Piotr Albrecht

Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Wpływy Helicobacter pylori poza przewodem pokarmowym

Extradigestive manifestations of Helicobacter pylori infection

WSTĘP

Związek przyczynowo-skutkowy zakażenia Helicobacter pylori (H. pylori) z rozwojem chorób przewodu pokarmowego w postaci przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka, choroby wrzodowej, chłoniaka wywodzącego się z tkanki limfatycznej błony śluzowej (MALT-lymphoma), zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka oraz raka żołądka nie budzi dziś wątpliwości.

W ostatnich latach poczyniono wiele spostrzeżeń i przeprowadzono wiele badań wykazujących lub usiłujących wykazać możliwy związek schorzeń rozwijających się poza przewodem pokarmowym z zakażeniem H. pylori. Część z tych schorzeń ma już wyraźne i dobrze udowodnione naukowo związki, część natomiast, na razie jedynie nieco lepiej lub gorzej udokumentowane domniemania, niemogące mieć racjonalnego wpływu na ewentualne decyzje o eradykacji H. pylori. Podział ten ilustruje tabela 1.

Tabela 1. Dobrze i gorzej udokumentowane wpływy Helicobacter pylori poza przewodem pokarmowym

WPŁYWY DOBRZE UDOKUMENTOWANE

Choroby hematologiczne

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Niedobór żelaza to najczęstszy niedobór pokarmowy i przyczyna niedokrwistości – w krajach rozwiniętych dotyczący blisko 2–5% dorosłych [1]. Związek niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA, iron deficiency anaemia) z zakażeniem H. pylori został w piśmiennictwie dobrze udokumentowany. Już w 1991 roku Blecker i wsp. opisali przypadek 13-letniej dziewczynki z IDA powstałą w przebiegu aktywnego zapalenia błony śluzowej żołądka, u której eradykacja doprowadziła do normalizacji stężenia hemoglobiny i to nawet bez dodatkowej suplementacji żelaza [2]. W 2008 roku Muhsen i wsp. opublikowali metaanalizę, w której określili, że ryzyko IDA jest u zakażonych H. pylori 2,8 raza wyższe (OR = 2,8, 95%CI: 1,9–4,2) [3]. W 2010 roku ukazały się aż cztery metaanalizy kontrolowanych badań z randomizacją wskazujące dość jednoznacznie na negatywną rolę zakażenia H. pylori we wchłanianiu żelaza i związku zakażenia z IDA [4–7]. Zebrane dowody okazały się na tyle silne, że w 2011 roku Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologiczne w swoich wytycznych zaleciło eradykację H. pylori w przypadku IDA przy prawidłowej kolono- i gastroduodenoskopii [8], a w 2012 roku takie zalecenie znalazło się w konsensusie terapii H. pylori – Maastricht IV [9].

Choć patomechanizm IDA w przebiegu zakażenia H. pylori nie został do końca wyjaśniony, wydaje się, że w rozwoju niedokrwistości odgrywają rolę straty żelaza związane z zapaleniem błony śluzowej żołądka, chorobą wrzodową, a także spadek wchłaniania żelaza spowodowany wzrostem stężenia hepcydyny (jedno z białek ostrej fazy) oraz towarzyszącym chorym z pangastritis spadkiem stężenia HCl i zmniejszeniem dożołądkowej sekrecji witaminy C, ważnych czynników poprawiających wchłanianie żelaza. Wiele danych wskazuje ponadto, że przynajmniej niektóre szczepy H. pylori wykazują wzmożoną absorpcję żelaza, co może być dodatkowym czynnikiem sprzyjającym IDA [10–12].

Immunologiczna (idiopatyczna) plamica małopłytkowa

Jednymi z pierwszych, którzy opisali ewentualny związek zakażenia H. pylori z immunologiczną (idiopatyczną) plamicą małopłytkową (ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura) byli w 1988 roku Gasbarrini i wsp., którzy wykazali wzrost liczby płytek po eradykacji H. pylori [13]. W 2009 roku w metaanalizie obejmującej 1555 chorych (24 badania obserwacyjne i 1 kontrolowane) Stasi i wsp. wykazali, że eradykacja H. pylori u około 50% dorosłych prowadzi do wzrostu liczby płytek [14]. W 2009 roku w przeglądzie systematycznym obejmującym 11 badań kontrolowanych Arnold i wsp. wykazali podobną skuteczność eradykacji w ITP (51%) [15]. Na podstawie zgromadzonego materiału w 2011 roku Amerykańskie Towarzystwo Hematologiczne wprowadziło do swoich rekomendacji zalecenie eradykacji H. pylori w przypadku ITP z towarzyszącym zakażeniem [16]. Podobne zalecenie znajduje się w rekomendacjach Maastricht IV z 2012 roku (dowody – 1b, rekomendacja – B) [9]. Istnieją pewne kontrowersje co do tego, czy podobne zalecenie należałoby wprowadzić u dzieci, choć Amerykańskie i Brytyjskie Towarzystwo Hematologii zaleca eradykację także u dzieci [11].

W patomechanizmie ITP sugeruje się istnienie mimikry antygenowej (przeciwciała anty CagA i antygeny płytkowe), a także aktywacji monocytów z wtórną nadmierną fagocytozą płytek i stymulacją limfocytów B i T w kierunku produkcji autoprzeciwciał [17, 18].

Niedobór witaminy B₁₂

Witamina B₁₂ jest niezbędnym koenzymem w przemianie takich aminokwasów jak metionina, treonina i walina oraz w przemianie kwasu metylotetrahydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego niezbędnego do syntezy DNA.

W 2012 roku ukazała się metaanaliza Lahnera i wsp. obejmująca 52 publikacje i 2454 pacjentów, która wykazała zdecydowanie niższe stężenia we krwi witaminy B₁₂ u zakażonych H. pylori i wzrost jej stężenia po eradykacji [19].

Dostępne dowody naukowe skłoniły współautorów rekomendacji Maastricht IV do stwierdzenia, że przy niedoborach witaminy B₁₂ i współistniejącym zakażeniu można rozważyć eradykację (dowody – 3b; rekomendacja – B) [9].

Patomechanizm niedoboru witaminy B₁₂ w przebiegu zakażenia jest wiązany z autoimmunizacyjnym pangastritis i wtórnym do niego spadkiem liczby komórek okładzinowych, stężenia czynnika wewnętrznego i produkcji pepsynogenu [11].

Choroby dermatologiczne

Przewlekła pokrzywka idiopatyczna

Przewlekłą pokrzywkę idiopatyczną, definiuje się jako spontaniczne pojawianie się bąbli pokrzywkowych i/lub obrzęku naczynioruchowego utrzymujących się dłużej niż 6 tygodni. Schorzenie to jest zjawiskiem częstym i frustrującym, doświadczanym przez około 1% populacji [20, 21].

W 2013 roku Chiu i wsp. w prospektywnym badaniu wykazali wyraźny związek pokrzywki z zakażeniem i korzystny efekt eradykacji (kompletna remisja w ponad 23-miesięcznej obserwacji aż u 63,3% chorych) [22]. W 2015 roku ukazała się praca Mogaddama i wsp. w której wykazano odpowiedź na eradykację u 33 z 36 chorych (91,6%) na pokrzywkę, a brak takiego efektu tylko u 3 z 36 (8,33%) leczonych. Badanie kontrolne po 3 miesiącach wykazało: pełną remisję u 54,5% chorych, częściową u 18,2%, a brak efektu u 27,3% [23]. Wyniki te oraz uporczywość choroby i brak skutecznych metod terapeutycznych sugerują, że rozważenie eradykacji w tym schorzeniu wydaje się uzasadnione.

Mechanizm patogenetycznego związku zakażenia H. pylori z przewlekłą pokrzywką nie został wyjaśniony, choć rozważa się wzrost przepuszczalności zapalnie zmienionej błony śluzowej żołądka na antygeny, procesy immunizacyjne i mimikrę antygenową [24, 25].

Trądzik różowaty

Szacowana częstość występowania trądziku różowatego w populacji to 1–10% [26]. Patofizjologia choroby jest nieznana lub przynajmniej bardzo niejasna. Niewątpliwą, choć nie decydującą, rolę odgrywają wolne rodniki tlenowe i różne mediatory zapalenia [10].

Wyniki niektórych badań wskazują na korzystny wpływ eradykacji na trądzik różowaty [27–29]. Ze względu na niedostateczne możliwości i znaczne trudności terapeutyczne, przy współistnieniu zakażenia H. pylori warto rozważyć eradykację.

WPŁYWY GORZEJ UDOKUMENTOWANE LUB HIPOTETYCZNE

Układ sercowo-naczyniowy

Choroba wieńcowa

W 1994 roku Mendall i wsp. w badaniu kliniczno-kontrolnym wykazali, że ryzyko choroby wieńcowej jest 2,15 raza większe u osób zakażonych H. pylori niż u osób niezakażonych (OR = 2,15; p = 0,03) [30]. W 1998 roku metaanaliza Danesha i wsp. obejmująca 18 badań epidemiologicznych i 10 000 osób nie potwierdziła takiego związku [31]. Brak wyraźnej korelacji wykazano także w pracach Padmatavi i wsp., Schoetkera i wsp. Choć teorie (zapalna, mimikry antygenowej, zaburzonego metabolizmu lipidów) sugerujące związek przewlekłego zapalenia powodowanego przez H. pylori z chorobą wieńcową wydają się teoretycznie zasadne, to na dzień dzisiejszy związki te są kontrowersyjne i słabo udowodnione i nie upoważniają do profilaktyki choroby wieńcowej poprzez eradykację H. pylori [32, 33]. Taka konkluzja zawarta jest także w konsensusie Maastricht IV [9].

Układ oddechowy

Dychawica oskrzelowa

Zgodnie z higieniczną teorią astmy, zwłaszcza dziecięcej, wiele badań wskazuje na korzystny, choć niezbyt silny, efekt zakażenia na zmniejszenie częstości astmy, co wykazała między innymi metaanaliza 19 badań opublikowana w 2013 roku przez Wanga i wsp. [34] oraz metaanaliza 14 badań przeprowadzona przez Zhou i wsp. [35]. Brakuje jednak danych, czy „zakażać” na przykład dzieci w celach profilaktycznych, lub jaki wpływ na dychawicę oskrzelową ma ewentualna eradykacja.

Endokrynologia i metabolizm

Zespół metaboliczny i oporność na insulinę

Sugeruje się, że zakażenie H. pylori może mieć wpływ wyzwalający lub aktywujący zespół metaboliczny i oporność na insulinę poprzez aktywację cytokin prozapalnych i naczynioaktywnych, produkcję aktywnych rodników tlenowych oraz zaburzenia w stężeniu greliny i leptyny, dotychczasowe badania nie potwierdzają jednak jednoznacznie tych związków [10, 12, 30, 36–38].

Cukrzyca typu 2

Wyniki dostępnych badań wykazują znaczne rozbieżności i nie pozwalają na jednoznaczne określenie związku H. pylori z rozwojem cukrzycy typu 2. Konieczne są dalsze prospektywne badania, które, być może, pozwolą na określenie roli H. pylori w rozwoju cukrzycy typu 2 i wpływie eradykacji na jej przebieg [10, 12].

Układ nerwowy

Udar niedokrwienny

Mechanizmy, w których zakażenie H. pylori miałoby zwiększać ryzyko udaru, są słabo zdefiniowane, sugeruje się jednak ewentualny bezpośredni wpływ inwazji H. pylori do płytki miażdżycowej. Wyniki dotychczasowych badań nie potwierdzają, ani nie przeczą związkom H. pylori z udarem niedokrwiennym [10, 12].

Choroba Parkinsona

Pierwsi na ewentualne związki choroby Parkinsona z zakażeniem H. pylori zwrócili uwagę w 1996 roku Altschuler i wsp. [39]. Przypuszcza się, że do uszkodzenia układu nerwowego dochodzi na skutek przewlekłego zakażenia H. pylori. Dane zebrane w badaniach, takich jak przeprowadzone przez Bjarnasona i wsp. z 2005 roku [40] (wykazali w kontrolowanym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, że eradykacja korzystnie modyfikuje przebieg choroby Parkinsona) czy Pierantozzi i wsp. z 2006 roku [41] (wykazali, że eradykacja poprawia odpowiedź na L-dopa) wskazują, że eradykacja może korzystnie modyfikować przebieg choroby, ale niestety jej nie leczy.

Choroba Alzheimera

Wyniki badań sugerują pewne, możliwe związki patogenetyczne, takie jak aktywacja agregacji płytek, krzyżowa reakcja między antygenami H. pylori i śródbłonka, powstawanie aktywnych form tlenu. Choć taki związek wydaje się atrakcyjny, konieczne są dalsze dobrze zaplanowane badania, które być może wykażą wyraźniejszy związek H. pylori z chorobą Alzheimera niż ma to miejsce obecnie [10, 12].

Migrenowe bóle głowy

Choć wyniki niektórych badań klinicznych [42, 43] wskazują na pewne sukcesy terapeutyczne związane z eradykacją H. pylori u cierpiących na migrenowe bóle głowy, to inne [44–46] nie wskazują na częstsze występowanie zakażenia H. pylori u chorych z migreną. Wydaje się, że konieczne są dalsze analizy, które może te różnice wyjaśnią [10].

Inne wpływy

Fibromialgia

Związki są raczej domniemane i sprawa wymaga dalszych dobrze zaplanowanych badań [10].

PODSUMOWANIE

W niedokrwistości z niedoboru żelaza towarzyszącej zakażeniu H. pylori, immunologicznej plamicy małopłytkowej u dorosłych i być może u dzieci oraz w niedoborze witaminy B12 ze względu na wyraźny związek tych schorzeń z zakażeniem i udowodnione korzyści z eradykacji, po rozważeniu wszystkich za i przeciw, warto taką próbę podjąć.

Choć związki z zakażeniem H. pylori trądziku różowatego oraz pokrzywki przewlekłej nie są zbyt pewne, wyniki dostępnych badań, a także uciążliwość tych chorób i nie najlepsze efekty dostępnych obecnie terapii sugerują, że podjęcie próby eradykacji można uznać za postępowanie racjonalne.

Trzeba natomiast zachować daleko idącą ostrożność w powszechnym stosowaniu eradykacji w przypadku mało udokumentowanych związków zakażenia H. pylori z chorobami poza przewodem pokarmowym, nie tylko ze względu na tak zwaną efektywność kosztową, czyli analizę farmakoekonomiczną, ale przede wszystkim z uwagi na to, że stosowana masowo eradykacja H. pylori przy wciąż tak powszechnej obecności zakażenia w populacji, może doprowadzić do dramatycznego spadku skuteczności antybiotyków w innych, niebezpieczniejszych zakażeniach (pneumokoki, meningokoki, pałeczki jelitowe itp.) na skutek wzrostu lekooporności bakterii.

Piśmiennictwo:

Adres do korespondencji:

Dr hab. n med. Piotr Albrecht

Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci WUM

ul. Działdowska 1, 01–184 Warszawa

e-mail: dr.piotr.albrecht@gmial.com

tel.: 22 452 33 10