ani CSR. Różnice te mogą tłumaczyć niższą częstość występowania chłoniaków T-komórkowych niż pochodzących z komórek B.

MOLEKULARNE PODSTAWY PATOGENEZY CHŁONIAKÓW

Translokacje chromosomalne są częstymi aberracjami genetycznymi prowadzącymi do rozwoju chłoniaków. Fizjologiczne procesy edycji genów Ig i TCR, w trakcie których dochodzi do podwójnych pęknięć DNA, sprzyjają translokacjom z ich udziałem [8]. Zrównoważone translokacje w chłoniakach najczęściej polegają na przemieszczeniu onkogenu w obręb kontroli regionów regulatorowych loci Ig lub TCR (tab. 1). Konsekwencją translokacji może być również powstanie genów fuzyjnych, których produkty białkowe wykazują konstytutywną aktywność kinazy lub modulatora transkrypcji [9].

Tabela 1. Najczęstsze rearanżacje genetyczne w nowotworach układu chłonnego

Table 1. Common genetic rearengements in lymphoid malignancies

B-ALL (B lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B; T-ALL (T lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek T; DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) — chłoniak rozlany z dużych komórek B; FL (follicular lymphoma) — chłoniak grudkowy; MCL (mantle cell lymphoma) — chłoniak z komórek płaszcza; MZL (marginal zone lymphoma) — chłoniak strefy brzeżnej; PCM (plasma cell myeloma) — szpiczak plazmocytowy; LPL (lymphoplasmacytic lymphoma) — chłoniak limfoplazmocytowy; cHL (classical Hodgkin lymphoma) — klasyczny chłoniak Hodgkina; PMLBCL (pimary mediastinal large B-cell lymphoma) — pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B; BL (Burkitt lymphoma) — chłoniak Burkitta; T-PLL (T cell prolymphocytic leukemia) — białaczka prolimfocytowa z komórek T; ALCL (anaplastic large-cell lymphoma) — chłoniak anaplastyczny z dużych komórek; PTCL-NOS (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified) — chłoniak z obwodowych komórek T, bliżej nieokreślony

Ważnym mechanizmem patogenetycznym w rozwoju chłoniaków B-komórkowych jest nieprawidłowa hipermutacja somatyczna (ASHM, aberrant SHM). Proces ten często dotyczy genów nieimmunoglobulinowych i obejmuje części kodujące lub regulatorowe genów, zatem mutacje wprowadzone wskutek ASHM powodują zmiany w ekspresji i/lub ich aktywności [10]. Mutacje, które mogą wynikać z ASHM, zidentyfikowano w obrębie ponad 6000 genów, w tym kinazy PIM1 (proviral integration site-1), BCL6 (B-cell lymphoma 6), MYC (v-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog (avian)), RhoH/TTF (Ras homolog gene family, member H), FAS (TNF superfamily member 6), PAX5 (paired box gene 5), BCL2 (B-cell lymphoma 2) oraz EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) [10].

Obok wyżej wymienionych mechanizmów w nowotworach układu chłonnego istnieją częste mutacje somatyczne oraz zmiany liczby kopii genów dotyczących czynników transkrypcyjnych, białek sygnałowych, regulatorów cyklu komórkowego i genów supresorowych. Te aberracje strukturalne prowadzą do zaburzeń w dojrzewaniu i różnicowaniu limfocytów, zaburzeń w regulacji cyklu komórkowego i apoptozy czy deregulacji szlaków sygnałowych i zwykle są związane z określonymi typami nowotworów układu chłonnego.

KONSEKWENCJE GENETYCZNYCH ABERRACJI STRUKTURALNYCH W NOWOTWORACH UKŁADU CHŁONNEGO

Zaburzenia różnicowania

Prawidłowa limfopoeza wymaga skoordynowanego, hierarchicznego i ograniczonego w czasie działania licznych czynników transkrypcyjnych [11, 12]. Aberracje strukturalne prowadzące do zaburzeń ich aktywności, na przykład wskutek SHM regionów kodujących i/lub promotorowych, i/lub translokacji, prowadzą do zahamowania prawidłowego przebiegu różnicowania limfocytów. Zaburzenia te sprzyjają akumulacji dodatkowych aberracji molekularnych i stanowią częsty mechanizm patogenetyczny w rozwoju nowotworów układu chłonnego (ryc. 1–2, tab. 2).

Rycina 2. Ontogeneza nowotworów B-komórkowych; GC — germinal center

Figure 2. Ontogenesis of B-cell malignancies; GC — germinal center

Tabela 2. Czynniki transkrypcyjne warunkujące prawidłowy przebieg różnicowania limfocytów ulegające deregulacji w nowotworach układu chłonnego

Table 2. Transcription factors determining lymphocyte development commonly deregulated in lymphoid malignancies

B-ALL (B lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B; MZL (marginal zone lymphoma) — chłoniak strefy brzeżnej; DLBCL (dif-fuse large B-cell lymphoma) — chłoniak rozlany z dużych komórek B; BL (Burkitt lymphoma) — chłoniak Burkitta; PCM (plasmacytic myeloma) — szpiczak plazmocytowy; cHL (classical Hodgkin lymphoma) — klasyczny chłoniak Hodgkina; T-ALL (T lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek T

Zaburzenia cyklu komórkowego i apoptozy

Rearanżacje i mutacje onkogenów i/lub nowotworowych genów supresorowych w chłoniakach prowadzą do zaburzeń w kontroli cyklu komórkowego i przebiegu apoptozy. Translokacja MYC i/lub nadekspresja tego białka promuje progresję z fazy G0/G1 do fazy S cyklu komórkowego poprzez indukcję ekspresji cyklin i kinaz zależnych od cyklin (CDK, cyclin dependent kinases) oraz zahamowanie ekspresji inhibitorów CDK, p21 i p15 [13]. Niekontrolowanej proliferacji komórek sprzyjają również częste aberracje cyklin i kinaz cyklinozależnych, na przykład CCND1 (cyclin D1), CCND3 (cyclin D3), CDK4 (tab. 3).

Tabela 3. Zaburzenia aktywności procesów komórkowych i szlaków sygnałowych w nowotworach układu chłonnego

Table 3. Commonly altered cellular processes and signaling pathways in lymphoid malignancies

BL (Burkitt lymphoma) — chłoniak Burkitta; DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) — chłoniak rozlany z dużych komórek B; PCM (plasma cell myeloma) — szpiczak plazmocytowy; T-ALL (T lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek T; MCL (mantle cell lymphoma) — chłoniak z komórek płaszcza; SMZL (splenic marginal zone lymphoma) — śledzionowy chłoniak strefy brzeżnej; FL (follicular lymphoma) — chłoniak grudkowy; MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) — pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej; cHL (classical Hodgkin lymphoma) — klasyczny chłoniak Hodgkina; CLL (chronic lymphocytic leukemia) — przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak limfocytowy; chłoniak NK/T — chłoniak z komórek naturalnej cytotoksyczności/komórek T; PTCL (peripheral T-cell lymphoma) — chłoniak z obwodowych komórek T; B-ALL (B lymphoblastic leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak limfoblastyczny z komórek B; PLL (prolymphocytic leukemia) — białaczka prolimfocytowa; MZL (marginal zone lymphoma) — chłoniak strefy brzeżnej; HCL (hairy cell leukemia) — białaczka włochatokomórkowa; T-PLL (T cell prolymphocytic leukemia) — białaczka prolimfocytowa z komórek T; LPL (lymphoplasmacytic lymphoma) — chłoniak limfoplazmocytowy; PMLBCL (primary mediastinal large B-cell lymphoma) — chłoniak pierwotny śródpiersia z dużych komórek B

Utrata aktywności białek kontrolnych cyklu komórkowego Rb (retinoblastoma) i p53 często towarzyszy transformacji chłoniaków o niskim stopniu agresywności do chłoniaków bardziej agresywnych [14]. Utrata locus p53(17p) i/lub mutacje inaktywujące TP53 (tumor protein p53) prowadzą do utraty zdolności komórki do zahamowania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Podobne konsekwencje powoduje utrata genu ATM (ataxia–telangiectasia mutated) kodującego kinazę inicjującą odpowiedź komórki na uszkodzenia DNA i prowadzącą do zatrzymania cyklu komórkowego lub apoptozy. Inaktywacja p53 i ATM w nowotworach limfoidalnych stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy [15]. Dysfunkcje szlaku p53 mogą się pojawiać również w wyniku mutacji i zaburzeń ekspresji regulatorów p53, w tym MDM2 (mouse double minute 2 homolog), aberracji CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) i COP1 (caspase recruitment domain-containing protein 16) [14].

Zaburzenia procesu apoptozy w chłoniakach dotyczą zarówno szlaku zewnątrzpochodnego (wyzwalanego przez sygnały zewnętrzne działające na receptory śmierci), jak i szlaku wewnątrzpochodnego (mitochondrialnego). Podstawowe znaczenie w kontroli wewnątrzpochodnego szlaku apoptotycznego ma rodzina białek BCL2. Zaburzenia w egzekucji apoptozy mogą wynikać ze strukturalnych mechanizmów genetycznych prowadzących do nadekspresji białek antyapoptotycznych lub utraty białek proapoptotycznych. Translokacja t(14;18) w chłoniaku grudkowym (FL, follicular lymphoma) i w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma), prowadząca do nadekspresji antyapoptotycznego białka BCL2, stanowi jedno z najczęstszych zaburzeń w szlaku mitochondrialnym [16]. Nowotworowe limfocyty charakteryzują się również nadekspresją innych białek antyapoptotycznych, w tym: MCL1 (myeloid cell leukemia 1), BCL-xL (B-cell lymphoma-extra large), BFL1/A1 (Bcl-2 related protein A1), lub utratą ekspresji białek proapoptotycznych (np. BIM, Bcl-2-interacting mediator of cell death) [17, 18].

Około 20% chłoniaków B-komórkowych wywodzących się z komórek germinalnych lub postgerminalnych ma mutacje somatyczne w genie receptora śmierci FAS (TNFSF6, TNF receptor superfamily member 6). Mutacje FAS są częstsze w chłoniakach rozwijających się na podłożu autoagresji [19].

Zaburzenia transdukcji sygnału

Aberracje strukturalne dotyczące genów białek szlaków sygnałowych prowadzą zwykle do ich konstytutywnej aktywacji, pobudzenia limfocytów, niekontrolowanej proliferacji komórek nowotworowych i ich oporności na sygnały proapoptotyczne. Do najczęściej zmienionych układów sygnałowych należą szlaki prowadzące do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), osi PI3K/AKT (phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B), szlaku MAPK (mitogen-activated protein kinase) oraz kaskady JAK (Janus kinase)/STAT (signal transducer and activator of transcription).

Do konstytutywnej aktywacji czynnika transkrypcyjnego NFκB w chłoniakach mogą prowadzić aktywujące mutacje w genach białek odpowiadających za transdukcję sygnałów z receptorów powierzchniowych (m.in. BCR, receptory z rodziny czynnika martwicy nowotworów [TNF, tumor necrosis factor]), na przykład: TNFAIP3/A20 (TNF alpha-induced protein 3), CARD11 (caspase recruitment domain-containing protein 11), MYD88 (myeloid differentiation primary response gene 88), BCL10 (B-cell lymphoma/leukemia 10), MALT1 (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1), RANK (receptor activator of nuclear factor B), TRAF2 i TRAF5 (TNF receptor-associated factor 2 i 5), MAP3K7 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7) [20]. Konsekwencją konstytutywnej aktywności NFκB jest między innymi ekspresja genów warunkujących progresję cyklu komórkowego i proliferację (cyklina D2) oraz genów antyapoptotycznych: BCL2, BFL1/A1 (BCL2-related protein A1), BCL-xL, TRAF-1, c-IAP (cellular inhibitor of apoptosis 1), c-FLIP (cellular FLICE-like inhibitory protein).

Konstytutywna aktywność szlaku PI3K-AKT może wynikać z mutacji aktywujących PIK3CD (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit delta), PIK3R1 (phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha) i mTOR (mammalian target of rapamycin kinase), jak również z inaktywacji PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) i SHIP1 (phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate 5-phosphatase 1) [21, 22]. Do aktywacji szlaku PI3K/AKT/mTOR dochodzi również w wyniku aktywności układów sygnałowych związanych z BCR, kinazą SYK (spleen tyrosine kinase), białkiem RAS (rat sarcoma) oraz wskutek działania fuzyjnych kinaz, między innymi NPM-ALK (nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase) i BCR-ABL1 (BCR-V-abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) [23]. W wyniku aktywacji kinazy AKT następują inaktywacja czynników proapoptotycznych BIM i BAD (Bcl-2-associated death promotor), pobudzenie proliferacji i aktywności metabolicznej komórki oraz nasilenie translacji białek. Nadmierna aktywność szlaku PI3K/AKT prowadzi do inaktywacji czynników transkrypcyjnych FOXO1 (forkhead box O1) i FOXO3a (forkhead box O3), a w konsekwencji — do zahamowania ich działania proapoptotycznego [24].

Zaburzenia szlaku MAPK mogą wynikać z aktywujących mutacji w obrębie KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) i BRAF (serine/threonine-protein kinase B-Raf). Mutacje aktywujące RAS występują stosunkowo często w szpiczaku plazmocytowym (PCM, plasma cell myeloma; 28%), ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek T (T-ALL, T-cell acute lymphoblastic leukemia), ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek B (B-ALL, B-cell acute lymphoblastic leukemia) z hipodiploidią (ok. 25% chorych), zaś mutacje BRAF spotyka się u wszystkich chorych z białaczką włochatokomórkową (HCL, hairy cell leukemia). W innych nowotworach limfoidalnych wymienione mutacje są stosunkowo rzadkie [25, 26]. Do aktywacji kaskady MAPK mogą prowadzić również konstytutywnie aktywne kinazy będące produktami genów fuzyjnych, na przykład BCR-ABL1 w B-ALL lub NPM-ALK w chłoniaku anaplastycznym z dużych komórek (ALCL, anaplastic large-cell lymphoma) [27].

Aktywacja szlaku JAK/STAT w chłoniakach zwykle następuje w wyniku amplifikacji locus kinazy JAK2 (9p23) lub w wyniku mutacji inaktywujących białka SOCS (suppressor of cytokine signalling) [28, 29]. Do aktywacji czynników transkrypcyjnych STAT może dochodzić również wskutek działania konstytutywnie aktywnych kinaz BCR-ABL1 lub ALK. Do rzadszych przyczyn aktywacji szlaku JAK/STAT należą rearanżacje receptorów cytokinowych (CRLF2, cytokine receptor-like factor 2; w B-ALL) lub translokacje prowadzące do powstania genów fuzyjnych, w tym: TEL-JAK2 (ETS variant gene 6-Janus kinase 2) w T-ALL, PAX5-JAK2 (paired box 5-Janus kinase 2) w B-ALL, PCM1-JAK2 (pericentriolar material 1-Janus kinase 2) w chłoniakach T-komórkowych [27, 30]. W nowotworach układu chłonnego mutacje aktywujące JAK2 są rzadsze niż w nowotworach mieloidalnych i dotyczą niektórych podtypów ALL. Aktywacja kinazy JAK2 prowadzi do konstytutywnej aktywności stymulujących proliferację i działających antyapoptotycznie czynników transkrypcyjnych STAT3 i STAT5 [31].

Zaburzenia epigenetyczne

Kontrola epigenetyczna polega na regulacji ekspresji genów poprzez wpływ na strukturę chromatyny. Zmiany te mogą mieć charakter globalny lub dotyczyć tylko wybranych regionów genomu. Zaburzenia regulacji epigenetycznej w nowotworach limfoidalnych często mają podłoże strukturalne i wynikają z mutacji w genach odpowiedzialnych za kontrolę epigenetyczną: EZH2, MLL2 (mixed lineage leukemia 2), IDH1 (isocitrate dehydrogenase 1), CREBBP/EP300 (CREB-binding protein/E1A binding protein p300), ARID1A (AT-rich interactive domain-containing protein 1A), SUZ12 (suppressor of zeste 12) [32, 33]. Niektóre z tych genów (np. CREBBP/EP300) mogą wpływać również na aktywność kluczowych w patogenezie chłoniaków czynników transkrypcyjnych. Mutacje i utrata aktywności CREBBP i p300 w DLBCL prowadzą do zmniejszenia acetylacji BCL6 (co potęguje aktywność tego onkogenu) lub p53 (wyłączenie funkcji supresorowych) [34].

UDZIAŁ BCR W PATOGENEZIE CHŁONIAKÓW

Aktywność BCR wyzwalana przez kontakt z antygenem jest kluczowym mechanizmem warunkującym aktywację limfocytów i ich terminalne różnicowanie [35]. Ponadto BCR transmituje toniczne, niezależne od antygenu sygnały działające antyapoptotycznie, a jego obecność na powierzchni naiwnych limfocytów B, limfocytów germinalnych i pamięci jest warunkiem podtrzymania ich populacji [36]. Sygnał BCR powoduje aktywację kinaz SYK i BTK (Bruton’s tyrosine kinase), aktywujących z kolei kinazę białkową C beta (PKCβ, protein kinase C beta) oraz szlaki PI3K/AKT, MAPK i czynnik transkrypcyjny NFκB [37, 38]. W chłoniakach B-komórkowych toniczny sygnał BCR może ulegać nasileniu wskutek mutacji w genach białek odpowiedzialnych za transdukcję sygnału (CD79b, cluster of differentiation 79b). Podobne do aktywacji BCR konsekwencje mają mutacje aktywujące ścieżki zależne od BCR (np. mutacje CARD11) lub infekcja wirusem Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) [23, 39]. Długotrwała aktywacja limfocytów B przez stymulację antygenową BCR jest czynnikiem etiologicznym chłoniaków rozwijających się na podłożu chorób autoimmunizacyjnych i przewlekłych infekcji. Za udziałem sygnału BCR w patogenezie chłoniaków przemawia również preferencyjne występowanie określonych sekwencji BCR, tak zwanych stereotypowych BCR, u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (CLL, chronic lymphocytic leukemia), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL, mantle cell lymphoma) i chłoniaka strefy brzeżnej (MZL, marginal zone lymphoma), wskazujące na patogenetyczną rolę antygenów w ich rozwoju [40, 41].

MIKROŚRODOWISKO

Ważną rolę w patogenezie niektórych nowotworów układu chłonnego pełnią komórki i sygnały pochodzące z podścieliska. Komórki nowotworowe, których prawidłowe prekursory wywodzą się z niszy szpikowej lub z węzłów chłonnych, zachowują zdolność do kontaktu z podścieliskiem i wpływają zwrotnie na jego funkcję. W białaczkach limfoblastycznych i PCM bezpośrednie kontakty komórek nowotworowych z mikrośrodowiskiem oraz parakrynne sygnały cytokinowe i chemokinowe aktywują antyapoptotyczne mechanizmy sygnałowe komórek nowotworowych oraz sprzyjają proliferacji [42, 43]. Kontakty te wpływają również na białaczkowe komórki macierzyste. W nowotworach proliferujących w węzłach chłonnych lub pozawęzłowych grudkach chłonnych (np. CLL, FL, DLBCL, MZL) wpływ antygenów i wzajemne relacje między komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem mogą początkowo przypominać oddziaływania między prawidłowym limfocytem i komórkami podścieliska węzłowego, a ich skutkiem jest proliferacja komórek nowotworowych. Interakcja komórek nowotworowych z komórkami sąsiadującymi odbywa się poprzez wydzielanie cytokin (np. BAFF [B-cell activating factor], APRIL [a proliferation inducing ligand], interleukina 4, 5, 6, 10 [IL-4, -5, -6, -10]) i chemokin (CXCL12, CXCL13, C-X-C motif chemokine 12, 13) oraz poprzez bezpośredni kontakt za pośrednictwem integryn i ich receptorów, białek nadrodziny TNF (CD40, CD30, CD28/CD80), a także innych mechanizmów [44, 45]. Komórki nowotworowe mogą wydzielać substancje bioaktywne, które wpływają na skład mikrośrodowiska i/lub uwalniają do otoczenia czynniki hamujące przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną spowodowaną obecnością nowotworu, na przykład: PD1 (programmed cell death protein 1), CD95, IL-10, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β, transforming growth factor β), galektynę 1 (LGALS1, lectin, galactoside-binding, soluble 1) [46, 47].

Skład mikrośrodowiska, będący wypadkową powyższych mechanizmów, wpływa na biologiczną agresywność nowotworu. Zarówno odsetek makrofagów, limfocytów cytotoksycznych i limfocytów regulatorowych Treg (regulatory T-cell) w nacieku, jak i jego stan funkcjonalny — definiowany przez globalny profil ekspresji genów — mają znaczenie prognostyczne, między innymi w klasycznym chłoniaku Hodgkina (cHL, classical Hodgkin lymphoma), FL, DLBCL i CLL [48–50]. W DLBCL obecność nacieków komórkowych odzwierciedlających procesy neoangiogenetyczne, w tym nadekspresja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, vascular endothelial growth factor), wiąże się z gorszą odpowiedzią na leczenie [51].

INFEKCJE WIRUSOWE, BAKTERYJNE I CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE W PATOGENEZIE NOWOTWORÓW UKŁADU CHŁONNEGO

Związek epidemiologiczny między zakażeniami wirusowymi a występowaniem niektórych podtypów chłoniaków znany jest od dawna. Zakażenie EBV potwierdzono w 95% przypadków zachorowań na endemicznego chłoniaka Burkitta (BL, Burkitt lymphoma) oraz w około 20% przypadków BL występujących poza rejonem Afryki Równikowej [52, 53]. Obecność wirusa stwierdza się również w około 40% przypadków cHL [54]. Infekcja EBV wydłuża czas przeżycia i inicjuje poliklonalną proliferację limfocytów B poprzez wirusowe białka LMP1 i LMP2a (latent membrane protein 1, 2a), które aktywują podobne szlaki sygnałowe, jak — odpowiednio — BCR i CD40 [39, 55]. Wirus Epstein-Barr jest również ważnym czynnikiem etiopatogenetycznym limfoproliferacji u osób z obniżoną odpornością, w tym potransplantacyjnych chorób limfoproliferacyjnych (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorder) i chłoniaków u chorych z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome). Genom EBV stwierdza się również w innych chłoniakach z dużych komórek B, w tym związanych z przewlekłym procesem zapalnym, u osób starszych i w chłoniaku plazmablastycznym.

Do limfotropowych i potencjalnie onkogennych wirusów należą ludzkie wirusy herpes typu 6 (human herpes virus, type 6) i 8 (human herpes virus, type 8). Obecność HHV-8 stwierdza się u osób z pierwotnym chłoniakiem wysiękowym (PEL, primary effusion lymphoma), u chorych na AIDS oraz u pacjentów z wieloogniskową chorobą Castelmana i/lub chłoniakami z dużych komórek B rozwijającymi się na podłożu tej choroby [52].

Onkogennie działa również infekcja retrowirusem HTLV-I (human T-cell leukemia/lymphoma virus type I). W populacjach, w których stwierdza się zwiększony odsetek występowania przeciwciał przeciw HTLV-I, jednocześnie występuje wzrost zachorowań na białaczkę/chłoniaka T-komórkowego dorosłych [56].

W odniesieniu do pozostałych wirusów wykazujących epidemiczny związek z zachorowaniem nie wykryto, jak dotąd, bezpośrednich mechanizmów transformujących. Chłoniaki stanowią częste powikłanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV, human immudeficiency virus), głównie w pełnoobjawowym okresie choroby (AIDS) [57]. Udowodniono związek między zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV, hepatitis C virus) a zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL, lymphoplasmacytic lymphoma) i śledzionowego chłoniaka strefy brzeżnej (SMZL, splenic marginal zone lymphoma) [58, 59]. Obserwowano także częstszą obecność przeciwciał przeciw wirusowi cytomegalii (CMV, cytomegalovirus) u chorych na ziarniniaka grzybiastego (MF, mycosis fungoides) i zespół Sezary’ego.

Ważnym czynnikiem etiopatogenetycznym chłoniaków są infekcje bakteryjne i choroby autoimmunologiczne. Dotyczy to przede wszystkim MZL rozwijających się w obrębie tkanki limfatycznej błon śluzowych przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i skóry. Modelowym przykładem dla tej grupy chłoniaków nie-Hodgkina (NHL, non-Hodgkin lymphoma) jest pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) żołądka. Wywodzi się on z tkanki limfatycznej błony śluzowej żołądka, której rozwój jest następstwem przewlekłego zakażenia wywołanego przez Helicobacter pylori [60]. W początkowym okresie zapalenia do śluzówki żołądka wnikają limfocyty B i T — jako odpowiedź immunologiczna na obecność bakterii. Długo utrzymująca się stymulacja antygenowa limfocytów reaktywnych w tak zmienionej śluzówce żołądka może prowadzić do niestabilności genetycznej i aberracji cytogenetycznych w tych komórkach.

Podobna sekwencja zdarzeń etiopatogenetycznych może dotyczyć innych chłoniaków MALT powstałych na tle chorób autoimmunologicznych, w tym o charakterze miejscowym (zapalenie tarczycy typu Hashimoto, zespół Sjögrena) i układowym (toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów). Charakterystyczne jest także występowanie infekcji bakteryjnych poprzedzających MZL o innych lokalizacjach pozawęzłowych. Wykazano, że skórne MZL często poprzedza infekcja Borrelia burgdorferi, chłoniaki jelitowe — infekcja Campylobacter jejuni, a okolic oczodołu — Chlamydia psitacci [61–63] (tab. 4).

Tabela 4. Udział czynników infekcyjnych w etiopatogenezie nowotworów układu chłonnego

Table 4. Infectious agents in the pathogenesis of lymphoid malignancies

EBV (Epstein-Barr virus) — wirus Epstein-Barr; BL (Burkitt lymphoma) — chłoniak Burkitta; cHL (classical Hodgkin lymphoma) — klasyczny chłoniak Hodgkina; DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) — chłoniak rozlany z dużych komórek B; komórka NK — komórka naturalnej cytotoksyczności; HHV-8 (human herpes virus, type 8) — ludzki wirusy herpes 8; PEL (primary effusion lymphoma) — chłoniak wysiękowy; HTLV-I — human T-cell leukemia/lymphoma virus type I; ATLL (adult T-cell leukemia/lymphoma) — białaczka/chłoniak z komórek T dorosłych; HIV (human immudeficiency virus) — ludzki wirus upośledzenia odporności; PBL (plasmablastic lymphoma) — chłoniak plazmablastyczny; HCV (hepatitis C virus) — wątroba typu C; SMZL (splenic marginal zone lymphoma) — śledzionowy chłoniak strefy brzeżnej; MALT (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma) — pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej; FL (follicular lymphoma) — chłoniak grudkowy

STANY UPOŚLEDZONEJ ODPORNOŚCI I CZYNNIKI JATROGENNE

Osoby z wrodzonymi i nabytymi defektami immunologicznymi oraz poddane leczeniu immunosupresyjnemu należą do grupy o zwiększonym ryzyku zachorowania na chłoniaki [53]. Wśród pacjentów z zespołem Wiskott-Aldricha, ataksją–telangiektazją i innymi wrodzonymi zespołami upośledzenia odporności chłoniaki występują częściej i stanowią od 1/3 do 2/3 wszystkich zachorowań na nowotwory [53, 64]. U chorych po przeszczepieniach narządów stosowanie immunosupresji sprzyja proliferacji poliklonalnych limfocytów B (PTLD) [53, 65]. Ryzyko zachorowania na nowotwory układu chłonnego zwiększa również wcześniejsze leczenie innego nowotworu, zwłaszcza w przypadku skojarzonej chemio- i radioterapii.

PODSUMOWANIE

Nowotwory układu chłonnego wywodzą się z różnych stadiów ontogenezy limfocytów i stanowią heterogenną pod względem molekularnym i klinicznym grupę chorób. Zdarzeniem inicjującym nowotworzenie są genetyczne aberracje strukturalne prowadzące do deregulacji onkogenów i/lub utraty genów supresorowych, a w konsekwencji — zaburzeń różnicowania, niekontrolowanej proliferacji i wzrostu, zaburzeń w kontroli i przebiegu apoptozy, deregulacji układów przewodzenia sygnału i zmian metabolicznych. Stransformowane komórki akumulują dodatkowe (wtórne) zaburzenia genetyczne i wykazują tendencję do klonalnej ewolucji, która sprzyja selekcji najbardziej agresywnych i najmniej immunogennych klonów. W patogenezie chłoniaków istotną rolę odgrywają również czynniki pozagenetyczne, takie jak mikrośrodowisko, infekcje czy niedobory odporności. Celem poznania tych patogenetycznych mechanizmów jest identyfikacja racjonalnych celów terapeutycznych i opracowanie terapii celowanych. Złożoność mechanizmów patogenetycznych warunkujących biologiczne zróżnicowanie tych nowotworów, a ponadto ich klonalna dynamika i ewolucja sprawiają, że zadanie to wydaje się dziś znacznie trudniejsze niż początkowo zakładano. W świetle aktualnych badań racjonalne zastosowanie terapii celowanych będzie wymagać nie tylko wyjaśnienia przyczyn heterogenności molekularnej poszczególnych typów chłoniaków, ale również personalizacji terapii i jej dostosowania do klonalnej architektury nowotworu u każdego chorego.

Adres do korespondencji: Przemysław Juszczyński, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul. Indiry Gandhi 14, 02–776 Warszawa, tel.: 22 34 96 477, faks: 22 34 96 237, e-mail: pjuszczynski@ihit.waw.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Rothenberg E.V. Cell lineage regulators in B and T cell development. Nat. Immunol. 2007; 8: 441–444.

2. Jung D., Alt F.W. Unraveling V(D)J recombination: insights into gene regulation. Cell 2004; 116: 299–311.

3. Leavy O. V(D)J recombination: RAG recombination centres. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 383.

4. Shlomchik M.J., Weisel F. Germinal center selection and the development of memory B and plasma cells. Immunol. Rev. 2012; 247: 52–63.

5. Seifert M., Scholtysik R., Kuppers R. Origin and pathogenesis of B cell lymphomas. Methods Mol. Biol. 2013; 971: 1–25.

6. Rothenberg E.V., Moore J.E., Yui M.A. Launching the T-cell-lineage developmental programme. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 9–21.

7. Bhandoola A., Sambandam A. From stem cell to T cell: one route or many? Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 117–126.

8. Alt F. W., Zhang Y., Meng F.L., Guo C., Schwer B. Mechanisms of programmed DNA lesions and genomic instability in the immune system. Cell 2013; 152: 417–429.

9. Küppers R., Dalla-Favera R. Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas. Oncogene 2001; 20: 5580–5594.

10. Khodabakhshi A.H., Morin R.D., Fejes A.P. i wsp. Recurrent targets of aberrant somatic hypermutation in lymphoma. Oncotarget 2012; 3: 1308–1319.

11. Lin Y.C., Jhunjhunwala S., Benner C. i wsp. A global network of transcription factors, involving E2A, EBF1 and Foxo1, that orchestrates B cell fate. Nat. Immunol. 2010; 11: 635–643.

12. Del Real M.M., Rothenberg E.V. Architecture of a lymphomyeloid developmental switch controlled by PU.1, Notch and Gata3. Development 2013; 140: 1207–1219.

13. Sewastianik T., Prochorec-Sobieszek M., Juszczyński P. Rola deregulacji czynnika transkrypcyjnego MYC w nowotworach układu chłonnego — konsekwencje molekularne, patogenetyczne, klini­czne i terapeutyczne. Hematologia 2013; 3: 313–326.

14. Sanchez-Beato M., Sanchez-Aguilera A., Piris M.A. Cell cycle deregulation in B-cell lymphomas. Blood 2003; 101: 1220–1235.

15. Leroy K., Haioun C., Lepage E. i wsp. p53 gene mutations are associated with poor survival in low and low-intermediate risk diffuse large B-cell lymphomas. Ann. Oncol. 2002; 13: 1108–1115.

16. Aisenberg A.C., Wilkes B.M., Jacobson J.O. The bcl-2 gene is rearranged in many diffuse B-cell lymphomas. Blood 1988; 71: 969–972.

17. Piazza R., Magistroni V., Mogavero A. i wsp. Epigenetic silencing of the proapoptotic gene BIM in anaplastic large cell lymphoma through an MeCP2/SIN3a deacetylating complex. Neoplasia 2013; 15: 511–522.

18. Wenzel S.S., Grau M., Mavis C. i wsp. MCL1 is deregulated in subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2013; 27: 1381–1390.

19. Bona G., Defranco S., Chiocchetti A. i wsp. Defective function of Fas in T cells from paediatric patients with autoimmune thyroid diseases. Clin. Exp. Immunol. 2003; 133: 430–437.

20. Compagno M., Lim W.K., Grunn A. i wsp. Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-kappaB in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2009; 459: 717–721.

21. Lo T.C., Barnhill L.M., Kim Y., Nakae E.A., Yu A.L., Diccianni M.B. Inactivation of SHIP1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia due to mutation and extensive alternative splicing. Leuk. Res. 2009; 33: 1562–1566.

22. Huang F.F., Wu D.S., Zhang L. i wsp. Inactivation of PTEN increases ABCG2 expression and the side population through the PI3K/Akt pathway in adult acute leukemia. Cancer Lett. 2013; 336: 96–105.

23. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G., Tolar P. Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2010; 463: 88–92.

24. Xie L., Ushmorov A., Leithäuser F. i wsp. FOXO1 is a tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2012; 119: 3503–3511.

25. Chng W.J., Gonzalez-Paz N., Price-Troska T. i wsp. Clinical and biological significance of RAS mutations in multiple myeloma. Leukemia 2008; 22: 2280–2284.

26. Arcaini L., Zibellini S., Boveri E. i wsp. The BRAF V600E mutation in hairy cell leukemia and other mature B-cell neoplasms. Blood 2012; 119: 188–191.

27. Mullighan C.G. Molecular genetics of B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Invest. 2012; 122: 3407–3415.

28. Guiter C., Dusanter-Fourt I., Copie-Bergman C. i wsp. Constitutive STAT6 activation in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2004; 104: 543–549.

29. Weniger M.A., Melzner I., Menz C.K. i wsp. Mutations of the tumor suppressor gene SOCS-1 in classical Hodgkin lymphoma are frequent and associated with nuclear phosphor-STAT5 accumulation. Oncogene 2006; 25: 2679–2684.

30. Van Vlierberghe P., Ferrando A. The molecular basis of T cell acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Invest. 2012; 122: 3398–3406.

31. Mullally A., Ebert B.L. Janus reveals another face: the biologic rationale for targeting Janus kinase 2 in lymphoma. J. Clin. Oncol. 2013; 33: 4168–4170.

32. Morin R.D., Mendez-Lago M., Mungall A.J. i wsp. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 2011; 476: 298–303.

33. McCabe M.T., Ott H.M., Ganji G. i wsp. EZH2 inhibition as a the­rapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature 2012; 492: 108–112.

34. Pasqualucci L., Dominguez-Sola D., Chiarenza A. i wsp. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature 2011; 47: 189–195.

35. Casola S., Otipoby K.L., Alimzhanov M. i wsp. B cell receptor signal strength determines B cell fate. Nat. Immunol. 2004; 5: 317–327.

36. Monroe J.G. ITAM-mediated tonic signaling through pre-BCR and BCR complexes. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6: 283–294.

37. Stadanlick J.E., Kaileh M., Karnell F.G. i wsp. Tonic B cell antigen receptor signals supply an NF-kappaB substrate for prosurvival BLyS signaling. Nat. Immunol. 2008; 9: 1379–1387.

38. Juszczynski P., Chen L., O’Donnell E. i wsp. BCL6 modulates tonic BCR signaling in diffuse large B-cell lymphomas by repressing the SYK phosphatase, PTPROt. Blood 2009; 114: 5315–5321.

39. Schaadt E., Baier B., Mautner J., Bornkamm G.W., Adler B. Epstein-Barr virus latent membrane protein 2A mimics B-cell receptor-dependent virus reactivation. J. Gen. Virol. 2005; 86: 551–559.

40. Chu C.C., Catera R., Hatzi K. i wsp. Chronic lymphocytic leukemia antibodies with a common stereotypic rearrangement re­cognize nonmuscle myosin heavy chain IIA. Blood 2008; 112: 5122–5129.

41. Darzentas N., Stamatopoulos K. Stereotyped B cell receptors in B cell leukemias and lymphomas. Methods Mol. Biol. 2013; 971: 135–148.

42. Anderson K.C., Carrasco R.D. Pathogenesis of myeloma. Ann. Rev. Pathol. 2011; 6: 249–274.

43. Gachet S., Genesca E., Passaro D. i wsp. Leukemia-initiating cell activity requires calcineurin in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2013 May 21 [doi: 10.1038/leu.2013.156].

44. De Jong D., Enblad G. Inflammatory cells and immune microenvironment in malignant lymphoma. J. Intern. Med. 2008; 264: 528–536.

45. Steidl C., Connors J.M., Gascoyne R.D. Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 1812–1826.

46. Juszczynski P., Ouyang J., Monti S. i wsp. The AP1-dependent secretion of galectin-1 by Reed Sternberg cells fosters immune privilege in classical Hodgkin lymphoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007; 104: 13134–13139.

47. Yamamoto R., Nishikori M., Kitawaki T., Sakai T. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 111: 3220–3224.

48. Juszczynski P. Struktura genetyczna chłoniaków rozlanych z du-żych komórek B: od mikromacierzy DNA do celowanej terapii. Hematologia 2010; 1: 15–28.

49. Küppers R. New insights in the biology of Hodgkin lymphoma. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 328–334.

50. Ramsay A.D., Rodriguez-Justo M. Chronic lymphocytic leukemia — the role of the microenvironment pathogenesis and therapy. Br. J. Haematol. 2013; 162: 15–24.

51. Lenz G., Wright G., Dave S.S. i wsp. Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 2313–2323.

52. Stefanko E., Wróbel T. Etiopatogeneza infekcyjna chłoniaków. Hematologia 2010; 4: 288–295.

53. Jaffe E.S., Harris N.L., Vardiman J.W., Campo E., Arber D.A. Hematopathology. Wyd. 1. Elsevier Saunders, St. Louis 2011: 262–264.

54. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat. Rev. Cancer 2009; 9: 15–27.

55. Gires O., Zimber-Strobl U., Gonnella R. i wsp. Latent membrane protein 1 of Epstein-Barr virus mimics a constitutively active receptor molecule. EMBO J. 1997; 16: 6131–6140.

56. Mahieux R., Gessain A. Adult T-cell leukemia/lymphoma and HTLV-1. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2007; 2: 257–264.

57. Carbone A., Cesarmen E., Spina M., Gloghini A., Schulz T.F. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses. Blood 2009; 113: 1213–1224.

58. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P. i wsp. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 89–94.

59. Giordano T.P., Henderson L., Landgren O. i wsp. Risk of non-Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US veterans with hepatitis C virus. JAMA 2007; 297: 2010–2017.

60. Witkowska M., Smolewski P. Helicobacter pylori infection, chro-nic inflammation, and genomic transformations in gastric MALT lymphoma. Mediators Inflamm. 2013: 523170.

61. Martin I.G., Aldoori M.I. Immunoproliferative small intestinal disease: Mediterranean lymphoma and alpha heavy chain disease. Br. J. Surg. 1994; 81: 20–24.

62. Ferreri A.J., Dolcetti R., Dognini G.P. i wsp. Chlamydophila psittaci is viable and infectious in the conjunctiva and peripheral blood of patients with ocular adnexal lymphoma: results of a single-center prospective case-control study. Int. J. Cancer 2008; 123: 1089–1093.

63. Schöllkopf C., Melbye M., Munksgaard L. i wsp. Borrelia infection and risk of non-Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 111: 5524–5529.

64. Salavoura K., Kolialexi A., Tsangaris G., Mavrou A. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies. Anticancer Res. 2008. 28: 1263–1269.

65. Capello D., Rossi D., Gaidano G. Post-transplant lymphoproli-ferative disorders: molecular basis of disease histogenesis and pathogenesis. Hematol. Oncol. 2005; 23: 61–67.