Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i serca skutecznie leczona rytuksymabem

PRZYPADKI KLINICZNE

 

Dorota Sikorska1, Agata Wytyk-Nowak2, Ewa Mojs3, Anna Szynka4, Włodzimierz Samborski5

 

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i serca skutecznie leczona rytuksymabem

Granulomatosis with polyangiitis with involvement of central nervous system and heart effective treated with rituximab

 

 

STRESZCZENIE

Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń przebiega najczęściej z zajęciem górnych i dolnych dróg oddechowych oraz nerek. Jednak, oprócz klasycznej triady zajętych narządów, obserwuje się czasami nietypową lokalizację zmian. W leczeniu chorych z ciężką postacią choroby stosuje się najczęściej glikokortykosteroidy w dużych dawkach i cyklofosfamid. Niestety, u około 10% pacjentów takie leczenie okazuje się nieskuteczne. W niniejszym artykule przedstawiono przypadek pacjentki z nietypową lokalizacją ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i serca. Z uwagi na wysoką aktywność choroby i brak odpowiedzi na klasyczne leczenie immunosupresyjne, w procesie leczenia zastosowano leczenie biologiczne. W opisanym przypadku zastosowanie rytuksymabu pozwoliło uzyskać długotrwałą remisję choroby.

Forum Reumatol. 2015, tom 1, nr 1, 43–46

Słowa kluczowe: ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń; rytuksymab; ośrodkowy układ nerwowy

 

WSTĘP

Ziarniniakowatość zapaleniem naczyń to martwicze zapalenie małych średnich naczyń krwionośnych. Charakterystyczne dla ziarniakowatości zapaleniem naczyń jest powstawanie ziarniniaków oraz obecność przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów cytoplazmatycznym typie świecenia, tak zwane c-ANCA (circulating antineutrophil cytoplasmic antibodies). Ziarniniakowatość zapaleniem naczyń przebiega najczęściej zajęciem górnych dolnych dróg oddechowych oraz nerek [1]. Jednak, oprócz klasycznej triady zajętych narządów, obserwuje się czasami nietypową lokalizację zmian, zajęciem gałki ocznej, skóry, uszu czy układu nerwowego [2].

Zajęcie układu nerwowego dotyczy około 20% chorych. Najczęściej zmiany zlokalizowane są ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) manifestują się jako mono- lub polineuropatie. Zajęcie OUN zdarza się wyjątkowo rzadko może dotyczyć około 411% pacjentów [2]. Zmiany OUN mogą prowadzić do: neuropatii nerwów czaszkowych, udaru mózgu, krwawienia wewnątrzczaszkowego lub uszkodzenia substancji białej. Towarzyszą temu różnorodne objawy kliniczne, takie jak: ból głowy, zaburzenia czucia lub funkcji ruchowych, afazja, czy zaburzenia depresyjne [1, 2]. Uważa się, że za uszkodzenie OUN odpowiedzialne są 3 procesy: zamiany martwicze naczyniach, które upośledzają przepływ krwi, pierwotne ziarniniaki powstające OUN, oraz ziarniniaki szerzące się przez ciągłość sąsiednich narządów na przykład zatok przynosowych [3].

Zmiany sercu występują zaledwie kilku procent chorych, najczęściej pod postacią wysiękowego zapalenia osierdzia, rzadko dławicy piersiowej czy zapalenia mięśnia sercowego [1].

Sposób leczenia ziarniniakowatości zapaleniem naczyń zależny jest od obrazu klinicznego nasilenia choroby, dlatego, dla skutecznej terapii, tak istotne jest określenie zakresu zmian narządowych. leczeniu chorych ciężką postacią stosuje się najczęściej glikokortykosteroidy dużych dawkach cyklofosfamid. Niestety około 10% pacjentów takie leczenie okazuje się nieskuteczne wówczas konieczne jest stosowanie innych leków na przykład rytuksymabu [4]. Rytuksymab jest ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się wybiórczo antygenem przezbłonowym CD20, występującym na powierzchni limfocytów B. Obecnie lekiem tym wiąże się duże nadzieje terapii ziarniniakowatości zapaleniem naczyń, którym dużą rolę odgrywają właśnie limfocyty B [5].

 

OPIS PRZYPADKU

niniejszym artykule przedstawiono przypadek pacjentki nietypową lokalizacją ziarniniakowatości zapaleniem naczyń zajęciem OUN serca skutecznie leczonej rytuksymabem.

Chorą wieku 52 lat, ze zdiagnozowaną ziarniniakowatością zapaleniem naczyń, przyjęto do Kliniki Reumatologii Rehabilitacji powodu progresji choroby. wywiadzie początek choroby około trzy lata wcześniej. Początkowo choroba manifestowała się jako nawracające zapalenie ucha środkowego. Przez kilka miesięcy pacjentka była leczona antybiotykami warunkach ambulatoryjnych. Następnie została hospitalizowana Klinice Laryngologii, gdzie na podstawie całości obrazu klinicznego, wyników badań dodatkowych oraz badania histopatologicznego postawiono rozpoznanie ziarniniakowatości zapaleniem naczyń. procesie leczenia zastosowano: metyloprednizolon (pulsy 500 mg i.v.), prednizon (maks. dawka 50 mg/d. p.o.), cyklofosfamid (pulsy 600 mg i.v.), azatioprynę (75 mg/d. p.o.). Pomimo stosowanego leczenia obserwowano progresję choroby, związku tym chorą przeniesiono do Kliniki Reumatologii.

Przy przyjęciu do Kliniki Reumatologii chora stanie ogólnym dość dobrym, badaniu podmiotowym ogólne osłabienie, ból lewego oka, podwójne widzenie. badaniu przedmiotowym odchyleń: głuchota lewostronna, zaburzenia widzenia, osłabienie lewej kończyny dolnej, a w badaniu neurologicznym objawy uszkodzenia nerwów czaszkowych (III, V, VII, VIII) po stronie lewej. wynikach badań laboratoryjnych utrzymujące się wysokie stężenia przeciwciał cANCA (79,0 RU/ml) oraz obecność wykładników stanu zapalnego (leukocytoza, OB. = 48 mm/h; CRP = 11,6 mg/l). uwagi na objawy neurologiczne wykonano rezonans magnetyczny głowy, którym stwierdzono obszarze stożka oczodołu lewego zmianę ulegającą wzmocnieniu kontrastowemu wymiarach 24 × 15 × 10 mm (ryc. 1). wykonanym rutynowo badaniu echokardiograficznym wykazano dyskretną hipokinezę oraz niejednorodną echogeniczność przegrody międzykomorowej. rezonansie magnetycznym serca potwierdzono owalną zmianę osierdziu, naciekającą drogę odpływu prawej komory pień płucny, wymiarach 32 × 30 × 17 mm.

 

Rycina 1. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym przed leczeniem

 

uwagi na wysoką aktywność choroby zajęciem OUN serca zintensyfikowano leczenie immunosupresyjne, podając kolejne pulsy cyklofosfamidu (600 mg i.v.) oraz glikokortykosteroidów (pulsy metyloprednizolonu 1000 mg i.v.). Pomimo zastosowanego leczenia nie uzyskano remisji choroby.

związku wysoką aktywnością choroby, mimo intensywnej terapii konwencjonalnej, zdecydowano się na zastosowanie leczenia biologicznego rytuksymabem. Po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym Poznaniu, chora otrzymała rytuksymab łącznej dawce 2,0 w 4 podzielonych podaniach (po 500 mg) odstępach 7-dniowych, przy jednoczesnej kontynuacji leczenia glikokortykosteroidami (prednizon 50 mg/d. p.o.).

Po zastosowanym leczeniu uzyskano poprawę stanu klinicznego oraz normalizację wyników badań laboratoryjnych (ujemne cANCA oraz brak obecności wykładników stanu zapalnego). badaniu rezonansem magnetycznym głowy wykazano redukcję zmiany do wymiarów 14 × 10 × 5 mm, po kolejnych 6 miesiącach, niemal całkowitą redukcję zmiany (ryc. 2). kontrolnym rezonansie magnetycznym serca także zaobserwowano zmniejszenie zmiany do wymiarów 18 × 8 × 16 mm, po kolejnych 6 miesiącach od zakończenia leczenia rituksimabem, do wymiarów 8 × 3 × 3 mm.

 

Rycina 2. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym po leczeniu

 

Po dwóch latach od zakończonego leczenia pacjentki udało się utrzymać trwałą remisję (zarówno zakresie objawów klinicznych, wyników badań laboratoryjnych, jak obrazowych) nie zaobserwowano nawrotu choroby ani żadnych działań niepożądanych po zastosowanym leczeniu. Pacjentka pozostaje nadal pod opieką Poradni Reumatologicznej.

 

DYSKUSJA

W omawianym przypadku choroba cechowała się nietypowym jednoczasowym zajęciem OUN i serca, a także wyjątkowo dużą aktywnością. Opisany przypadek stanowi potwierdzenie charakteru ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń jako choroby ogólnoustrojowej o szerokim i nieraz nietypowym spektrum objawów narządowych [1].

W prezentowanym przypadku stwierdzono brak odpowiedzi na klasyczne leczenie cyklofosfamidem. W związku z tym, biorąc pod uwagę ciężki przebieg choroby, zdecydowano o leczeniu rytuksymabem. Cyklofosfamid pozostaje nadal najczęściej stosowanym lekiem w terapii ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń o ciężkim przebiegu i w większości przypadków jest leczeniem skutecznym. Niestety, u około 10% chorych występuje oporność na leczenie cyklofosfamidem. Ta szczególna grupa chorych wymaga intensywnej terapii lekami nowej generacji, do których zalicza się rytuksymab [1]. Rytuksymab, wiążąc się wybiórczo z antygenem CD20, wpływa bezpośrednio na limfocyty B, będące kluczowym elementem dla ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń. Dane z piśmiennictwa dostarczają dowodów na skuteczność rytuksymabu w leczeniu ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń [5, 6]. Jednak niewiele prac dotyczy zajęcia OUN [7]. Wydaje się jednak, że rytuksymab jest lekiem skutecznym także w tym przypadku, ponieważ rytuksymab przechodzi przez barierę krew–mózg [8].

W opisanym przypadku, zastosowanie rytuksymabu według schematu podanego przez Kallenbacha i wsp. [9] (polegającego na podaniu czterech dawek 500 mg rytuksymabu w cotygodniowych odstępach) pozwoliło uzyskać długotrwałą remisję choroby. Co ważne, nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych tej terapii. Także dane z piśmiennictwa potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo leczenia rytuksymabem [10]. Rytuksymab, powoduje śmierć jedynie komórek zawierających antygen CD20, a ponieważ komórki macierzyste limfocytów B nie zawierają antygenu CD20, więc populacja limfocytów B może zostać odnowiona po zakończonej kuracji [11].

Podsumowując, opisany przypadek pokazuje, że ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń jest chorobą o szerokim spektrum objawów narządowych oraz wskazuje, że rytuksymab jest skutecznym i bezpiecznym lekiem w przypadku opornych i ciężkich postaci ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

 

ABSTRACT

Granulomatosis with polyangiitis occurs mostly with involvement of upper and lower respiratory tract and the kidneys. However, in addition the classic triad organs involved, sometimes unusual location can be seen. In the treatment of patients with severe disease, high-doses of glucocorticosteroids and cyclophosphamide are most commonly used. Unfortunately, approximately 10% of patients this treatment proves to be ineffective. This manuscript presents a case of a patient with an unusual location of granulomatosis with polyangiitis with involvement of the central nervous system and heart. Due to the high activity of the disease and lack of response to classical immunosuppressive therapy, in the treatment process uses biological treatment. In the case described above, the use of rituximab gave a long-term remission of the disease.

Forum Reumatol. 2015, Vol. 1, No 1, 43–46

Key words: granulomatosis with polyangiitis; rituximab; central nervous system

 

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji,

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. 28 Czerwca 1956 r. 135/147, 61–545 Poznań

tel.: 61 831 02 44, faks: 61 831 02 44

e-mail: samborskiw@tlen.pl

 

PIŚMIENNICTWO

  1. Comarmond C., Cacoub P. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmunity Reviews 2014; 13 (11): 1121–5. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.017.

  2. Seror R., Mahr A., Ramanoelina J., Pagnoux C., Cohen P., Guillevin L. Central nervous system involvement in Wegener granulomatosis. Medicine 2006; 85 (1): 54–65. doi: 10.1097/01.md.0000200166.90373.41.

  3. Albayram S., Kizilkilie O., Adaletli I., Erdogan N., Kocer N., Islak C. MR imaging findings of spinal dural involvement with Wegener granulomatosis. AJNR American Journal of Neuroradiology 2002; 23 (9): 1603–1606.

  4. Csernok E., Ai M., Gross W.L., Wicklein D., Petersen A., Lindner B. i wsp. Wegener autoantigen induces maturation of dendritic cells and licenses them for Th1 priming via the protease-activated receptor-2 pathway. Blood 2006; 107 (11): 4440–4448. doi: 10.1182/blood-2005-05-1875.

  5. Alba M.A., Flores-Suarez L.F. Rituximab as maintenance therapy for ANCA associated vasculitis: how, when and why? Reumatologia Clinica 2015. doi: 10.1016/j.reuma.2015.06.002.

  6. Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H., Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis and Rheumatism 2005; 52 (1): 262–268. doi: 10.1002/art.20718.

  7. Memet B., Rudinskaya A., Krebs T., Oelberg D. Wegener granulomatosis with massive intracerebral hemorrhage: remission of disease in response to rituximab. Journal of clinical rheumatology: practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. 2005; 11 (6): 314–318.

  8. Wong E.T., Tishler R., Barron L., Wu J.K. Immunochemotherapy with rituximab and temozolomide for central nervous system lymphomas. Cancer 2004; 101 (1): 139–145. doi: 10.1002/cncr.20339.

  9. Kallenbach M., Duan H., Ring T. Rituximab induced remission in a patient with Wegener’s granulomatosis. Nephron Clinical Practice 2005; 99 (3): c92–96. doi: 10.1159/000083426.

  10. Guidelli G.M., Tenti S., Pascarelli N.A., Galeazzi M., Fioravanti A. Granulomatosis with polyangiitis and intravenous immunoglobulins: a case series and review of the literature. Autoimmunity Reviews 2015; 14 (8): 659–664. doi: 10.1016/j.autrev.2015.03.005.

  11. Omdal R., Wildhagen K., Hansen T., Gunnarsson R., Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scandinavian Journal of Rheumatology 2005; 34 (3): 229–232.


1 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

3 Zakład Psychologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

4 Diagnostic-Med. Centrum Diagnostyki Radiologicznej w Poznaniu

5 Katedra i Klinika Reumatologii i Rehabilitacji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Important: This website uses cookies. More >>

The cookies allow us to identify your computer and find out details about your last visit. They remembering whether you've visited the site before, so that you remain logged in - or to help us work out how many new website visitors we get each month. Most internet browsers accept cookies automatically, but you can change the settings of your browser to erase cookies or prevent automatic acceptance if you prefer.

Wydawcą serwisu jest  "Via Medica sp. z o.o." sp.k., ul. Świętokrzyska 73, 80–180 Gdańsk

tel.:+48 58 320 94 94, faks:+48 58 320 94 60, e-mail:  viamedica@viamedica.pl