dostęp otwarty
Rola idelalizybu w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
dostęp otwarty
Streszczenie
Aktywacja receptora limfocytów B (BCR) w komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) prowadzi do stymulacji szlaków sygnałowych warunkujących ich przeżycie. Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu d (PI3Kd) jest jednym z kluczowych białek uczestniczących w przekazywaniu sygnału z BCR i integrującym sygnały z receptorów chemokinowych, białka CD40 oraz integryn. Podwyższoną aktywność tej kinazy zaobserwowano w szczególności w nowotworach wywodzących się z układu chłonnego, w tym również CLL. W komórkach CLL PI3Kd reguluje procesy proliferacji, różnicowania, apoptozy, metabolizmu, adhezji i migracji. Idelalizyb (GS-1101, CAL-101) jest obecnie jedynym zarejestrowanym i dostępnym w praktyce klinicznej inhibitorem PI3Kd, który wykazał obiecującą skuteczność w badaniach przedklinicznych i klinicznych. W niniejszej publikacji omówiono mechanizmy działania, skuteczność kliniczną oraz profil działań niepożądanych leczenia idelalizybem.
Streszczenie
Aktywacja receptora limfocytów B (BCR) w komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) prowadzi do stymulacji szlaków sygnałowych warunkujących ich przeżycie. Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu d (PI3Kd) jest jednym z kluczowych białek uczestniczących w przekazywaniu sygnału z BCR i integrującym sygnały z receptorów chemokinowych, białka CD40 oraz integryn. Podwyższoną aktywność tej kinazy zaobserwowano w szczególności w nowotworach wywodzących się z układu chłonnego, w tym również CLL. W komórkach CLL PI3Kd reguluje procesy proliferacji, różnicowania, apoptozy, metabolizmu, adhezji i migracji. Idelalizyb (GS-1101, CAL-101) jest obecnie jedynym zarejestrowanym i dostępnym w praktyce klinicznej inhibitorem PI3Kd, który wykazał obiecującą skuteczność w badaniach przedklinicznych i klinicznych. W niniejszej publikacji omówiono mechanizmy działania, skuteczność kliniczną oraz profil działań niepożądanych leczenia idelalizybem.
Słowa kluczowe
przewlekła białaczka limfocytowa, receptor limfocytów B, kinaza 3-fosfatydyloinozytolu delta


Tytuł
Rola idelalizybu w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową
Czasopismo
Numer
Typ artykułu
Artykuł przeglądowy
Strony
217-230
Data publikacji on-line
2017-02-23
DOI
10.5603/Hem.2016.0019
Rekord bibliograficzny
Hematologia 2016;7(3):217-230.
Słowa kluczowe
przewlekła białaczka limfocytowa
receptor limfocytów B
kinaza 3-fosfatydyloinozytolu delta
Autorzy
Bartosz Puła
Krzysztof Jamroziak
Ewa Lech-Marańda
Krzysztof Warzocha


- Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. ESMO Guidelines Committee. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015; 26 Suppl 5: v78–v84.
- Hallek M. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol. 2008; 19(supl. 4): iv51–iv53.
- Cramer P, Langerbeins P, Eichhorst B, et al. Advances in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia: current recommendations on management and first-line treatment by the German CLL Study Group (GCLLSG). Eur J Haematol. 2016; 96(1): 9–18.
- Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 Update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2015; 90(5): 446–460.
- Rai KR, Jain P. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)-Then and now. Am J Hematol. 2016; 91(3): 330–340.
- Stilgenbauer S, Furman RR, Zent CS. Management of chronic lymphocytic leukemia. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015: 164–175.
- Brown JR, Porter DL, O'Brien SM. Novel treatments for chronic lymphocytic leukemia and moving forward. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014: e317–e325.
- Liu TM, Woyach JA, Zhong Y, et al. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood. 2012; 120(6): 1175–1184.
- ten Hacken E, Burger JA, Burger JA. Inhibiting B-cell receptor signaling pathways in chronic lymphocytic leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2012; 7(1): 26–33.
- Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P. PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(3): 195–203.
- Okkenhaug K, Burger JA. PI3K Signaling in Normal B Cells and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Curr Top Microbiol Immunol. 2016; 393: 123–142.
- Burger JA, Okkenhaug K. Haematological cancer: idelalisib-targeting PI3Kδ in patients with B-cell malignancies. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11(4): 184–186.
- Ramadani F, Bolland DJ, Garcon F, et al. The PI3K isoforms p110alpha and p110delta are essential for pre-B cell receptor signaling and B cell development. Sci Signal. 2010; 3(134): ra60.
- Okkenhaug K, Bilancio A, Farjot G, et al. Impaired B and T cell antigen receptor signaling in p110delta PI 3-kinase mutant mice. Science. 2002; 297(5583): 1031–1034.
- Jou ST, Carpino N, Takahashi Y, et al. Essential, nonredundant role for the phosphoinositide 3-kinase p110delta in signaling by the B-cell receptor complex. Mol Cell Biol. 2002; 22(24): 8580–8591.
- Vanhaesebroeck B, Ali K, Bilancio A, et al. Signalling by PI3K isoforms: insights from gene-targeted mice. Trends Biochem Sci. 2005; 30(4): 194–204.
- Vanhaesebroeck B, Khwaja A. PI3Kδ inhibition hits a sensitive spot in B cell malignancies. Cancer Cell. 2014; 25(3): 269–271.
- Hoellenriegel J, Meadows SA, Sivina M, et al. The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011; 118(13): 3603–3612.
- Fiorcari S, Brown WS, McIntyre BW, et al. The PI3-kinase delta inhibitor idelalisib (GS-1101) targets integrin-mediated adhesion of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cell to endothelial and marrow stromal cells. PLoS One. 2013; 8(12): e83830.
- Miletic AV, Anzelon-Mills AN, Mills DM, et al. Coordinate suppression of B cell lymphoma by PTEN and SHIP phosphatases. J Exp Med. 2010; 207(11): 2407–2420.
- Kang S, Denley A, Vanhaesebroeck B, et al. Oncogenic transformation induced by the p110beta, -gamma, and -delta isoforms of class I phosphoinositide 3-kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103(5): 1289–1294.
- Meadows SA, Vega F, Kashishian A, et al. PI3Kδ inhibitor, GS-1101 (CAL-101), attenuates pathway signaling, induces apoptosis, and overcomes signals from the microenvironment in cellular models of Hodgkin lymphoma. Blood. 2012; 119(8): 1897–1900.
- Go H, Jang JY, Kim PJ, et al. MicroRNA-21 plays an oncogenic role by targeting FOXO1 and activating the PI3K/AKT pathway in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget. 2015; 6(17): 15035–15049.
- Psyrri A, Papageorgiou S, Liakata E, et al. Phosphatidylinositol 3'-kinase catalytic subunit alpha gene amplification contributes to the pathogenesis of mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2009; 15(18): 5724–5732.
- Herman SEM, Gordon AL, Wagner AJ, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood. 2010; 116(12): 2078–2088.
- Lannutti BJ, Meadows SA, Herman SEM, et al. CAL-101, a p110delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability. Blood. 2011; 117(2): 591–594.
- Herter S, Palazzo A, Bacac M, et al. The PI3K Delta selective inhibitor idelalisib minimally interferes with immune effector function and B cell depletion mediated by obinutuzumab (GA101) and rituximab. Blood. 2014; 124: 3342–3342.
- Davids MS, Deng J, Wiestner A, et al. Decreased mitochondrial apoptotic priming underlies stroma-mediated treatment resistance in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 120(17): 3501–3509.
- Maffei R, Bulgarelli J, Fiorcari S, et al. Endothelin-1 promotes survival and chemoresistance in chronic lymphocytic leukemia B cells through ETA receptor. PLoS One. 2014; 9(6): e98818.
- Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, et al. Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110δ, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014; 123(22): 3390–3397.
- Webb HK, Chen H, Yu AS, et al. Clinical pharmacokinetics of CAL-101, a p110d isoform-selective PI3K Inhibitor, following single- and multiple-dose administration in healthy volunteers and patients with hematological malignancies. Blood. 2010; 116: 1774–1774.
- Barrientos JC, Coutre S, De Vos S, et al. Long-term follow-up of a phase Ib trial of idelalisib (IDELA) in combination with chemoimmunotherapy (CIT) in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) CLL including pts with del17p/TP53 mutation. J. Clin. Oncol. . 2015; ; 33 (supl.): abstrakt 7011.
- Nair KS, Cheson B. The role of idelalisib in the treatment of relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Ther Adv Hematol. 2016; 7(2): 69–84.
- De Vos S, Furman RR, Barrientos JC, et al. Idelalisib, a Selective inhibitor of PI3Kd, in combination with bendamustine, fludarabine or chlorambucil in patients with relapsed or refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2013; 122: 2878–2878.
- Barrientos JC, Wagner-Johnston ND, De Vos S, et al. Chemoimmunotherapy combination of idelalisib with bendamustine//rituximab or chlorambucil/rituximab in patients with relapsed/refractory CLL demonstrates efficacy and tolerability. Blood. 2013; 122: 4176–4176.
- Furman RR, de Vo, Barrientos JC, et al. Long-term follow-up of a phase 1 Study of Idelalisib (ZYDELIG ® ) in combination with anti-CD20 antibodies (rituximab [R] or ofatumumab [O]) in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2014; 124: 5653–5653.
- Coutre SE, Leonard JP, Furman RR, et al. Combinations of the selective phosphatidylinositol 3-kinase-delta (PI3Kdelta) inhibitor GS-1101 (CAL-101) with rituximab and/or bendamustine are tolerable and highly active in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL): results from a phase I study. Blood. 2012; 120: 191–191.
- Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014; 370(11): 997–1007.
- Jones JA, Wach M, Robak T, et al. Results of a phase III randomized, controlled study evaluating the efficacy and safety of idelalisib (IDELA) in combination with ofatumumab (OFA) for previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol. 2015; 33: 7023.
- O'Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naïve older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015; 126(25): 2686–2694.
- Lampson BL, Kasar SN, Matos TR, et al. Idelalisib given front-line for treatment of chronic lymphocytic leukemia causes frequent immune-mediated hepatotoxicity. Blood. 2016; 128(2): 195–203.
- Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Management of adverse events associated with idelalisib treatment: expert panel opinion. Leuk Lymphoma. 2015; 56(10): 2779–2786.
- Brown J. The PI3K pathway: clinical inhibition in chronic lymphocytic leukemia. Seminars in Oncology. 2016; 43(2): 260–264.
- Weidner AS, Panarelli NC, Geyer JT, et al. Idelalisib-associated Colitis: Histologic Findings in 14 Patients. Am J Surg Pathol. 2015; 39(12): 1661–1667.
- Louie CY, DiMaio MA, Matsukuma KE, et al. Idelalisib-associated Enterocolitis: Clinicopathologic Features and Distinction From Other Enterocolitides. Am J Surg Pathol. 2015; 39(12): 1653–1660.
- Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib in the management of lymphoma. Blood. 2016; 128(3): 331–336.
- Smith SM, Pitcher B, Jung S, et al. H. Unexpected and serious toxicity observed with combined idelalisib, lenalidomide and rituximab in relapsed/refractory B cell lymphomas: alliance A051201 and A051202. Blood. 2014; 124: 3091–3091.
- Cheah CY, Nastoupil LJ, Neelapu SS, et al. Lenalidomide, idelalisib, and rituximab are unacceptably toxic in patients with relapsed/refractory indolent lymphoma. Blood. 2015; 125(21): 3357–3359.
- Barr PM, Saylors GB, Spurgeon SE, et al. Phase 2 study of idelalisib and entospletinib: pneumonitis limits combination therapy in relapsed refractory CLL and NHL. Blood. 2016; 127(20): 2411–2415.
- Cheah CY, Fowler NH, Wang ML. Breakthrough therapies in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2016; 27(5): 778–787.
- Thompson PA, Stingo F, Keating MJ, et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia treated with first-line idelalisib plus rituximab after cessation of treatment for toxicity. Cancer. 2016; 122(16): 2505–2511.
- Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. ESMO Guidelines Committee. appendix 6: Chronic lymphocytic leukaemia: eUpdate published online September 2016 (http://www.esmo.org/Guidelines/Haematological-Malignancies). Ann Oncol. 2016; 27(suppl 5): v143–v144.
- Robak T, Hus I, Giannopoulos K, et al. Rekomendacje diagnostyczne i terapeutyczne dla przewlekłej białaczki limfocytowej w 2016 r – Raport Grupy Roboczej PTHiT i PALG-CLL. Acta Haematologica Polonica. 2016; 47(3): 169–183.