dostęp otwarty
Kinazy PIM jako cel terapeutyczny w nowotworach układów krwiotwórczego i chłonnego
dostęp otwarty
Streszczenie
Do rodziny kinaz serynowo-treoninowych PIM należą trzy homologiczne białka — PIM1, PIM2 i PIM3 — regulujące aktywność szerokiego spektrum substratów i wpływające na procesy transkrypcji, translacji, proliferacji, apoptozy, metabolizmu i migracji komórek. Wpływ na te procesy to istotne ogniwo patogenezy nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego, a także wielu nowotworów litych. Kinazy PIM ponadto współdziałają, wzmacniają i konsolidują działanie innych silnych onkogenów — w tym c-MYC i BCL6. Nadekspresja kinaz PIM, którą się obserwuje w części nowotworów, stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Kinazy PIM nie wymagają modyfikacji potranslacyjnych dla pełnej aktywności, zatem ekspresja białka oznacza aktywność enzymatyczną. Unikatowa struktura kinaz z tej rodziny pozwala na opracowanie swoistych inhibitorów, a łagodne konsekwencje biologiczne genetycznego wyłączenia kinaz PIM u zwierząt pozwalają przypuszczać, że farmakologiczne zahamowanie ich aktywności nie będzie związane z istotnymi działaniami niepożądanymi. W ostatnich latach opracowano wiele inhibitorów kinaz PIM. Wykazują one aktywność w stosunku do linii komórkowych ostrej białaczki szpikowej (AML), chłoniaków rozlanych z dużych komórek B (DLBCL), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), szpiczaka plazmocytowego (PCM) oraz w modelach in vivo, a część z nich trafiła do badań klinicznych. Unikatowy charakter regulacji aktywności tych kinaz powoduje również, że w warunkach klinicznych trudno określić, jaki poziom ekspresji kinaz PIM jest istotny patogenetycznie. Identyfikacja racjonalnych biomarkerów dla inhibitorów kinaz PIM stanowi obecnie największe wyzwanie, które musi znaleźć swe rozwiązanie przed wprowadzeniem inhibitorów kinaz PIM do praktyki klinicznej.
Streszczenie
Do rodziny kinaz serynowo-treoninowych PIM należą trzy homologiczne białka — PIM1, PIM2 i PIM3 — regulujące aktywność szerokiego spektrum substratów i wpływające na procesy transkrypcji, translacji, proliferacji, apoptozy, metabolizmu i migracji komórek. Wpływ na te procesy to istotne ogniwo patogenezy nowotworów układów krwiotwórczego i chłonnego, a także wielu nowotworów litych. Kinazy PIM ponadto współdziałają, wzmacniają i konsolidują działanie innych silnych onkogenów — w tym c-MYC i BCL6. Nadekspresja kinaz PIM, którą się obserwuje w części nowotworów, stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Kinazy PIM nie wymagają modyfikacji potranslacyjnych dla pełnej aktywności, zatem ekspresja białka oznacza aktywność enzymatyczną. Unikatowa struktura kinaz z tej rodziny pozwala na opracowanie swoistych inhibitorów, a łagodne konsekwencje biologiczne genetycznego wyłączenia kinaz PIM u zwierząt pozwalają przypuszczać, że farmakologiczne zahamowanie ich aktywności nie będzie związane z istotnymi działaniami niepożądanymi. W ostatnich latach opracowano wiele inhibitorów kinaz PIM. Wykazują one aktywność w stosunku do linii komórkowych ostrej białaczki szpikowej (AML), chłoniaków rozlanych z dużych komórek B (DLBCL), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), szpiczaka plazmocytowego (PCM) oraz w modelach in vivo, a część z nich trafiła do badań klinicznych. Unikatowy charakter regulacji aktywności tych kinaz powoduje również, że w warunkach klinicznych trudno określić, jaki poziom ekspresji kinaz PIM jest istotny patogenetycznie. Identyfikacja racjonalnych biomarkerów dla inhibitorów kinaz PIM stanowi obecnie największe wyzwanie, które musi znaleźć swe rozwiązanie przed wprowadzeniem inhibitorów kinaz PIM do praktyki klinicznej.
Słowa kluczowe
kinazy PIM, terapia celowana, ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, szpiczak plazmocytowy


Tytuł
Kinazy PIM jako cel terapeutyczny w nowotworach układów krwiotwórczego i chłonnego
Czasopismo
Numer
Typ artykułu
Artykuł przeglądowy
Strony
305-316
Data publikacji on-line
2015-03-06
Rekord bibliograficzny
Hematologia 2014;5(4):305-316.
Słowa kluczowe
kinazy PIM
terapia celowana
ostra białaczka szpikowa
przewlekła białaczka limfocytowa
chłoniaki
szpiczak plazmocytowy
Autorzy
Przemysław Juszczyński