Podłoże molekularne i perspektywy terapeutyczne ostrej białaczki limfoblastycznej BCR-ABL1-like

Podłoże molekularne i perspektywy terapeutyczne ostrej białaczki limfoblastycznej BCR-ABL1-like

Molecular background and therapeutic perspectives of acute lymphoblastic leukemia BCR-ABL1-like

 

Joanna Madzio, Agata Pastorczak, Wojciech Młynarski

Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź

 

 

STRESZCZENIE

Białaczka BCR-ABL1-like jest nowo wyodrębnionym podtypem ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) wysokiego ryzyka, wywodzącym się z komórek prekursorowych limfocytów B (BCP-ALL), który charakteryzuje profil ekspresji genów podobny do białaczki Philadelphia-pozytywnej mimo braku fuzji genów BCR-ABL1. Częstość występowania na poziomie 15% oraz wysokie ryzyko wznowy i zgonu w przypadkach BCR-ABL1-like skłania do eksplorowania podłoża molekularnego tego nowotworu oraz opracowywania nowych strategii terapeutycznych. Około 80% zaburzeń genetycznych obserwowanych w BCR-ABL1-like ALL dotyczy genów zaangażowanych w różnicowanie i dojrzewanie linii B (IKZF1, PAX5, E2A, EBF1 i VPREB1), a także regulujących procesy proliferacji limfocytów B (CRLF2, CDKN2A/2B). Specyficzne dla tego podtypu białaczki są też fuzje genów PDGFRB, ABL1, JAK prowadzące do aktywacji kinaz szlaków metabolicznych promujących nowotworzenie. Wiele spośród zidentyfikowanych, nadaktywnych ścieżek sygnałowych może być hamowanych za pomocą dostępnych leków ukierunkowanych molekularnie.

Słowa kluczowe: ostra białaczka limfoblastyczna BCR-ABL1-like, zaburzenia molekularne

Hematologia 2014; 5, 2: 154–161

 

ABSTRACT

BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia (ALL) is newly identified subtype of high-risk B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL), which exhibit gene expression signature similar to that of BCR-ABL1–positive leukemia, but without characteristic BCR-ABL1 gene fusion. Since the frequency of the BCR-ABL1-like ALL is relatively high (15%) and the risk of relapse is significantly increased, molecular pathogenesis of this subtype is widely explored. Approximately 80% of genetic lesions in the BCR-ABL1-like ALL refer to genes involved in B-cell differentiation and maturation (IKZF1, PAX5, E2A, EBF1 and VPREB1) as well as to genes that regulate B-lymphocyte proliferation (CRLF2, CDKN2A/2B). Moreover, BCR-ABL1-like ALL is also characterized by gene fusions involving PDGFRB, ABL1, JAK genes which activate kinases of specific, metabolic pathways responsible for cancer development. Many of identified up-regulated signaling pathways can be inhibited by currently clinically available molecular targeted drugs.

Key words: BCR-ABL1-like acute lymphoblastic leukemia, molecular abnormalities

Hematologia 2014; 5, 2: 154–161

 

 

WPROWADZENIE

Ostra białaczka limfoblastyczna wywodząca się z komórek prekursorowych limfocytów B (BCP-ALL, B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia) jest najczęstszym nowotworem złośliwym wieku dziecięcego [1]. Stosowane obecnie na świecie programy terapeutyczne, oparte na stratyfikacji ryzyka wznowy na podstawie przebiegu klinicznego białaczki, odpowiedzi na chemioterapię oraz defektów molekularnych warunkujących biologię ALL, pozwalają na uzyskanie 5-letniego przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń (EFS, event-free survival) na poziomie 80–85% [2]. Wskaźnik ten jednak stopniowo się obniża z wiekiem pacjenta, zbliżając się u chorych powyżej 15. roku życia do wartości obserwowanych u młodych dorosłych z BCP-ALL [3]. Główną przyczyną śmiertelności w dziecięcej ALL i największym wyzwaniem terapeutycznym jest obserwowana u 20% pacjentów wznowa choroby [4]. Chemiooporność oraz zwiększony potencjał proliferacyjny limfoblastów patologicznych w nawrocie ALL przyczyniają się do pogorszenia odpowiedzi terapeutycznej, co skutkuje uzyskaniem 5-letniego EFS jedynie na poziomie 20% u pacjentów z wczesną szpikową wznową białaczki [5]. Istotą działań zmierzających do poprawy wyników leczenia ALL jest z jednej strony bardziej precyzyjna identyfikacja ryzyka wznowy w momencie diagnozowania białaczki za pomocą markerów genetycznych związanych z agresywnym przebiegiem nowotworu, a z drugiej strony — poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych opartych na mechanizmach molekularnych [5–7].

 

GENETYCZNE PROFILOWANIE RYZYKA WZNOWY W DZIECIĘCEJ ALL

Klasyczne markery o znaczeniu prognostycznym oparte na cytogenetyce, tj. rearanżacje genu MLL, fuzje BCR-ABL1, hipodiploidia, umożliwiają zintensyfikowanie chemioterapii według aktualnie stosowanego protokołu leczenia dziecięcej ALL BFM ALLIC 2009, jednak ze względu na łączną częstość ich występowania na poziomie 3–4% są niewystarczającym narzędziem identyfikacji pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem niekorzystnych zdarzeń [8–11]. Wyniki przeprowadzonych w ostatnim 5-leciu badań z zastosowaniem mikromacierzy ekspresyjnych dowodzą, że zdecydowaną większość ALL o niekorzystnym przebiegu klinicznym charakteryzuje profil ekspresji genów analogiczny do ALL z fuzją genów BCR-ABL1 przy jednoczesnym braku wymienionej aberracji chromosomowej. Ten podtyp ALL opisały niezależnie grupa holenderska — jako BCR-ABL1-like oraz amerykańska — jako Philadelphia(Ph)-like ALL. Trzeba jednak zaznaczyć, że istnieją rozbieżności w profilu ekspresji genów pierwotnie raportowanym przez te grupy. Wynikają one prawdopodobnie z metodyki badania opartej na materiale o niskiej stabilności, jakim jest RNA, jak również z różnic populacyjnych w badanych transkryptomach. Obie grupy wyodrębniły jednak nowy podtyp ALL na podstawie podobieństwa profilu ekspresji do obserwowanego w BCR-ABL1-pozytywnej białaczce oraz zidentyfikowały te same mutacje i fuzje genowe w opisanym podtypie, co pozwala na spójną interpretację rezultatów [12, 13]. Liczba pacjentów z opisanym fenotypem choroby stanowi 15% BCP-ALL i jest 5-krotnie większa od liczby chorych z niekorzystnymi postaciami ALL identyfikowanymi za pomocą rutynowo stosowanych markerów cytogenetycznych. Wysokie (50%) ryzyko wznowy oraz skrócone przeżycie, wyrażone 5-letnim EFS na poziomie 62%, stawiają Ph-like ALL na pozycji najczęstszego niepomyślnego rokowniczo podtypu ALL [14, 15]. Należy jednak zaznaczyć, że mimo ponad 70 razy większej oporności in vitro limfoblastów Ph-like ALL na L-asparaginazę i 1,6 razy mniejszej wrażliwości na daunorubicynę identyfikacja BCR-ABL1-like ALL wyłącznie na podstawie parametrów klinicznych oraz przebiegu indukcji remisji jest niemożliwa, ponieważ białaczkę tę cechuje często zadowalająca klinicznie odpowiedź na wstępne leczenie cytostatyczne [13, 16]. Rozpoznania można dokonać jedynie na podstawie identyfikacji odpowiednich nieprawidłowości na poziomie genomu i transkryptomu komórek nowotworowych. Około 80% zaburzeń genetycznych obserwowanych w BCR-ABL1-like ALL dotyczy genów zaangażowanych w różnicowanie i dojrzewanie linii B (PAX5, E2A, EBF1 i VPREB1), a także regulujących procesy proliferacji limfocytów B (CRLF2, CDKN2A/2B), w tym aż 40% przypadków charakteryzuje występowanie mutacji genu kodującego limfoidalny czynnik transkrypcyjny Ikaros (IKZF1) (tab. 1) [12, 13].

 

Tabela 1. Zaburzenia molekularne charakterystyczne dla ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) Philadelphia-like

Table 1. Molecular abnormalities characteristic for Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia (ALL)

Gen

Locus

Rodzaj mutacji

Częstość w B-ALL ogółem

Częstość

Ph-like ALL

Molekularny efekt mutacji

Potencjalna efektywna terapia

Piśmien-nictwo

IKZF1

7p12.2

Delecje

Mutacje punktowe

15–16%

28–39%

Zahamowanie różnicowania i dojrzewania linii B

Nieznana

[12, 13]

EBF1

5q33.3

Delecje

Translokacje

4%

14%

Zahamowanie różnicowania linii B, nadmierna proliferacja w przypadkach translokacji

TKI (imatynib, dazatynib, nilotynib)

[13, 17, 18]

PAX5

9p13.2

Delecje

Inwersje

15–19%

31–36%

Zahamowanie różnicowania linii B

Nieznana

[12, 13, 18]

CRLF2

Xp22.33; Yp11.33

Translokacje

Mutacje

5–7%

50%

Nadaktywność szlaku JAK–STAT oraz szlaku mTOR/PI3K

Ruksolitynib (inhibitor JAK1/2); rapamycyna (MTI)

[17, 19]

JAK2

9p24.1

Translokacje

Mutacje

2–5%

10%

Konstytutywna aktywacja szlaku JAK–STAT

Ruksolitynib (inhibitor JAK1/2)

[17, 20, 21]

ABL1

9q34.12

Translokacje

2–3%

33%

Konstytutywna aktywacja szlaków zależnych od kinaz ABL

TKI (dazatynib, nilotynib, imatynib)

[8, 17, 22]

E2A/TCF3

19p13.3

Translokacje

0%

7%

Zahamowanie różnicowania linii B

Nieznana

[13, 18]

VPREB

22q11.22

Delecje

24%

34%

Konstytutywna transdukcja sygnału z receptora pre-BCR

Nieznana

[13, 23]

B-ALL (B-lineage acute lymphoblastic leukaemia) — ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B; Ph — Philadelphia; MTI (mTOR inhibitor) — inhibitor mTOR; TKI (tyrosine kinase inhibitors) — inhibitory kinaz tyrozynowych; BCR (B-cell receptor) — receptor komórek B

 

CHARAKTERYSTYKA I ZNACZENIE ZABURZEŃ MOLEKULARNYCH OBSERWOWANYCH W BCR-ABL1-LIKE ALL

Mutacje genu IKZF1

Rola biologiczna białka Ikaros polega na regulowaniu procesów dojrzewania i różnicowania linii limfoidalnej przez wpływ na transkrypcje genów oraz remodelowanie chromatyny [24]. Defekty tego genu promują w limfoblastach ekspresję genów charakterystycznych dla komórek progenitorowych i komórek pnia, prowadząc ostatecznie do transformacji białaczkowej [25, 26]. Pojawiają się one w momencie diagnozy ALL z częstością 12–15% wszystkich BCP-ALL oraz rzadziej de novo niż we wznowie choroby, co pośrednio wskazuje na ich związek z chemioopornością nowotworu [24, 27]. Mogą wynikać zarówno z utraty jednego allelu redukującej działanie supresorowe Ikarosa, jak i z wewnątrzgenowych delecji prowadzących, na drodze alternatywnego splicingu, do powstawania form białka Ikaros dających komórkowy fenotyp inaktywujący funkcję transaktywacyjną (dominant-negative). Warianty te, dimeryzując z formami aktywnymi, znoszą ich działanie biologiczne [15]. Opisane defekty genu IKZF1 współwystępują ze zmienną liczbą kopii innych genów uszkodzonych w BCP-ALL i zaangażowanych w rozwój linii limfoidalnej EBF1, PAX5, ETV6 oraz regulujących cykl komórkowy CDKN2A/B, BTG1, RB1 [28]. W zdecydowanej większości opublikowanych dotąd raportów dotyczących wpływu mutacji IKZF1 na przeżycie pacjentów pediatrycznych z ALL delecje genu IKZF1 były niezależnym negatywnym czynnikiem prognostycznym, zarówno w ALL z translokacją BCR-ABL1, jak i BCR-ABL1-negatywnej. Ponadto wartość predykcyjna tych defektów pozostawała niezależna od poziomu choroby resztkowej (MRD, minimal residual disease) w grupie pacjentów cechujących się pośrednim ryzykiem (IRG, intermediate risk group) (wg obowiązującej stratyfikacji obciążonych pośrednim ryzykiem wznowy białaczki). Fakt ten jest niezwykle istotny, ponieważ około 70% wznów dziecięcej ALL dotyczy właśnie pacjentów z grupy IRG [15, 16, 29].

 

Nadekspresja genu CRLF2

Drugim genem, którego upośledzenie funkcji pozostaje w silnym związku z fenotypem BCR-ABL1-like ALL, jest CRLF2 [15]. Białko to jest składową cytokinowego receptora TSLPR, który fizjologicznie ulega pobudzeniu w trakcie procesów zapalnych, co skutkuje zwiększoną aktywnością czynnika transkrypcyjnego Stat5 i stymulacją proliferacji komórek [18, 19]. Defekty genu CRLF2 dotyczą około 7% wszystkich ALL oraz około 50% BCR-ABL-like ALL [15]. Obejmują zarówno delecje, jak i translokacje do locus genu dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin α (IGHα, immunoglobin heavy chain alpha) lub, częściej, do sąsiedniego locus genu P2RY8. Obie rearanżacje prowadzą do alternatywnej kontroli transkrypcji sekwencji kodującej CRLF2 przez wzmacniacz IGHa lub promotor P2RY8, co ostatecznie powoduje nadekspresję CRLF2 [18, 19]. Jednocześnie około 50% przypadków pozytywnych pod względem rearanżacji CRLF2 wykazuje również mutacje punktowe genu JAK1/2 [19]. Występowanie nadekspresji CRLF2 w komórkach białaczkowych w sposób niezależny zwiększało ryzyko wznowy ALL do około 70% w populacji amerykańskiej [30]. Tak silnego efektu nie potwierdzono jednak w populacjach europejskich [15]. Van der Veer i wsp. [16] wykazali, że nawroty białaczki u pacjentów z podwyższoną ekspresją CRLF2 występowały tylko o 7% częściej niż u pacjentów z prawidłowym poziomem CRLF2.

 

Pozostałe defekty molekularne związane z podtypem BCR-ABL1-like ALL

Ważnym, choć stosunkowo rzadkim, typem nieprawidłowości obserwowanych w Ph-like ALL są delecje genu EBF1 kodującego czynnik transkrypcyjny zaangażowany na wczesnym etapie różnicowania limfocytów B. Defekty EBF1 stanowią tylko 4% wszystkich mutacji obserwowanych w BCP-ALL, natomiast ich występowanie zwiększa się do 14% w Ph-like ALL i do 20% w przypadku wznów BCP-ALL [13, 30]. Często współwystępują z mutacjami genów supresorowych TP53 oraz RB1, genów dla kinaz z rodziny Janus (JAK) oraz z delecjami genu BTG1 (26%) [31]. Oprócz delecji locus genu EBF1 może ulegać fuzji z fragmentem sekwencji genu PDGFRB (platelet-derived growth factor receptor beta — kodującego receptor dla płytkowego czynnika wzrostu), co powoduje promowanie przez domenę dimeryzacji białka EBF1, autofosforylację i konstytutywną aktywację receptora PDGFRB [15].

Inne zaburzenia somatyczne na poziomie genomu ALL BCR-ABL1-like to delecje genów CDKN2A, PAX5, TCF3 oraz VBREP1 [13]. Jednak wymienione mutacje występują stosunkowo często w populacji ogólnej i nie mają tak silnego wpływu na ryzyko wznowy ALL [13].

 

Warianty polimorficzne predysponujące do rozwoju BCR-ABL1-like ALL

W 2013 roku zidentyfikowano locus podatności na Ph-like ALL, którym jest jednonukleotydowy polimorfizm (SNP, single nucleotide polymorphism) w genie GATA-3 [32]. Kodowane przez niego białko, będące czynnikiem transkrypcyjnym, wiąże się z DNA w sekwencji „GATA” dzięki dwóm specyficznym palcom cynkowym (GATA-type zink finger) [33]. Reguluje ono rozwój wczesnych progenitorowych limfocytów T i różnicowanie komórek Th1/Th2 (T helper), ale nie jest niezbędne do rozwoju krwiotwórczych komórek macierzystych [34, 35]. Perez-Andreu i wsp. [32] opisali znaczącą nadreprezentację allela A w miejscu polimorficznym rs3824662, która wiązała się z ryzykiem wznowy dziecięcej ALL. To samo miejsce polimorficzne w obrębie genu GATA-3 analizowali Migliorini i wsp. [36], którzy wykazali, że allel ryzyka w rs3824662 wiązał się ze starszym wiekiem w chwili rozpoznania białaczki, gorszym rokowaniem i krótszym okresem remisji. Ważnym wnioskiem płynącym z pracy Perez-Andreu i wsp. jest prawdopodobny związek zmian typu konstytucjonalnego (germ-line) z mutacjami somatycznymi [32]. Autorzy wykazali współwystępowanie allelu ryzyka w genie GATA-3 z ryzykiem rozwoju konkretnego fenotypu ALL — Ph-like definiowanego rearanżacjami i mutacjami w takich genach, jak: CRLF2, JAK i IKZF1. Ponadto allelowi ryzyka towarzyszyła zwiększona ekspresja GATA-3, co może wskazywać na wpływ obecności allela A w locus rs382466 na dostępność chromatyny i aktywność transkrypcji. Ostatecznie zaproponowany przez Perez-Andreu i wsp. model klasyfikacji Ph-like ALL, poza somatycznymi uszkodzeniami genów CRLF2, IKZF1, JAK, obejmował również populacyjną nadreprezentację allela A w locus rs382466 oraz rdzenne amerykańskie pochodzenie [32].

 

Zaburzenia aktywności szlaków metabolicznych w BCR-ABL1-like ALL

Przełomem w opisywanych badaniach nad patogenezą BCR-ABL1-like ALL było powiązanie defektów molekularnych na poziomie genomu i transkryptomu komórek białaczkowych BCR-ABL1-like ALL ze swoistą nadaktywnością szlaków metabolicznych. Znaczna część zaburzeń genetycznych typowych dla ALL Ph-like prowadzi do aktywacji szlaku sygnałowego JAK–STAT [15, 37]. Enzymy z rodziny Janus (kinazy JAK) są niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi pośredniczącymi w transdukcji sygnału z receptorów cytokinowych w komórkach krwiotwórczych; ich nieprawidłowa funkcja promuje proliferację i cytokinowo-niezależny wzrost komórek białaczkowych [15, 38]. Najczęstszą przyczyną tego zjawiska są mutacje punktowe w domenie pseudokinazowej JAK2, spośród których 80% współistnieje z mutacjami genu IKZF1 lub genu CRLF2 [39, 40]. Innym mechanizmem prowadzącym do wzmożonej aktywacji kinazy JAK2 są opisane w Ph-like ALL fuzje z udziałem genu JAK2 jako partnera translokacji: BCR-JAK2, STRN3-JAK2, PAX5-JAK2. Wszystkie zidentyfikowane fuzje z genem JAK2 znajdują się w ramce odczytu (in-frame) i uszkadzają funkcję pseudokinazowej domeny JAK2, co osłabia autoregulację domeny kinazowej i przyczynia się do jej konstytutywnej aktywności [15]. Z kolei CRLF2 jest białkiem receptorowym, które uczestniczy w aktywacji czynnika transkrypcyjnego STAT przez szlak kinazy JAK (ryc. 1A). Połowę przypadków ALL z rearanżacją CRLF2 charakteryzuje występowanie mutacji genów JAK oraz, dodatkowo, nadaktywność innego szlaku metabolicznego mTOR/PI3K. W modelach nowotworowych z zastosowaniem mysich ksenograftów wykazano skuteczność leczenia ruksolitynibem (inhibitor JAK1/2) oraz rapamycyną (MTI, mTOR inhibitor) u pacjentów z mutacjami aktywującymi kinazę JAK, współwystępującymi z rearanżacją CRLF2 lub bez niej [19, 37, 41].

 

Rycina 1A. Schemat szlaków metabolicznych zaangażowanych w patogenezę ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) z nadekspresją CRLF2; B. Schemat szlaków metabolicznych zaangażowanych w patogenezę ALL z fuzją EBF1-PDGFRB. Konstytutywna aktywacja receptora PDGFRB lub nadekspresja CRLF2 prowadzi do fosforylacji kinazy JAK i transdukcji sygnału przez szlaki: PI3K–AKT–mTOR, RAS–RAF–MEK–MAPK lub przez bezpośrednie aktywatory transkrypcji — białka STAT. Rearanżacje kinaz Janusowych (JAK) prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku JAK–STAT. Potencjalne inhibitory terapeutyczne: ruksolitynib — inhibitor kinazy JAK; wortamina, LY294002 — inhibitor kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K); rapamycyna — inhibitor kinazy mTOR; trametynib — inhibitor kinazy MEK; imatynib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, dowitynib — inhibitory receptora PDGFR

Figure 1A. Scheme of metabolic pathway involved in the pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia (ALL) with CRLF2 overexpression; B. Scheme of metabolic pathway involved in the pathogenesis of ALL with EBF1-PDGFRB gene fusion. Constitutive activation of platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB) receptor or overexpression of CRLF2 leads to phosphorylation of JAK kinase and signal transduction by pathways such as: PI3K-AKT-mTOR, RAS-RAF-MEK-MAPK or by direct activators of transcription — STAT proteins. Rearrangements of Janus kinase (JAK) lead to constitutive JAK/STAT pathway activation. Potential therapeutic inhibitors: ruxolitinib — inhibitor of JAK kinase; wortamin, LY294002 — inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K); rapamycin — inhibitor of mTOR kinase; trametinib — inhibitor of MEK kinase; imatinib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, dovitinib — inhibitor of PDGFR receptor

 

Kolejne szlaki metaboliczne, których nadaktywność cechowała przypadki BCR-ABL1-like ALL, zidentyfikowano na podstawie wyników sekwencjonowania eksomu komórek nowotworowych ALL. Badanie to ujawniło obecność fuzji genowych obejmujących geny, tj. PDGFRB, ABL1, których produkty białkowe nabywały konstytutywnej aktywności po translokacji do odpowiedniego genu partnera. Wymienione rearanżacje genów były prawie wyłącznie zarezerwowane dla przypadków BCR-ABL1-like ALL [17].

Białko PDGFRB jest kinazą tyrozynową występującą na powierzchni komórek, której gen ulega fuzji do locus EBF1 w około 8% Ph-like ALL, zaburzając tym samym funkcję EBF1 oraz powodując nadekspresję PDGFRB. Prawdopodobnie domena dimeryzacji EBF1 ułatwia autofosforylację i konstytutywną aktywację PDGFRB oraz zwiększa poziom ufosforylowanych białek pSTAT5, pAKT i pERK1/2, co prowadzi do transformacji limfoblastów z rearanżacją EBF1-PDGFRB oraz ich cytokinowo-niezależnego wzrostu (ryc. 1B). Namnażanie się komórek białaczkowych z wymienioną fuzją może zostać skutecznie zahamowane przez imatynib oraz inhibitory o szerszym profilu aktywności, tj. dazatynib i dowitynib (specyficzny inhibitor PDGFRB/FGFR) [17]. O klinicznym zastosowaniu tej wiedzy świadczą pojedyncze raporty pierwotnej oporności na konwencjonalną chemioterapię w przypadkach ALL z fuzją EBF1-PDGFRB, którą przełamano, stosując imatynib [42]. Analogicznie do PDGFRB nadaktywność kinazy ABL1 może się pojawiać w przypadkach Ph-like ALLwskutek translokacji: ETV6-ABL1, NUP214-ABL1, RANBP2-ABL1, RCSD1-ABL [15].

 

Perspektywa efektywnej terapii Ph-like ALL

Na podstawie danych dotyczących wysokiego ryzyka wznowy i zgonu z powodu białaczki w grupie pacjentów z podtypem BCR-ABL1-like ALL leczonych zgodnie z obecnie stosowanymi protokołami można założyć, że kolejnym krokiem w badaniach nad tym nowotworem będzie opracowanie i wdrażanie optymalnego podejścia terapeutycznego [8–11]. Jedna z aktualnych propozycji zakłada elementy intensyfikacji leczenia włączane do obecnie stosowanego programu chemioterapii i taką formę badania klinicznego zaproponowała grupa holenderska z Uniwersytetu w Rotterdamie dla pacjentów z mutacjami w genie IKZF1. Chorzy ci są poddani randomizacji do grupy, która otrzymuje dodatkową dawkę antracyklin w reindukcji remisji oraz dodatkowo przez 12 miesięcy jest leczona merkaptopuryną i metotreksatem w jej podtrzymaniu [43]. Odmiennym, bardziej skomplikowanym i kosztownym podejściem do zagadnienia leczenia BCR-ABL1-like ALL są próby spersonalizowanej terapii opartej na dysfunkcyjnych mechanizmach molekularnych, charakterystycznych dla danego pacjenta lub grupy chorych. W kilku krajach (Stany Zjednoczone, Wielka Brytania, Francja) z powodzeniem podjęto próby leczenia pierwotnie chemioopornych pacjentów z fuzją EBF1-PDGFRB inhibitorami kinazy ABL1 [42]. Te same leki powinny znaleźć zastosowanie również w przypadkach obecności fuzji NUP214-ABL1 [15]. Główna trudność implementacji tego typu leczenia wynika z ograniczonych możliwości diagnostycznych, gdyż skuteczne inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI, tyrosine kinase inhibitors), takie jak: imatynib, dazatynib, nilotynib, zostały przetestowane i funkcjonują w leczeniu od wielu lat [44, 45]. Podobnie w przypadku nadaktywnych ścieżek sygnałowych zależnych od kinaz JAK i mTOR (przypadki z nadekspresją CRLF2 lub mutacjami w genach kodujących kinazy JAK) istnieją ogólnodostępne substancje aktywnie blokujące transdukcję sygnału w tych szlakach (rapamycyna, ruksolitynib) [37]. Jednak ich optymalne zastosowanie będzie prawdopodobnie wymagało randomizowanych badań klinicznych.

Obecnie w Polsce nie obowiązują ściśle zdefiniowane kryteria diagnostyczne BCR-ABL1-like. Jak dotąd, nie opracowano jednoznacznej i uniwersalnej listy genów ulegających nadmiernej ekspresji w tym podtypie, dlatego możliwości identyfikacji obejmują głównie analizę poszczególnych mutacji i fuzji genowych charakterystycznych dla tego podtypu białaczki. Przy czym badania te wykonywano, jak dotąd, niekomercyjnie, w przeważającej większości w ramach projektów badawczych. W miarę pogłębiania się wiedzy na temat biologii Ph-like ALL, zwłaszcza w zakresie wykrywania nadaktywnych szlaków sygnałowych, mogą zostać opracowane nowe strategie identyfikacji dla pacjentów ze szczególnie agresywnie przebiegającą białaczką. W rozwoju tych badań konieczne będzie zastosowanie wysokoprzepustowych technik analitycznych, takich jak mikromacierze i sekwencjonowanie nowej generacji, które pozwolą w sposób zintegrowany opracować odpowiednią diagnostykę i spersonalizowaną strategię leczenia [46].

 

Adres do korespondencji: Wojciech Młynarski, Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny, ul. Sporna 36/50, 91–738 Łódź, e-mail: wojciech.mlynarski@umed.lodz.pl

 

PIŚMIENNICTWO

  1. Mullighan C.G. Molecular genetics of B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Invest. 2012; 122: 3407–3415.

  2. Asai D., Imamura T., Yamashita Y. i wsp. Outcome of TCF3-PBX1 positive pediatric acute lymphoblastic leukemia patients in Japan: a collaborative study of Japan Association of Childhood Leukemia Study (JACLS) and Children‘s Cancer and Leukemia Study Group (CCLSG). Cancer Med. 2014; 3: 623–631.

  3. Gatta G., Rossi S., Fosch R. i wsp. Survival and cure trends for European children, adolescents and young adults diagnosed with acute lymphoblastic leukemia from 1982 to 2002. Haematologica 2013; 98: 744–752.

  4. Kelly M.E., Lu X., Devidas M. i wsp. Treatment of relapsed precursor-B acute lymphoblastic leukemia with intensive chemotherapy: POG (Pediatric Oncology Group) study 9411 (SIMAL 9). J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2013; 35: 509–513.

  5. Raetz E.A., Bhatla T. Where do we stand in the treatment of relapsed acute lymphoblastic leukemia? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 129–136.

  6. Locatelli F., Schrappe M., Bernardo M.E., Rutella S. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2012; 120: 2807–2816.

  7. Hogan L.E., Meyer J.A., Yang J. i wsp. Integrated genomic analysis of relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia reveals therapeutic strategies. Blood 2011; 118: 5218–5226.

  8. Harrison C.J. Targeting signaling pathways in acute lymphoblastic leukemia: new insights. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013; 2013: 118–125.

  9. Moorman A.V. The clinical relevance of chromosomal and genomic abnormalities in B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Blood Rev. 2012; 26: 123–135.

  10. Stary J., Zimmermann M., Campbell M. i wsp. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J. Clin. Oncol. 2014; 32: 174–184.

  11. Harrison C.J., Moorman A.V., Barber K.E. i wsp. Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br. J. Haematol. 2005; 129: 520–530.

  12. Mullighan C.G., Su X., Zhang J. i wsp. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 470–480.

  13. den Boer M.L., van Slegtenhorst M., De Menezes R.X. i wsp. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009; 10: 125–134.

  14. Mullighan C.G. Genomic profiling of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 24: 489–503.

  15. Roberts K.G., Morin R.D., Zhang J. i wsp. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 2012; 22: 153–166.

  16. van der Veer A., Waanders E., Pieters R. i wsp. Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 2013; 122: 2622–2629.

  17. Roberts K.G., Morin R.D., Zhang J. i wsp. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 22: 153–166.

  18. Tijchon E., Havinga J., van Leeuwen F.N., Scheijen B. B-lineage transcription factors and cooperating gene lesions required for leukemia development. Leukemia 2013; 27: 541–552.

  19. Harvey R.C., Mullighan C.G., Chen I.M. i wsp. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 5312–5321.

  20. Russell L.J., Capasso M., Vater I. i wsp. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2009; 114: 2688–2698.

  21. Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A. i wsp. Re-arrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat. Genet. 2009; 41: 1243–1246.

  22. Eide C.A., Adrian L.T., Tyner J.W. i wsp. The ABL switch control inhibitor DCC-2036 is active against the chronic myeloid leukemia mutant BCR-ABLT315I and exhibits a narrow resistance profile. Cancer Res. 2011; 71: 3189–3195.

  23. Trageser D., Iacobucci I., Nahar R. i wsp. Pre-B cell receptor-mediated cell cycle arrest in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia requires IKAROS function. J. Exp. Med. 2009; 206: 1739–1753.

  24. Joshi I., Yoshida T., Jena N. i wsp. Loss of Ikaros DNA-binding function confers integrin-dependent survival on pre-B cells and progression to acute lymphoblastic leukemia. Nat. Immunol. 2014; 15: 294–304.

  25. Kuiper R.P., Waanders E., van der Velden V.H. i wsp. IKZF1 deletions predict relapse in uniformly treated pediatric precursor B-ALL. Leukemia 2010; 24: 1258–1264.

  26. Meyer C., Zur Stadt U., Escherich G. i wsp. Refinement of IKZF1 recombination hotspots in pediatric BCP-ALL patients. Am. J. Blood Res. 2013; 3: 165–173.

  27. Martinelli G., Iacobucci I., Storlazzi C.T. i wsp. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: a GIMEMA AL WP report. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 5202–5207.

  28. Palmi C., Valsecchi M.G., Longinotti G. i wsp. What is the relevance of Ikaros gene deletions as a prognostic marker in pediatric Philadelphia-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? Haematologica 2013; 98: 1226–1231.

  29. den Boer M.L., Moqadam F.A., Lange-Turenhout E. i wsp. Expression pattern of mirnas is not predictive for poor prognosis in BCR-ABL1-like childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2013; 122: 2631.

  30. Harvey R.C., Mullighan C.G., Wang X. i wsp. Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome. Blood 2010; 116: 4874–4884.

  31. Siponen M.I., Wisniewska M., Lehtio L. i wsp. Structural determination of functional domains in early B-cell factor (EBF) family of transcription factors reveals similarities to Rel DNA-binding proteins and a novel dimerization motif. J. Biol. Chem. 2010; 285: 25875–25879.

  32. Perez-Andreu V., Roberts K.G., Harvey R.C. i wsp. Inherited GATA3 variants are associated with Ph-like childhood acute lymphoblastic leukemia and risk of relapse. Nat. Genet. 2013; 45: 1494–1498.

  33. Kanhere A., Hertweck A., Bhatia U. i wsp. T-bet and GATA3 orchestrate Th1 and Th2 differentiation through lineage-specific targeting of distal regulatory elements. Nat. Commun. 2012; 3: 1268.

  34. Horiuchi S., Onodera A., Hosokawa H. i wsp. Genome-wide analysis reveals unique regulation of transcription of Th2-specific genes by GATA3. J. Immunol. 2011; 186: 6378–6389.

  35. Wei G., Abraham B.J., Yagi R. i wsp. Genome-wide analyses of transcription factor GATA3-mediated gene regulation in distinct T cell types. Immunity 2011; 35: 299–311.

  36. Migliorini G., Fiege B., Hosking F.J. i wsp. Variation at 10p12.2 and 10p14 influences risk of childhood B-cell acute lymphoblastic leukemia and phenotype. Blood 2013; 122: 3298–3307.

  37. Maude S.L., Tasian S.K., Vincent T. i wsp. Targeting JAK1/2 and mTOR in murine xenograft models of Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Blood 2012; 120: 3510–3518.

  38. Funakoshi-Tago M., Tago K., Sumi K. i wsp. The acute lymphoblastic leukemia-associated JAK2 L611S mutant induces tumorigenesis in nude mice. J. Biol. Chem. 2009; 284: 12680–12690.

  39. Mullighan C.G. JAK2 — a new player in acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2008; 372: 1448–1450.

  40. Mullighan C.G., Zhang J., Harvey R.C. i wsp. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009; 106: 9414–9418.

  41. Roll J.D., Reuther G.W. CRLF2 and JAK2 in B-progenitor acute lymphoblastic leukemia: a novel association in oncogenesis. Cancer Res. 2010; 70: 7347–7352.

  42. Lengline E., Beldjord K., Dombret H. i wsp. Successful tyrosine kinase inhibitor therapy in a refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with EBF1-PDGFRB fusion. Haematologica 2013; 98: e146–148.

  43. den Boer M.L. BCR-ABL-like ALL. EHA-SWG Scientific Meeting. New molecular insights in emerging therapeutic strategies in acute lymphoblastic leukemia (ALL). 28 February–2 March 2014. Lisbon, Portugal.

  44. Kawajiri C., Tanaka H., Hashimoto S. i wsp. Successful treatment of Philadelphia chromosome-positive mixed phenotype acute leukemia by appropriate alternation of second-generation tyrosine kinase inhibitors according to BCR-ABL1 mutation status. Int. J. Hematol. 2014; 99: 513–518.

  45. Aoe M., Shimada A., Muraoka M. i wsp. ABL kinase mutation and relapse in 4 pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia cases. Int. J. Hematol. 2014; 99: 609–615.

  46. Pui C.H., Mullighan C.G., Evans W.E., Relling M.V. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood 2012; 120: 1165–1174.

Ważne: serwis https://journals.viamedica.pl/ wykorzystuje pliki cookies. Więcej >>

Używamy informacji zapisanych za pomocą plików cookies m.in. w celach statystycznych, dostosowania serwisu do potrzeb użytkownika (np. język interfejsu) i do obsługi logowania użytkowników. W ustawieniach przeglądarki internetowej można zmienić opcje dotyczące cookies. Korzystanie z serwisu bez zmiany ustawień dotyczących cookies oznacza, że będą one zapisane w pamięci komputera. Więcej informacji można znaleźć w naszej Polityce prywatności.

Czym są i do czego służą pliki cookie możesz dowiedzieć się na stronie wszystkoociasteczkach.pl.

 

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k., ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.:+48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60, e-mail:  viamedica@viamedica.pl