Wrodzone niedobory naturalnych antykoagulantów, tj. antytrombiny (AT), białka C (PC) i białka S (PS), występujące odpowiednio u 0,02–0,17%, 0,2–0,3% i 0,5% ogólnej populacji Europy, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), zarówno samoistnej, jak i wywołanej przejściowym czynnikiem ryzyka, na przykład zabiegiem operacyjnym. Częstość tych anomalii, w większości dziedziczonych autosomalnie dominująco, szacuje się na 0,5–4,9% w przypadku AT, 3% w przypadku PC i 2–12% w przypadku PS wśród chorych po pierwszym incydencie VTE. Jako testy przesiewowe przy podejrzeniu niedoboru AT, PC lub PS stosuje się oznaczenie aktywności tych białek. Poza wtórnymi przyczynami niedoborów, takimi jak choroby wątroby lub ciąża (w przypadku niedoboru PS), wynik testu aktywności może być niemiarodajny z powodu leczenia przeciwzakrzepowego heparyną w przypadku AT i antagonistami witaminy K w przypadku PC i PS. Nie zaleca się przeprowadzania badań u chorych z nowo rozpoznaną zakrzepicą. Diagnostyka laboratoryjna wrodzonych niedoborów białek antykoagulacyjnych powinna obejmować zarówno testy funkcjonalne, jak i pomiar stężeń antygenów AT, PC i PS w osoczu metodami immunologicznymi. Do potwierdzenia wrodzonego defektu i identyfikacji mutacji w genach SERPINC1, PROC i PROS1 kodujących naturalne antykoagulanty — odpowiednio AT, PC i PS — służą bezpośrednie sekwencjonowanie genów oraz, w części przypadków, metoda multipleksowej amplifikacji sondy zależnej od ligacji, umożliwiająca detekcję duplikacji i dużych delecji. Przeprowadzenie badań w kierunku niedoboru AT, PC i PS zaleca większość ekspertów u pacjentów w młodym wieku po epizodzie VTE bez wystąpienia przejściowych czynników ryzyka, szczególnie przy dodatnim wywiadzie rodzinnym, nawracających incydentach VTE i zakrzepicy żylnej o nietypowej lokalizacji. Niedobór AT obciążony co najmniej 50-procentowym ryzykiem wystąpienia VTE w czasie życia jako silna trombofilia jest wskazaniem do przewlekłej terapii antykoagulacyjnej. Niedobory PC i PS u dorosłych po pierwszym epizodzie zakrzepowo-zatorowym nie są w większości przypadków wskazaniem do przewlekłej antykoagulacji, chyba że współistnieje inna trombofilia, na przykład czynnik V Leiden lub mutacja G20210A genu protrombiny.