dostęp otwarty
Molekularne mechanizmy działania i patogenetyczna rola deregulacji BCL6 w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B — implikacje kliniczne i terapeutyczne
dostęp otwarty
Streszczenie
z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych. Gen BCL6 po raz pierwszy sklonowano
z translokacji chromosomalnych dotyczących 3q27. Gen ten koduje białko należące do rodziny
represorów transkrypcyjnych charakteryzujących się obecnością domeny BTB/POZ oraz palców
cynkowych. Dimeryzacja BCL6 powoduje rekrutację korepresorów, które odpowiadają za
zróżnicowane biologiczne funkcje tego białka. Ekspresja BCL6 w limfocytach B jest niezbędna
do rozpoczęcia reakcji germinalnej, w trakcie której komórki B intensywnie proliferują
i wskutek procesów edycji sekwencji genów immunoglobulinowych zwiększają powinowactwo
przeciwciał do antygenu. W obrębie centrum germinalnego BCL6 kontroluje ekspresję genów,
których represja zwiększa tolerancję na fizjologiczne uszkodzenia DNA wynikające ze specyfiki
reakcji germinalnej, reguluje progresję cyklu komórkowego, aktywację limfocytów oraz ich
różnicowanie. Wyciszenie ekspresji BCL6 jest wymagane do zakończenia reakcji germinalnej
i dalszego różnicowania limfocytów w komórki pamięci lub plazmocyty. Konstytutywna ekspresja
BCL6 wskutek zaburzeń strukturalnych lub mechanizmów czynnościowych uniemożliwia
różnicowanie limfocytów, sprzyja akumulacji dodatkowych zaburzeń genetycznych i indukuje
powstanie DLBCL. Z tego względu inhibicja aktywności BCL6 może stanowić racjonalny
cel terapeutyczny w chłoniakach z deregulacją tego onkogenu i czynnościowo zależnych od jego
ekspresji. Poznanie molekularnych zależności między strukturą i funkcją białka BCL6 pozwoliło
na podjęcie prób projektowania molekuł, które mogłyby specyficznie rozrywać interakcje
BCL6 z określonymi zestawami korepresorów i swoiście blokować jego określone funkcje.
Niniejszy artykuł stanowi przegląd doniesień dotyczących roli BCL6 w genezie DLBCL oraz
obecnego stanu zaawansowania badań dotyczących celowanych inhibitorów BCL6.
Streszczenie
z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych. Gen BCL6 po raz pierwszy sklonowano
z translokacji chromosomalnych dotyczących 3q27. Gen ten koduje białko należące do rodziny
represorów transkrypcyjnych charakteryzujących się obecnością domeny BTB/POZ oraz palców
cynkowych. Dimeryzacja BCL6 powoduje rekrutację korepresorów, które odpowiadają za
zróżnicowane biologiczne funkcje tego białka. Ekspresja BCL6 w limfocytach B jest niezbędna
do rozpoczęcia reakcji germinalnej, w trakcie której komórki B intensywnie proliferują
i wskutek procesów edycji sekwencji genów immunoglobulinowych zwiększają powinowactwo
przeciwciał do antygenu. W obrębie centrum germinalnego BCL6 kontroluje ekspresję genów,
których represja zwiększa tolerancję na fizjologiczne uszkodzenia DNA wynikające ze specyfiki
reakcji germinalnej, reguluje progresję cyklu komórkowego, aktywację limfocytów oraz ich
różnicowanie. Wyciszenie ekspresji BCL6 jest wymagane do zakończenia reakcji germinalnej
i dalszego różnicowania limfocytów w komórki pamięci lub plazmocyty. Konstytutywna ekspresja
BCL6 wskutek zaburzeń strukturalnych lub mechanizmów czynnościowych uniemożliwia
różnicowanie limfocytów, sprzyja akumulacji dodatkowych zaburzeń genetycznych i indukuje
powstanie DLBCL. Z tego względu inhibicja aktywności BCL6 może stanowić racjonalny
cel terapeutyczny w chłoniakach z deregulacją tego onkogenu i czynnościowo zależnych od jego
ekspresji. Poznanie molekularnych zależności między strukturą i funkcją białka BCL6 pozwoliło
na podjęcie prób projektowania molekuł, które mogłyby specyficznie rozrywać interakcje
BCL6 z określonymi zestawami korepresorów i swoiście blokować jego określone funkcje.
Niniejszy artykuł stanowi przegląd doniesień dotyczących roli BCL6 w genezie DLBCL oraz
obecnego stanu zaawansowania badań dotyczących celowanych inhibitorów BCL6.
Słowa kluczowe
chłoniaki B-komórkowe; BCL6; terapia celowana


Tytuł
Molekularne mechanizmy działania i patogenetyczna rola deregulacji BCL6 w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B — implikacje kliniczne i terapeutyczne
Czasopismo
Numer
Typ artykułu
Artykuł przeglądowy
Strony
302-312
Data publikacji on-line
2013-01-15
Rekord bibliograficzny
Hematologia 2012;3(4):302-312.
Słowa kluczowe
chłoniaki B-komórkowe
BCL6
terapia celowana
Autorzy
Weronika Prusisz
Tomasz Sewastianik
Przemysław Juszczyński